Jose N' Moreno, M'D', F'A'C'P'

1

• Jose N. Moreno, M.D., F.A.C.P.
• Catedrático de Medicina
• Escuela de Medicina Miller
• Universidad de Miami
• Centro Médico Jackson Memorial

2
Disclosure of Financial Relationships

• El conferenciante pertenece al buro de
  conferenciantes de Abbott, GlaxoSmithKline,
  Pfizer, Virco, Gilead.

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3
Objetivos

• Identificar lipodistrofia.
• Conocer las posibles terapias de la
  lipodistrofia.
• Identificar el sindrome metabolico.
• Aprender el manejo del sindrome metabolico.
• Reconocer acidosis lactica y como manejarla.

4
Terapia Antiretroviral VIH

• Objetivos y tratamientos
• Inhibir replicación viral al máximo por el máximo
  período de tiempo.
• Mejorar y preservar sistema immunólogico.
• Disminuir morbilidad y mortalidad.
• Medscape Managing Metabolic Abnormalities in
  Patients with ART 2/28/06 (http//www.medscape.com
  /view page 4748)

5
Efectos Adversos

• Anomalías metabólicas.
• Elevación de lípidos.
• Hiperglicemia.
• Anomalías en la acumulación y distribución de
  grasa.
• Medscape (http/www.medscape.com/view
  page4748)

6
Lipodistrofia

• Tiene dos componentes.
• Pueden ocurrir juntos o independientes.

7
(No Transcript)
8
(No Transcript)
9
(No Transcript)
10
(No Transcript)
11
(No Transcript)
12
(No Transcript)
13
(No Transcript)
14
Cros seccional de 338 Mujeres VIH ()

• 55 Afroamericanos.
• D4T asociado a lipoatrofia, pero no
  lipohipertrofia central.
• IDV asociado con más grasa subcutánea central, y
  3TC con más grasa visceral.
• Actividad física y la edad son predictores más
  fuertes que la terapia antiretroviral.

15
Evaluación

• Percepción del paciente.
• Examen físico, y fotografías en serie.
• Razón.
• Ratio de cintura a cadera.
• gt 0.85 mujeres.
• gt 0.95 hombres.
• DEXA (absorptiometría de energía dual de rayos x)
  Ulgrasonido (experiencia limitada).
• TAC y MRI (Estandard de Oro).
• Impedancia bioeléctrica (no está validado no se
  recomienda

16

• Cirugía.
• Sculptra.
• Inyecciones de colágeno y grasa (duran poco
  tiempo).

17
(No Transcript)
18
(No Transcript)
19
(No Transcript)
20
Tratamientos

• Dieta baja en grasas y ejercicios.
• Puede ser efectiva en tratar la acumulación de
  grasa, pero puede exacerbar la lipoatrofia.
• Hormona de crecimiento (6mg/kg/d).
• Puede reducir la acumulación de grasa.
• Beneficios desaparecen una vez que se para el
  tratamiento.
• Precio (muy costoso).
• Hiperglicemia.
• Retenciones de líquidos.
• Aumento en la presión arterial.
• Sindrome del tunel carpal.
• Mas pérdida tejido subcutáneo

21
Hormona que libera hormona de Crecimiento (GHRI)

• Ensayos limitados 1 mg subcutáneo dos veces al
  día.
• Disminución significativo en grasa visceral.
• Aumento en la grasa de las extremidades.
• No ocurren cambios en los lípidos en sangre o
  resistancia a insulina.
• Costo 1800!!!.
• 6th International Workshop on Adverse Drug
  Reaction and lipodystrophy in HIV Washington DC
  2004

22
Thiazolidiomedionas

• Evidencia preliminar de eficacia para
  lipoatrofia.
• Estudio controlado con placebo no demonstraron
  beneficios con rosigliatazona 4 mg dos veces al
  día en 108 pacientes con lipodistrofia.
• Carr A. et al 11th CROI San
  Francisco 2004 abstract 79

23
Ensayos de Tratamiento para Complicaciones

• Resultados positivos con una glitazona
• Lipoatrofia
• Estudio randomizado, controlado con placebo
  usando pioglitazona 30mg al día para lipoatrofia
  en VIH - N130 en cada brazo 48 seguimientos.
• 0.38kg en la grasa extremidades a 48 semanas de
  seguimiento.
• Aumento 0.38 kg en la grasa extremidades a 48
  semanas.
• Disminuye 0.45kg en pacients que no estan en D4T
  no tiene afecto en pacientes que usan o hayan
  usado D4T.
• Los pacientes no reportaron mejoras y no afectan
  los lípidos adversamente.
• 
  Siama L. et al 13th CROI Denver 2006 151 LB

24
Conclusión

• Hay una mejora modesta en lipoatrofia pero es de
  valor limitado ya que no funciona en pacientes
  que usan D4T como no afecta los lípidos
  adversamente es útil.
• Siama L. et al
  13th CROI Denver 2006 151 LB

25
Metformina

• Mejora sensitividad a insulina.
• Produce pérdida de peso y disminuye la grasa
  intraabdominal en pacientes con accumulación de
  grasa y resistencia a la insulina.
• Puede mejorar los marcadores de riesgo
  cardiovascular.

26
Impacto de Cambiar D4T con los lípidos y la Grasa
de Las Extremidades

• 96 semanas extensión studio 903.
• Data del subgrupo de pacientes que recibieron d4T
  por 144 semanas los cuales se cambian a TDF x 48
  semanas.
• El cambio a TDF estaba asociado con una mejora
  significativa en los triglicéridos y el
  colesterol total
• Un aumento en la grasa total en las extremidades
  (medidos por DEXA).
• Esta data demuestra que los efectos adversos de
  los análogos de la timidina en la grasa de las
  extremidades y los parámetros metabólicos son
  reversibles cuando se descontinuan las drogas.
• 
  Zhong et al EACS 2005 abstract
  PE9.3/5

27
RAVE Predictores de una pobre respuesta en la
Mejora de Grasas en las Extremidades

• Factores asociados en un cambio absoluto en la
  grasa de las extremidades (análisis
  multivariado).
• Edad.
• Por cada 5 años más viejo 103 gm menos de
  recuperación de grasa a las 48 semanas.
• Análogos de timidina usados al comienzo
• ZDV al comienzo.
• 419 gm menos de recuperación de grasa a las 48
  semanas (P.021).

28
Conclusión

• Los pacientes más viejos recuperan menos grasa en
  las extremidades lipoatrofia parece ser peor en
  los pacientes más viejos.
• Moye G et al EACS 2005 Abstract PE
  9.5/2

29
Estrategias de Cambio

• ACTG A 5110 Cambiar D4T or ZDV a análogo de
  no-timidina o cambiar a un régimen que no usa
  inhibidores de nucleosidos (LPV/r NVP) esta
  asociado con un aumento significativo con la
  grasa de los muslos SAT y VAT/TAT.
• 
  
• 
  Murphy R et al 13th CROI Denver 2006 755

30
Cambios de Regímenes

• Cambios de inhibidores de proteasea a NNRTI
  pueden ser parcialmente exitosos en revertir
  acumulación de grasas.
• Data conflictiva y los cambios son lentos.
• Cambios d4T o ZDV a ABC TDF puede llevar a una
  mejora gradual en la lipo atrofia.
• Tarheel demuestra un aumento significativo en
  la grasa de los brazos y piernas pero esto
  ocurrió lt 40 y era mayor por DEXA que por
  reportes de pacientes.

31
Sindrome Metabólico

• Prevalencia en VIH y VIH-
• Análisis MAC de 645 VIH y 398 VIH- (hombres).
• Definición de sindrome metabólico 30 mas de
• Cintura gt 102 CM.
• Glucosa en ayuno gt 100 mg/d.
• Triglicéridos en ayuno gt 40mg 1 d.
• Presión arterial gt 130 sistólica y más de 85
  diastólica.

32
Sindrome Metabólico

• Prevalencia SM
• VIH 20-33 VIH () 19-27.
• O.R. para SM en VIH 1.43 P0.002.
• Todo HAART (O.R. gt R gt 1.18 P0.039 predicen SM.
• Alcohol (gt 1 trago/día) proteje (P0.005).
• CD4 bajo y mayor edad se asocian A.S.M.

33
Conclusión

• SM es más común en VIH que en VIH - aunque hay
  una sobreimposición considerable entre ambos.
• Palella F. et al 13th CROI Denver 2006 747

34
Hiperlipidemia

• Antes de los cocteles de terapia antiretroviral.
• Aumento TG disminuición en colesterol.
• Con terapia antiretroviral.
• Aumenta el colesterol aumenta los TG disminuye
  el HDL, aumenta el LDL hasta un promedio de 30mg.
• Los cambios asociados con las terapias
  antiretrovirales ocurren 2-3 meses después de
  comenzar la terapia.
• El riesgo mayor esta asociado con ritonavir y con
  otros IP.
• ATV no hay riesgo.
• D4T está asociado con aumento TG.
• Efecto es menor con NNRTI (NVP lt EFV).

35
Cohorte FRAM Raza Género y Complicaciones
Metabólicas / Morfológicas

• 425 hombres VIH () (31 Afroamericanos) 183
  mujeres VIH () (56 AA).
• VIH () está significativamente asociado a
  niveles más altos de T.G. y más altos de HDL en
  ambos sexos.
• Caucásicos (ambos sexos) son más propensos a
  tener un perfil aterogénico en los lípidos que
  los Afroamericanos VIH ()
• 
  Wohl D. et al 13th CROI Denver
  2006 750

36
A 5148 Impacto de Uso de Suplementos de Niacina
en los Lípidos

• N 37 hombres VIH (no randomizado).
• 4 semanas dieta.
• 44 semanas niacina (aumenta la dosis).
• Una mejora significative en los lípidos a las 48
  semanas (Tg 153 to 176 Colesterol 24 gt no
  HDL 30).

37
Continuacion

• No ocurren cambios significativos en las
  transaminasas.
• La insulina en ayuno y el Homa-IR
  persistentemente elevados.
• Sin embargo el valor de insulina debajo del área
  de la curva durante una prueba oral de tolerancia
  a glucosa se empeora transitoriamente.
• Dube MP et al
  Lipodystrophy workshop 2005 Abstract 1-12

38
Más Evidencia del Beneficio de Aceite de Pescado
en el Tratamiento de Hipertrigliceridemia

• Aceite de pescado (3gm dos veces al día)
  fibrales disminuye un 48 en triglicéridos con
  ambos agentes.
• Aceite salmón (3gm/d) baja los triglicéridos un
  promedio de 96 mg/d a 12 semanas.
• Gerber
  J. et al 13th CROI Denver 2006 146

39
Impacto de Pravastatina en los Lípidos y la Grasa
de las Extremidades

• 33 hombres VIH () randomizados a 40mg pravastina
  o placebo después de 4 semanas de dieta.
• Efecto fué modesto a más de 12 semanas.
• Hubo reducción en colesterol total colesterol no
  HDL y triglicéridos (esta reducciones fueron my
  pequeñas comparado con la base y el grupo de
  placebo.
• Ocurrió un aumento en la grasa de las
  extremidades que fue significativo (DEXA).
• No hay una explicación para este fenomeno.
• Malh P. et al.
  Lipodystrophy workshop 2005 abstract 23

40
Resistencia a Insulina

• Se afecta utilización glucosa por músculo.
• Inhibición de gluconeogénesis hepática.
• Común en pacientes que utilizan inhibidores de
  proteasa.
• Diabetes es infrecuente y rara veces requieren
  insulina excepto en pacientes con predisposición
  (padres diabéticos).
• 30-90 pacientes en IP tienen resistencia a la
  insulina.
• Diabetes ocurre en 1-11 (5/5 años).
• MAC la incidencia de diabetes es 4.7/100 años
  pacientes (hay un aumento 4.1 veces más que en
  los no tratados).
• Resistencia a insulina ocurre con LPV/V IDV
  RTV en individuos VIH (-).

41
Tratamiento

• Dieta.
• Sulfonilurea.
• Sensitizadores de insulina.
• Metaformina.
• Thiazolidionedionas.
• Insulina.

42
Incidencia de Enfermedades Cardiovasculares en VIH

• D.A.D Estudio prospectivo observacional de
  23,400 pacientes VIH () en 11 cohortes.
• Eventos cardiovascular 345 IM en 94,469
  años/pacientes.
• Incidencia I.M. 3.7/1000 años, pacientes.
• Disminuición de un 50 en el ratio de infartos de
  miocardio .1 2003 vs 1999.
• Agentes antiretrovirales

43
Tiempo en Todos los Agentes Antiretrovirales

• 1.16 Riesgo/ 1 año (1.11 1.24).
• IP 1.16 /año (1.12 1.23) NNRTI 1.05/año
  (0.98-1.13).
• Colesterol total y triglicéridos asociados a
  riesgo de infarto de miocardio.
• Después de ajustar los valores de lípidos el
  efecto de terapia antiretroviral disminuye.
• IP 1.10/año (1.03 1.17 NNRTI 1.08/año
  (0.99-1.10).

44
Resumen

• Aumento en exposición a los IP está asociado a un
  aumento en 10 IM parcialmente explicado por las
  dislipidemia.
• No hay evidencia que los NNRTIs aumenten el
  riesgo.
• Friss Moller N. et al 1st CROI Denver
  2006 abstract 144

45
Isquemia Asintomática

• Carr a Et al evaluaron 2, 874 pacientes por
  enfermedades isquémica asintomática.
• 10 EKG tenian isquemia asintomática.
• Independientemente asociado.
• Edad (mayor) O.R. 2.3 Plt.005.
• Uso de antihipertensivos OR1.5 P 0.01.
• No se encontro una asociación significativa con
  terapia antiretroviral con el uso IP o NRTI.
• 
  Carr A et al 13th CROI Denver 2006 736

46
Factores de Riesgo Cardiovascular en el HOPS

• 8000 pacientes seguidos desde 1993 en estudio de
  pacientes en clínicas VIH.
• 1807 pacientes selectos desde 3/1/96 a 9/30/96
  con laboratorios base 4 gt 1 colesterol T.G. y
  glucosa en record.
• Resultados 84 eventos cardiovasculares en 57
  pacientes.
• No hubo asociación con los niveles CD4 antes de
  HAART de tiempo en HAART BMI gt30 pico de
  carga viral pico de colesterol pico de CDC
  pico de triglicéridos terapia viral específica o
  cambios.

47
Factores de Riesgo Cardiovascular en el HOPS

• Resultados 84 eventos cardiovasculares en 57
  pacientes.
• No hubo asociación con los niveles CD4 antes de
  HAART 1 de tiempo en HAART BMI gt30 pico de
  carga viral pico de colesterol pico de CDC
  pico de triglicéridos terapia viral específica
  o cambios de terapia antiretroviral (IP ATY,
  NNRTI).
• Factores riesgo, edad, DM, hiperlipidemia,
  hipertensión.
• Riesgo disminuye con agentes para bajar lípidos
  (en 2000 lt 10 a gt 25 en el 2005).
• Lichtenstein K et al 13th CROI
  2006 736

48
Kaiser

• Vigila hospitalización para enfermedades
  cardiovascular e infartos miocardio en pacientes
  VIH () (5,4307 y hombres VIH (-).
• Sobre 9.5 años de observación.
• 86 IM.
• En general los eventos cardiovasculares /IM eran
  más altos en los VIH () 6/1000 años personas
  VIH (-) 2.9/1000 años/personas.
• El riesgo en los 10 años era estable con el
  aumento mayor ocurrido en los primeros años del
  estudio.

49
Continuación

• A través de los años han encontrado una mejora
  substancial en los factores de riesgo
  cardiovascular en pacientes con VIH.
• Esto sugiere una tendencia en la disminución de
  riesgo cardiovascular para los pacientes VIH y
  los médicos.
• Kaiser study,
  13th CROI Denver 2006 Abstract 737

50
Mejoras en El Manejo de Los Factores del Riesgo
Cardiovascular

• Pacientes
  ()
• lt2000
  2000-2005
• Fumadores 22 18
• Presión descontrolada 22 11
• Lípidos 43
  53
• HDL-C lt 39/l 49 52
• En terapia de lípidos
• En terapia sin IP 6 23
• En terapia IP 1
  27
• Kaiser Study 13th CROI
  Denver 2006, Abstract 737

51
Acidosis láctica/ Esteatosis

• Hiperlactemia gt 2 mM.
• Asintomática (8-20 de pacientes).
• Sintomática con acidosis (0.5 1/100 por año)
  pacientes.
• Mecanismo inhibición polimerasa gamma ADN
  depleción ADN mitocondria.
• Rango de toxicidad d4T/ddI gt d4T, ddI gt AZT.
• 3TC, FTC, ABC, TNF son causas infrecuentes o
  teóricas.

52
Niveles de Acido Láctico deben ser Obtenidos

• Sin usar torniquete.
• No hacer ejercicios 24 horas antes.
• 4 usar un tubo pre enfriados con fluoruro de
  oxalato como anticoagulante.

53
Factores de Riesgo

• Mujer.
• Preñez.
• Obesidad.
• Uso de ddi combinado con d4T, Hydroxyurea,
  Ribavirina.

54
Diagnóstico

• Aumento de ácido láctico en suero.
• Asintomático.
• Criticamente enfermo.
• Síntomas no especificos.
• Fatiga.
• Mialgia.
• Náusea.
• Vómitos.
• Diarrea.
• Distension abdominal.
• Pérdida de peso.
• Disnea.

55
Otras Anomalías de Laboratorio

• Aumenta CPK.
• Aumenta LDH.
• Aumenta Amilase.
• Aumenta SGOT.
• Aumenta brecha de aniones gt 16.
• Disminuye la albúmina en el suero.
• Disminuye pH
• TAC abdominal hígado graso.

56
En General los Niveles de Acido Láctico
Correlacionan con el Pronóstico

• 0-2mM (normal).
• 5 10 mM 7 mortalidad.
• 10 15 M M gt 30 mortalidad.
• gt 15 mM gt 60 mortalidad.

57
Tratamiento

• Niveles de Acido láctico de lt 5 mM.
• Pueden no requerir tratamiento.
• Se puede modificar la terapia antiretroviral.
• Niveles de acido láctico de gt 5 mM.
• Requiere descontinuar terapia antiretroviral.
• Cambiar d4T, ddI o AZT por ABC, 3TC, FTC, TNF.

58
Recuperación es Lenta

• Media vida del ADN mitocondrial 4.5 8 semanas.
• Puede tomar d 4 a 28 semanas la recuperación.
• Terapia con agentes que sean tóxicos a las
  mitocondria no se deben comenzar hasta que los
  niveles de ácido láctico sean normales por 3
  meses seguidos.
• Casos anecdóticos sugieren posible beneficio
  tiamina, riboflavina, L-carnitina y antioxidantes.

59
Continuación

• Niveles de ácido láctico gt 10 mM.
• Se debe considerar una emergencia médica (por la
  alta mortalidad asociada).
• Pacientes severamente enfermos pueden requerir.
• Hidratación intravenosa.
• Ventilación mecánica.
• Diálisis.