ACTUALIZACIN DE ANTIDIABTICOS ORALES

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ACTUALIZACIÓN DE ANTIDIABÉTICOS ORALES

• Mar Crespí - Ana Maroto
• HUSD
• MARZO 2002

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DIABETES MELLITUS

• Síndrome caracterizado por la presencia de
  hiperglucemia, asociada a alteraciones
  concomitantes del metabolismo graso y proteico y
  condicionado por factores genéticos y/o
  ambientales que reconoce como causa última un
  defecto en la secreción y /o actividad insulínica
  y que se acompaña evolutivamente de
  complicaciones vasculares
• - específicas o microangiopáticas retinopatía
  y nefropatía
• - inespecíficas o macroangiopáticas
  aterosclerosis
• - neurológicas

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PATOGÉNESIS DMII

• Desorden metabólico caracterizado por
• - resistencia insulina disminución acción
  insulina
• - función anómala de la célula beta pancreática
• - aumento de la producción hepática de glucosa
• - aumento lipólisis

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PATOGENÉSIS DIABETES
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La resistencia a la insulina y la disfunción
progresiva de las células beta llevan al
desarrollo de la Diabetes tipo 2

• I II III IV
• Normal Hiperinsulinemia Hiperglucemia Diabetes
  tipo 2
• El organismo Aumenta
  resistencia insulina El fallo de la
  célula beta
• compensa la resistencia no
  compensación completa y el
  progresivo fallo en
• a la insulina aumentando
  por células beta, los niveles de el
  control glucémico
• la secreción de la misma. glucosa
  empiezan a subir llevan a la DM II.
  aparece intolerancia a glucosa.

INSULINA
GLUCOSA
Resistencia a la Insulina
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OBJETIVOS DE CONTROL

• GLUCEMIA BUENO REGULAR MALO
• (mg/ dL)
• Ayunas lt110 lt140 gt140
• Postprandial lt140 lt180 gt180
• HbA1c lt6.5 gt7.5 gt7.5

Según American Association of Clinical
Endocrinologists
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OBJETIVOS DE CONTROL

• UNITED KINGDOM PROSPECTIVE DIABETES STUDY (UKPDS,
  1998)
• HA DEMOSTRADO INEQUIVOCAMENTE QUE
  MANTENER LA GLUCEMIA LOS MÁS CERCA POSIBLE DEL
  VALOR NORMAL, TANTO EN LA DMI COMO EN LA DMII,
  DISMINUYE LA INCIDENCIA DE COMPLICACIONES
  MICROVASCULARES (MACROVASCULARES?).

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INTERVENCIÓN TERAPÉUTICA
INSULINA FÁRMACOS ORALES
COMBINACIONES ORALES
MONOTERAPIA ORAL
DIETA Y EJERCICIO
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TERAPIA FARMACOLÓGICA

• EFECTO HIPOGLUCEMIANTE
• EFECTO ANTIHIPERGLUCEMIANTE
• INSULINA

SULFONILUREAS (SUs) SECRETAGOGOS MEGLITINIDAS
BIGUANIDAS INB.?-GLICOSIDASAS (AGIs) TIAZOLIDINADI
ONAS (TZDs)
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TERAPIA FARMACOLÓGICA
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SULFONILUREAS

• Derivan de las sulfonamidas
• Efecto hipoglucemiante estimulan la secreción de
  insulina pancreática (necesidad de páncreas
  funcional)
• Disminución HbA1c 1-2
• De elección en paciente con DMNID no obeso

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SU MECANISMO ACCIÓN
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SU CLASIFICACIÓN

• PRIMERA GENERACIÓN
• Tolbutamida
• Clorpropamida

• SEGUNDA GENERACIÓN
• Glibenclamida (Gliburide)
• Gliclacida
• Glipicida
• Gliquidona
• Glimepirida
• Glisolamida
• Glisoxepida

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SU FARMACOCINÉTICA

• Las SU tienen distinta velocidad de absorción,
  potencia, duración de efecto, metabolismo y
  excreción.
• Administradas 15-30 min antes de las comidas se
  favorece su absorción
• Elevada unión a proteínas plasmáticas
• Metabolismo hepático-renal ( precaución en
  pacientes con IH o IR !).

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• Un inicio de acción rápido, al disminuir el
  tiempo para la secreción de insulina, reduce la
  magnitud y duración de la hiperglucemia
  postprandial.
• Un inicio de acción prolongado permite un menor
  número de administraciones al día aunque si se
  produce un episodio de hipoglucemia éste será más
  prolongado.

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SU FARMACOLOGIA
17
SUDOSIS
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SU EFECTOS SECUNDARIOS

• - Hipoglucemia
• - Aumento de peso
• - Hiperinsulinemia
• - Alteraciones hematológicas
• - Alteraciones cutáneas, gastrointestinales...

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SU CONTRAINDICACIONES

• - DM tipo 1
• - Embarazo y lactancia atraviesan placenta y se
  excretan el leche materna.
• - Hepatopatía y nefropatía
• Glipicida IH leve
• Gliquidona ( excreción biliar) IR leve

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FRACASO SU

• FRACASO PRIMARIO (20-30) algunos pacientes no
  responden de entrada a las SU
• FRACASO SECUNDARIO (5-10) pacientes que con el
  tiempo dejan de responder (fracaso del páncreas
  gtgt del fármaco).
• Soluciones combinación SU biguanida
  insulinización temporal del paciente

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ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS

• GLIBENCLAMIDA (Daonil Euglucón
  Norglicerm 5 Glucolon)
• GLICLAZIDA (Diamicrón)
• GLIPIZIDA (Glibenese Minodiab)
• GLIQUIDONA (Glurenor)
• GLIMEPIRIDA (Amaryl Roname)
• GLISENTIDA (Staticum)

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BIGUANIDAS

• Reducen la producción hepática de glucosa
• Disminución HbA1c 1-2
• Pérdida de peso.
• NO hiperinsulinemia menor riesgo de hipoglucemia
  que SUs.
• Diminución niveles lipídicos.
• Reduce complicaciones macrovasculares de la
  diabetes.
• Primera elección en pacientes DMNID obesos.

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BIGUANIDAS

• OTROS EFECTOS METABOLICOS
• 1.- Activación receptor insulina y aumento
  transportador GLUT4.
• 2.- Aumento captación de glucosa muscular.
• 3.- Inhibición lipólisis (dudoso).

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BIGUANIDAS

• METFORMINA (Dianben Metformina
  Géminis)
• BUFORMINA (Siluben Retard)
• FENFORMINA retirada por la mayor incidencia de
  acidosis láctica

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BIGUANIDAS DOSIS
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BIGUANIDAS FARMACOCINETICA

• Absorción intestinal rápida.
• No sufren biotransformación.
• Excreción renal ( 90 ).
• Semivida 2-6 h.

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BIGUANIDAS EFECTOS SECUNDARIOS

• Molestias gastrointestinales diarrea, náuseas,
  vómitos, (administración junto con comida).
• Riesgo de acidosis láctica muy rara con
  metformina
• 1 caso por 30.000 habitantes / año.

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BIGUANIDAS CONTRAINDICACIONES

• IR (creatinina sérica gt1.4 mg / dL )
• ICC
• Alcoholismo
• Hepatopatía crónica

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INHIBIDORES ?-GLUCOSIDASAS (AGIs)

• Inhiben al enzima ?- glicosidasa disminuyen
  absorción intestinal hidratos de carbono.
• Efecto observado en pacientes con DM tipo 1 y DM
  tipo 2.
• Eficacia menor que SU y MET.
• HbA1c disminuye en 0,7 - 1
• No efectos sistémicos (no asociados a
  hipoglucemia ni ganancia de peso)

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AGIs

• ACARBOSA (Glucobay Glumida)
• MIGLITOL (Diastabol Plumarol)
• EFECTOS SECUNDARIOS
• Efectos gastrointestinales flatulencia,
  dolor abdominal, diarrea.

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AGIs DOSIS
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TIAZOLIDINEDIONAS (TZDs)

• Acción sobre receptores nucleares receptores
  activados por proliferación de
  peroxisomas(PPAR-gamma), presentes en tejido
  adiposo, músculo esquelético e hígado.
• PPAR? transcripción genes
  metabolismo de hidratos carbono y lípidos.

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MECANISMO ACCIÓN
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TZDs

• No estimulan la célula beta no hiperinsulinemia.
• Disminuyen HbA1c entre 0.5 -1.5
• Perfil lipídico ( TG LDL y HDL).
• Respuesta inicial 4 semanas. Efecto máximo 6
  meses después del inicio de tratamiento.
• Mejoran la función endotelial.
• Reducen la presión sanguínea.
• Aumentan fibrinólisis.

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ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS

• TROGLITAZONA (Rezulin ) retirada por
  hepatotoxicidad en marzo 2000.
• ROSIGLITAZONA (Avandia ) especialidad
  diagnóstico hospitalario en España.
• PIOGLITAZONA (Actos) comercializada en USA, UK
  y Canadá.
• Las TZDs son los fármacos antidiabéticos más
  caros.

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FARMACOCINÉTICA

• Rosiglitazona Pioglitazona
• Biodisponibilidad 99 50
• Unión prot. plasm. 99 99
• Semivida 3- 4 h 3- 7 h
• Metabolismo hepático hepático
• Eliminación 75 renal 30 renal
• Observaciones NO contraindicada en IR

( metab. inactivos) ( metab. activos)
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TZDs

• EFECTOS SECUNDARIOS
• - Aumento de peso.
• - Edema (contraindicadas en la ICC).
• - Anemia.
• - Hepatotoxicidad baja incidencia con RSG Y PG.
• - Cefaleas.
• - Mialgias (PG)

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TZDs DOSIS
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SECRETAGOGOS MEGLITINIDAS

• Mecanismo similar SU.
• Disminuyen HbA1c 1.5 - 2.
• Inicio acción rápido y duración corta regulador
  prandial de la glucemia.
• Menos episodios de hipoglucemia que SU.
• Eficacia terapéutica similar a SU.

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GLUCEMIA E INSULINA POSTPRANDIAL
MEGLITINIDAS
SU
GLUCEMIA
INSULINA
tiempo
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FARMACOCINÉTICA

• Repaglinida Nateglinida
• Inicio de acción 30 min 15 min
• Duración acción 4 h 4 h
• Administración 15-30 min 1- 30 min
• antes comidas antes
  comidas
• Semivida 1 h 1-3 h
• Unión prot.plasmát. elevada
  elevada
• Metabolismo hepático
  hepático
• (metabol. inactivos) (metabol.
  algo activos)

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REPAGLINIDA 2 ó 3 dosis/día?

30 20 10 0
DE-CE
DE-CO-CE
Repaglinida plasmática (µg/L)
0 4 8
12 16
t (h)
Diabetes Care, 25 342-346, February, 2002
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MEGLITINIDAS

• Dosis inicial
  Dosis máxima
• (mg/día)
  (mg/día)
• REPAGLINIDA
• (Novonorm ) 1.5
  6
• NATEGLINIDA
• (Starlix ) 180 540
• Comercializada en España
• desde febrero 2002. DH

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REPAGLINIDA

• EFECTOS SECUNDARIOS
• - Hipoglucemia
• - Aumento de peso
• - Efectos gastrointestinales

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INHIBIDORES ALDOSA REDUCTASA
Aldosa reductasa

• GLUCOSA SORBITOL
• El acumulo de sorbitol dentro de la célula en
  distintos tejidos (córnea, htíes, nervioso...)
  produce
• - entrada de agua
• - alteración permeabilidad membrana
• - alteración niveles Na y K, inositol y aa.
• complicaciones microvasculares de la diabetes

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INHIBIDORES ALDOSA REDUCTASA

• INDICACIONES POTENCIALES
• Prevención de
• - cataratas
• - retinopatía
• - neuropatía
• - queratopatía
• - microangiopatía
• - nefropatía

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INHIBIDORES ALDOSA REDUCTASA

• TOLRESTAT (Alredase ) retirado en 1996 por
  necrosis hepática.
• EPALRESTAT
• No comercializados
• SORBINIL

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ABORDAGE TERAPÉUTICO
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INDICACIONES APROBRADAS (FDA)

• SU Monoterapia,
• Combinación con insulina,
  metformina, TZDs, AIGs,
• SECRETAGOGOS Monoterapia,
• Combinación con metformina
• BIGUANIDAS Monoterapia,
• Combinación con insulina,
  SU, secretagogos, TZDs
• AIGs Monoterapia,
• Combinación con SU
• TZDs Monoterapia (no en España),
• Combinación con SU, metformina
  insulina (pioglitazona).

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ALGORITMO TERAPÉUTICO
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COSTES

• ANTIDIABETICO Euros/ DDD
• Glibenclamida 0.15
• Gliclazida 0.27
• Glipizida 0.29
• Gliquidona 0.26
• Glimepirida 0.34
• Repaglinida 0.67
• Metformina 0.10
• Acarbosa 1.15
• Miglitol 0.87
• Rosiglitazona 1.50

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BIBLIOGRAFIA

• Álvarez-Mon Soto, M. Diabetes Mellitus Tipo II.
  Actualizaciones y protocolos clínicos. 1ª ed.
  Madrid. Ediciones Doyma 2000.
• Consejo General de Colegios Oficiales de
  Farmacéuticos. Catálogo de Especialidades
  Farmacéuticas. Madrid, 2001
• Drug Evaluations. Drugdex Information System
  Micromedex Inc 2002

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BIBLIOGRAFIA

• Schmitz O, Lund S, Heden P. Optimizing Insulin
  Secretagogue Therapy in patients with type 2
  Diabetes. A randomized doble-blind study with
  Repaglinide. Diabetes Care 2002 25(2) 342-346.
• Silvio E. Inzucchi , MD. Oral Antihyperglucemic
  Therapy for Type 2 Diabetes. JAMA 2002 287
  (3)360-372.
• Tofé S, Palomares R. Antidiabéticos orales.
  Sección VIII Diabetes Mellitus. Sección
  Endocrinología y Nutrición. Dpto. Medicina
  Interna. Hospital Reina Sofía. Córdoba.

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(No Transcript)