Diapositiva 1

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LA NUEVA GENÉTICA PROMESAS Y RIESGOS Curso de
Libre Configuración Colegio Mayor Fundación SEPI
Ingeniería genética humana manipulación del
ADN curar o seleccionar? M. J. Trujillo
Tiebas Dpto. de Genética Fundación Jiménez Díaz-
CAPIO Madrid, 26 de Marzo de 2009
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Diagnóstico Datos Clínicos edad de comienzo
primeros síntomas. Diagnóstico
Bioquímico Diagnóstico Anatomopatológico Diagnósti
co Radiológico Diagnóstico Genético
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• Consulta de Genética y Laboratorio
• Conocer el gen y la mutación (alteración
  molecular) para confirmar el diagnóstico clínico
• Identificar los individuos en riesgo(modelo de
  herencia)
• Consejo genético adecuado

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CONSULTA GENÉTICA
Árbol genealógico Antecedentes
Familiares Edades de los padres Consanguinidad
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CONSEJO GENÉTICO

• Es un proceso de COMUNICACIÓN, en el que tras la
  necesaria valoración clínica se proporciona a
  individuos afectos de una enfermedad genética
  y/o a sus familiares información sobre
• - La enfermedad
• Riesgo de padecerla
• Riesgo de transmitirla
• Posibilidad de prevenirla
• Posibilidad de tratarla

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OBJETIVO DE ESTUDIO ADN (molécula) formando
parte de los cromosomas GEN (unidad de
información) LOCALIZACIÓN NUCLEO CELULAR
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Sangre LA BC Céls. bucales
Extracción del ADN
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TEJIDOS Postnatal SANGRE PERIFÉRICA
(venopunción) CÉLULAS BUCALES Prenatal
VELLOSIDADES CORIALES
(biopsia corial) (a partir de 9-11 semana
gestación) LÍQUIDO AMNIÓTICO
(amniocentesis) (a partir de 14-16 sem
gestación) SANGRE FETAL (funiculocentesis) (a
partir de 18 sem gestación)
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PCR Reacción en Cadena de la Polimerasa Técnica
del ADN Amplificación in vitro de secuencias
específicas de ADN
Conseguir más de 1 millón de copias de un
segmento de ADN que nos interese analizar
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(No Transcript)
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CROMOSOMAS LIBROS (46 2323) GEN CAPÍTULO ADN
4 LETRAS MUTACIÓN ERROR
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Código Genético
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SECUENCIACIÓN Detección de mutaciones
(ERRORES)
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DIAGNÓSTICO PRENATAL ó PREIMPLANTACIÓN ??
?Confirmación genética de la enfermedad en el
padre/madre afectado ?Estudio exclusivo en la
pareja y previo a la concepción

• Identificar la mutación en el afecto
• Buscar la mutación en el feto ó en los embriones
• Personal con gran experiencia en las técnicas de
  análisis genético

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DIAGNÓSTICO PRENATAL
VELLOSIDADES CORIALES biopsia
corial (a partir de 9-11 sem. gestación) LÍQUIDO
AMNIÓTICO amniocentesis (a
partir de 14-16 sem. gestación) SANGRE
FETAL funiculocentesis (a partir de 18 sem.
gestación)
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BIOPSIA CORIAL
Transabdominal (14-16 sem.)
Transcervical (9 - 11 sem.)
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LíQUIDO AMNIÓTICO
Transabdominal (14-16 sem.)
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ESTUDIO PRE-IMPLANTACIÓN El uso clínico del
PGD se basa en la selección de embriones sin la
mutación. Tratamiento anticonceptivos
estimulación ovárica Punción ovárica Fecundación
en laboratorio FIV ICSI Estudio
genético Transferencia Espera resultados vuelta
a empezar ó congelación de sobrantes
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• ESTUDIO PRE-IMPLANTACIÓN
• Estudio Directo
• Estudio Indirecto Guardar embriones
  sobrantes ?? serán sanos ó afectos ??
• Sin revelación de resultados - No recomendado!!!

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ESTUDIO PRE-IMPLANTACIÓN No hacer en pacientes
sintomáticos GRAVES!!!! Pedir permisos!!! Tiempo
de espera, Stress para la pareja, Caro,
Tratamiento hormonal Hacer en familias
informativas. Poco tiempo para hacer la técnica y
el análisis ( 24h) y a veces de difícil
interpretación. Riesgo de desechar embriones
sanos
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(No Transcript)
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ADN materno
ADN fetal
3-6
SIN RIESGO PARA EL FETO
Lo y cols, 1997
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METODOLOGÍA
Extracción de ADN
Recogida de sangre materna
Obtención del Plasma
1
3
2
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CARACTERÍSTICAS
Mezclado con ADN de origen materno
Proporción aumenta a lo largo de la gestación
(3-6)
ADN fragmentado
Poca cantidad
Limita el estudio a secuencias de origen paterno
no presentes en la madre
Técnicas muy sensibles
Difícil análisis
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Mapa del lago Maracaibo (Venezuela) dónde el Dr.
Negrete localizó numerosas familias afectadas por
el Mal
Mapa de Long Island
G. Huntington (1851-1916)

• 1983 localización del gen HD (IT-15) Gusella et
  al.
• 1986 primeros test predictivos en contexto de la
  investigación
• 1993 identificación de la mutación
• test diagnósticos y predictivos en individuos
  sanos en riesgo

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• Enfermedad neurodegenerativa
• Herencia autosómica dominante
• Carácter progresivo e irreversible
• Signos característicos
• Corea
• (movimientos involuntarios anormales
• del griego danza)
• Rigidez
• Demencia progresiva
• Edad de comienzo muy variable (10-60 años)
  existiendo casos juveniles
• 5/100.000
• Fase prodrómica (10 años previos)alteraciones
  conducta

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Herencia autosómica dominante 50 hijos sanos
AA 50 hijos afectos AA ? hembras y varones
afectados en varias generaciones trasmisión
varón a varón
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• Diagnóstico
• De confirmación
• Predictivo
• Prenatal
• Preimplantacional

• Estrategia
• Estudio directo
• Estudio indirecto

Baile de San Vito
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• OBSERVACIONES
• Es responsabilidad del Clínico que remite al
  consultante haber seguido las recomendaciones
  abajo indicadas, que no debe obviarse NUNCA ante
  un Test Predictivo de Enfermedad de Huntington.
• RECOMENDACIONES INTERNACIONALES PARA REALIZAR EL
  TEST PREDICTIVO
• Comité de la Asociación Internacional de
  Huntington (IHA) y del Grupo de Investigación en
  Corea de Huntington de la Federación Mundial de
  Neurología (WFN).()
• 1) Pre-test
• Solicitud espontánea y voluntaria del paciente,
  mayor de edad y capaz legalmente para conocer su
  status (sin interferencia de sus familiares u
  otros)
• Información previa y actualizada sobre la
  enfermedad
• Consentimiento Informado.
• Confidencialidad del resultado (no revelar a
  parientes, empleadores, aseguradores, otros
  médicos, etc)
• Estudio por equipo multidisciplinar Psicólogo,
  Neurólogo y Genetista
• 2) Test
• Controles de calidad del laboratorio de genética
• 3) Revelación del Resultado y Seguimiento
  Post-Test

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GABINETE DE APOYO EN EL TEST PREDICTIVO Neurólogo
Genetista Psicólogo Psiquiatra Asistente social
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HDSELECCIONAR QUE??? CURAR COMO??? TERAPIA
GÉNICA???

• Enfermedad Dominante Inicio tardío No hay cura
• Opciones gtgt Predictivo
• Prenatal
• DGP (dificultad técnica)
• ESTUDIO DE EXCLUSIÓNgtgt DESECHAMOS ENBRIONES
• SIN REVELACIÓNRESULTADOSCOMPROMISO
  PROFESIONALES
• HACER EN AFECTOS???
• SUMAR EDAD MATERNA ? RIESGO aneuplodías(Sd.Dow
  n)

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Selección de?
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CONSEJO GENÉTICO
?Herencia dominante 50 ?Matrimonios 50
acondroplásicos 25 mortinatos 25 sanos
?Penetrancia completa ?Edad paterna ?Problemas
asociados ?Diagnóstico prenatal factible/
Preimplantacional posible Diagnóstico en ADN
fetal !!!
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ACHSELECCIONAR QUE???CURAR COMO??? TERAPIA
GÉNICA???

• Mujeres de talla baja no quieren abortar
• Mujeres de talla normalsi es TANATÓFORO
  (letal)
• SUMAR EDAD MATERNA ? RIESGO aneuplodías(Sd.Down
  )

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Descrita en 1882 por Gaucher Primer diagnóstico
premorten realizado por Brill en 1905
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Herencia autosómica recesiva 25 hijos sanos
(AA) 50 hijos portadores sanos (Aa) 25 hijos
(aa) afectos hembras y varones afectados en una
misma generación endogamia/ consanguinidad
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EPIDEMIOLOGÍA

• Enfermedad rara hereditaria de depósito
  lisosomal
• Prevalencia en España 1100 000
• Fecuente en población judía de origen Ashkenazi
• 0.2 frecuencia de la enfermedad
• 10 tasa de portadores
• Hay 3 subtipos clínicos I,II y III
• Más frecuente el tipo I
• (1 de cada 50000 aprox.)

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Variantes de la Enfermedad de Gaucher

• No neuropática (adulto) Tipo I
• Neuropática
• Neuropática Aguda (Infantil) Tipo II
• Neuropática Subaguda (Crónica, juvenil) Tipo III

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Enfermedad de Gaucher Tipo II (Neuronopática
Aguda Infantil)

• Clínica
• Hepatoesplenomegalia
• Regresión psicomotriz
• Parálisis oculomotora
• Retroflexión del cuello
• Fibrosis pulmonar
• Ictiosis congénita
• Esperanza de vida lt 2 años

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Gen GBA
Localizado en 1q21
Glucocerebrosidasa (?- glucosidasa acida)
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Gaucher Disease Strip Assay(Vienna Lab)
N370S
N370S
L444P
Doble heterocigoto
Homocigoto
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Tratamiento, sí !!! TES Imiglucerasa
Prenatal? DGP ? Detección precoz?
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Quién es Duchenne?
?Nace en 1806 en Boulogne de Mer
?Electromedicina!!
Duchenne de Boulogne
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Herencia ligada al cromosoma X hembras
portadoras / varones afectados Madre portadora
XX 50 hijos varones sanos XY 50 hijos
varones afectos XY 50 hijas sanas XX 50
hijas portadoras XX Padre afecto XY 100 hijas
portadoras XX 100 hijos sanos XY
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Distrofia Muscular de Duchenne Gen de la
Distrofina76 exones PCRs Multiplex para
detectar deleciones
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Aspectos clínicos de DMD
? Diagnóstico antes de los 5 años
? Maniobra de Gowers positiva
? Marcha miopática
? Escoliosis
? Hipertrofia de las pantorrillas
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CONSEJO GENÉTICO en DMD/DMB

• Edad de inicio infantil // juvenil
• Evolución progresiva y variable
• Pronóstico grave// menos grave
• ? Falta de tratamientos curativos o paliativos

DIAGNÓSTICO PRENATAL

• ?Confirmación genética de la enfermedad
• ? Consejo genético pre-concepcional
• Estudio prenatal personalizado
• ADN fetal gtgtgt sexo

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SELECCIONAR QUE???CURAR COMO??? TERAPIA
GÉNICA???

• Herencia XL
• DMD Retrasos mentales
• mujeres portadoras gtgtgtvarones muy
  afectosgtgtprenatalgtgtgt
• abortar?? NO HAY CURA
• Herencia AR
• Gaucher gtgt gravedad depende de la mutación
• SI TRATAMIENTO gtgt TSE
• Herencia AR
• Fibrosis Quística gtgt gravedad depende de la
  mutación
• mejor pronóstico actualmente

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• Diagnóstico clínico
• Diagnóstico genético
• Investigación

? Tratamiento
Investigación ? Medicina traslacional
Consejo Genético
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Esterilidad es la incapacidad de una pareja para
lograr un embarazo. Infertilidad se entiende el
problema de las parejas que conciben, pero cuyos
fetos no alcanzan viabilidad. ABORTOS DE
REPETICION
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• A partir de los 20 años...
• Factores desencadenantes
• Problemas en el cromosoma Y (10 de pacientes)
• Reordenamientos (1ºS mamíferos hace 300 mill
  años YX)
• Acumulación de mutaciones
• Tabaco
• Estrés
• Obesidad
• Contaminación ambiental
• Ropa ajustada

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(No Transcript)
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(No Transcript)
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Y si no sale bién?? Conocemos los
riesgos?? Ante una malformación grave ó
enfermedad hereditaria ES LO MISMO?.......
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GRACIAS!!!