6th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infection

1
Interacciones de los antirretrovirales con
psicofármacos www.interaccionesHIV.com
Montse Tuset mtuset_at_clinic.ub.es Servicio de
Farmacia Idibaps-Hospital Clínic i
Universitari Barcelona
27 de Noviembre de 2007
2
(No Transcript)
3
Interacciones de los antirretrovirales

• Recursos de Internet
• Conceptos de farmacocinética
• Etanol
• Drogas de abuso
• Metadona
• Estabilizadores de humor
• Ansiolíticos-hipnóticos
• Antidepresivos
• Antipsicóticos
• Disfunción eréctil
• Recomendaciones

4
(No Transcript)
5
(No Transcript)
6
(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
10
http//www.tthhivclinic.com/interact_tables.html
11
(No Transcript)
12
Interacciones de los antirretrovirales

• Recursos de Internet
• Conceptos de farmacocinética
• Etanol
• Drogas de abuso
• Metadona
• Estabilizadores de humor
• Ansiolíticos-hipnóticos
• Antidepresivos
• Antipsicóticos
• Disfunción eréctil
• Recomendaciones

13
(No Transcript)
14
Vías de eliminación (I)
-metabolismo
Efecto de primer paso -metabolismo ej midazolam
Flexner C, Piscitelli SC. Managing drug-drug
interactions in HIV. Clinical updates.
http//www.medscape.com/viewprogram/301
15
Efecto de primer paso
Línea contínua efecto de primer paso.Ej.
midazolam Línea discontínua Cambio que produce
el inhibidor del CYP3A intestinal p. ej LPV/r
(Kaletra) en el metab. de midazolam
MidazolamIP VO contraindicado IV posible
(admin ¼ de dosis)
Nota los porcentajes no son reales es solo un
ejemplo.
Adaptado de Wilkinson et al. NEJM
20053522211-21.
16
Vías de eliminación
Flexner C, Piscitelli SC. Managing drug-drug
interactions in HIV. Clinical updates.
http//www.medscape.com/viewprogram/301
17
Interacciones a nivel de metabolismo
Inhibición enzimática


Toxicidad
(Inicio inmediato)
de fármaco
Concentraciones
terapéuticas
plasmática

Inducción enzimática

Eficacia
Concentración
(Inicio lento)
Lüllmann
H
et
al. Altas
de Farmacología.1992



18
Metabolismo - Glucuronidación
19
(No Transcript)
20
Comportamiento de los ARV en las interac.
metabólicas

• AZT, Abacavir otros fármacos pueden alterar su
  glucuronidación
• Nevirapina Å CYP3A4, 2B6
• Efavirenz (in vivo) Å CYP3A4 (in vitro) Q
  CYP3A4, 2C9, 2C19, 2B6
• Ritonavir Q CYP3A4gt2D6gt 2C9 ...2B6
• Å CYP1A2, 2C9/19,3A4 y
  glucuronidación
• Indinavir Q CYP3A4 gt2D6?
• Amprenavir Q CYP3A4. Probable efecto inductor
  3A4.
• Nelfinavir Q CYP3A4, 2B6 (2C19, 2D6 y 1A2) Å
  glucuronidación
• Saquinavir Q CYP3A4
• Lopinavir/r Q CYP3A4gt2D6. Å Efecto inductor
  2C9/19.
• Darunavir/r Q CYP3A4
• Tipranavir/r (ss) Q potente CYP3A4
  (intestinalgthepático), potente 2D6
• Å moderado 1A2, leve 2C9, glucuronidación

• AZT, Abacavir otros fármacos pueden alterar su
  glucuronidación
• Nevirapina Å CYP3A4, 2B6
• Efavirenz (in vivo) Å CYP3A4 (in vitro) Q
  CYP3A4, 2C9, 2C19, 2B6
• Ritonavir Q CYP3A4gt2D6gt 2C9 ...2B6
• Å CYP1A2, 2C9/19,3A4 y
  glucuronidación
• Indinavir Q CYP3A4 gt2D6?
• Amprenavir Q CYP3A4. Probable efecto inductor
  3A4.
• Nelfinavir Q CYP3A4, 2B6 (2C19, 2D6 y 1A2) Å
  glucuronidación
• Saquinavir Q CYP3A4
• Lopinavir/r Q CYP3A4gt2D6. Å Efecto inductor
  2C9/19.
• Darunavir/r Q CYP3A4
• Tipranavir/r (ss) Q potente CYP3A4
  (intestinalgthepático), potente 2D6
• Å moderado 1A2, leve 2C9, glucuronidación

• AZT, Abacavir otros fármacos pueden alterar su
  glucuronidación
• Nevirapina Å CYP3A4, 2B6
• Efavirenz (in vivo) Å CYP3A4 (in vitro) Q
  CYP3A4, 2C9, 2C19, 2B6
• Ritonavir Q CYP3A4gt2D6gt 2C9 ...2B6
• Å CYP1A2, 2C9/19,3A4 y
  glucuronidación
• Indinavir Q CYP3A4 gt2D6?
• Amprenavir Q CYP3A4. Probable efecto inductor
  3A4.
• Nelfinavir Q CYP3A4, 2B6 (2C19, 2D6 y 1A2) Å
  glucuronidación
• Saquinavir Q CYP3A4
• Lopinavir/r Q CYP3A4gt2D6. Å Efecto inductor
  2C9/19.
• Darunavir/r Q CYP3A4
• Tipranavir/r (ss) Q potente CYP3A4
  (intestinalgthepático), potente 2D6
• Å moderado 1A2, leve 2C9, glucuronidación

• AZT, Abacavir otros fármacos pueden alterar su
  glucuronidación
• Nevirapina Å CYP3A4, 2B6
• Efavirenz (in vivo) Å CYP3A4 (in vitro) Q
  CYP3A4, 2C9, 2C19, 2B6
• Ritonavir Q CYP3A4gt2D6gt 2C9 ...2B6
• Å CYP1A2, 2C9/19,3A4 y
  glucuronidación
• Indinavir Q CYP3A4 gt2D6?
• Amprenavir Q CYP3A4. Probable efecto inductor
  3A4.
• Nelfinavir Q CYP3A4, 2B6 (2C19, 2D6 y 1A2) Å
  glucuronidación
• Saquinavir Q CYP3A4
• Lopinavir/r Q CYP3A4gt2D6. Å Efecto inductor
  2C9/19.
• Darunavir/r Q CYP3A4
• Tipranavir/r (ss) Q potente CYP3A4
  (intestinalgthepático), potente 2D6
• Å moderado 1A2, leve 2C9, glucuronidación

21
Imidazólicos KetocgtItracgtVoricgtFluconazol
Macrólidos EritrogtClaritrogtgtAzitromicina
IP RTVgtIDV/APVgtNFVgtSQVgtLPV atazanavir
22
Interacciones a nivel de metabolismo
Inhibición enzimática


Toxicidad
(Inicio inmediato)
de fármaco
Concentraciones
terapéuticas
plasmática

Inducción enzimática

Eficacia
Concentración
(Inicio lento)
Lüllmann
H
et
al. Altas
de Farmacología.1992



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Inducción enzimática
Adaptado de Wilkinson et al. NEJM
20053522211-21.
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(No Transcript)
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TipranavirCo-Administration with Ritonavir
Ej 2

• TPV a substrate for both CYP3A4 and P-gp
• TPV exposure markedly enhanced with RTV
  co-administration

Back D.
26
Interacciones de los antirretrovirales

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• Metadona
• Estabilizadores de humor
• Ansiolíticos-hipnóticos
• Antidepresivos
• Antipsicóticos
• Disfunción eréctil
• Recomendaciones

27
Interacciones etanol-IP

• Un 25 VIH consumen alcohol de forma importante
• Etanol
  Crónico Å CYP2E1/3A
• Agudo inhibidor enz.

El uso crónico de etanol puede reducir el AUC de
los IP?
Niveles plasmáticos en 2 situaciones
NFV AUC comparable y 17 mayor a GC. IDV AUC
comparable y similar GC.
Ausencia de etanol
gt70 bebidas/mes
Ingesta aguda hasta conc etanol 0.10 mg/dL)
n35 (27 NFV 8 IDV)
lt30 bebidas/mes
Ausencia de etanol (Grupo control GC)
Estratificación según consumo
Efecto mínimo del etanol en PK de IP. Ingesta
aguda ó crónica efecto
(Aweeka F. Abst545. CROI 2003)
28
Interacciones etanol - Efecto Antabús
ABACAVIR reacciones de tipo disulfiram en la
práctica clínica? -
seguidos 9 meses - no se determinó
cuantos consumieron etanol
173 pacientes
3 casos (1,73)
Síntomas Bebida
Tiempo post inicio abacavir
1 reac disulfiram 1 semana náuseas,
eritema 2 veces alcohol facial,
taquicardia vodka
2 intolerancia a alcohol 5 meses
vómitos y ?memoria 3 vasos vino (efecto


1 botella y media) 11 meses
malestar no especifica
Barber TJ. AIDS 200721(13)1823-4.
Un estudio previo en vol.sanos 600 mg ABC
0.7g/kg etanol (4.7 vasos vino). - AUC
etanol sin cambios ? 41 AUC abacavir (sin
importancia clínica
Alcohol deshidrogenasa
Acetaldehuido deshidrogenasa
alcohol
acetaldehido
ac. acético
Q
Q
abacavir
disulfiram
McDowell JA.AAC 2000 1686-1690.
29
Interacciones etanol - Efecto Antabús
Contenido en etanol de Norvir solución oral
(43 v/v) Norvir cápsulas (12 p/p) Kaletra
solución oral (42) Aptivus cápsulas (7 p/p
100 mg/cáps) Contenido en propilenglicol
de Agenerase solución oral (550 mg/mL).

Evitar combinación
Evitar asociación con - Disulfiram -
Metronidazol - Sulfonilureas
Efecto Antabús
30
Interacciones de los antirretrovirales

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Interacciones con metadona (I)
34
(No Transcript)
35
Efavirenz reduce el AUC de Buprenorphina, pero no
induce abstinencia en individuos con dependencia
a opiáceos

• Approx 50 decrerase in Buprenorphine exposure
• No clinical opioid withdrawal

Buprenorfina puede ser más apropiada que metadona
en pacientes con dependencia a opiáceos tratados
con EFV
McCance-Katz EF., et al. CROI 2005, poster 653
36
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Estabilitzadors de lhumor
38
Ac valproico LPV/r
SI interacción
NO interacción
N8 pacientes VIH LPV/r 400/100 mg c/12 horas
250 mg valproico c/12 horas x7d. LPV/r sin
cambios signif. Valproico (comparación con 11
pacientes que no recibían TARV) sin cambios
signif.
Un paciente VIH, 30 años 250 mg valproico c/8
horas Inició LPV/r AZT/3TC
238 ?mol/L ac valproico
495 ?mol/L
? 48 valproico
posible glucuronidación por RTV
Sheehan NL. Ann Pharmacother 2006 40(1)147-50.
39
Kaletra - LamotriginaVoluntarios sanos (n24
22 caucasianos)
Ajuste dosis día 23 según la ? Cmin lamotrigina
(dia 20/10)

• 55 Cmin lamotrigina
• Glucuronidación
• Duplicar dosis

LMT 100 mg c/12h
LMT 200 mg c/12h Kaletra
LMT 100 mg c/12h Kaletra
van der Lee MJ, et al. Clin Pharmacol Ther.
200680(2)159-68.
40
(No Transcript)
41
?Carbamacepina - LPV/r
Paciente VIH de 50 años Tramiento con
carbamacepina inicio
LPV/r somnolencia, confusion, debilidad y
eritema cutáneo. ?46 Cp CBZ. stop
LPV/r inicio NFV. Tres días después del cambio
. mismos síntomas. ?53 Cp CBZ. En ambos
episodios la dosis de carbamazepina se redujo un
33 y los síntomas desaparecieron.
. Riesgo de reducción de las concentraciones de
ARV
? dosis CBZ 25 - 50 cuando se inicia tratamiento
con un IP Monitorizar niveles de antiepiléptico
3-5 días después .
. y de IP
Bates DE, et al. Ann Pharmacother. 2006
Jun40(6)1190-5.
42
Kaul S. et al. 13th CROI, 2006 poster 575a
43
CBZ
EFV
CBZ EFV
EFV CBZ
EFV ?36 AUC, ? 47 Cmin
CBZ ?27 AUC, ? 35 Cmin

• Datos insuficientes para recomendar ajuste de
  dosis
• Utilizar otros antiepilépticos

Kaul S. et al. 13th CROI, 2006 poster 575a
44
Fenitoína ? Lopinavir/r ? No era lo que
esperábamos (LPV/r induce 2C9)
New antiretrovirals (III)
(Lim ML. AbstT-52. CROI 2003)

• Probable imp. clínica
• Evitar/ monitorizar
• Considerar LPV/r 4-0-4
• (no hay experiencia)
• Recordar PK no lineal
• de fenitoína (PHT)

n24 volunt. Sanos ?70kg
LPV AUC ?33 Cmin ?46
RTV AUC ?28 Cmin ?47
45
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Ansiolítics-Hipnòtics
47
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48
Tractament de la depressió
49
Tractament de la depressió
50
Antidepresivos ISRS Que sucede en la clínica?
Estudio CHARTER (EEUU)

• Estudio observacional
• Pacientes tratados con ISRS (n161)
• 76 recibían TARV (no especificado)

aleatoriamente

• 222 niveles ISRS
• Basal
• 6 m seguimiento

Modelo Bayesiano
Best BM, et al. Low Exposure to Paroxetine and
Sertraline, but Not to Citalopram, Escitalopram,
and Fluoxetine in HIV-infected Patients abstract
574. 14th Conference on Retroviruses and
Opportunistic Infections. Los Angeles, February
25-28, 2007.
51
Antidepresivos IRSS
Pharmacokinetic interaction between darunavir
(TMC114), a new protease inhibitor, and the
selective serotonin reuptake inhibitors,
paroxetine and sertraline

• Estudio de fase I, abierto, aleatorizado y de
  diseño cruzado en voluntarios sanos (n36).
• 2 paneles que recibieron 3 tipos de tratamiento
• 1º panel recibió
• A) Darunavir/r 400/100mg/12h
• B) Paroxetina 20mg/día (B)
• C) Paroxetina 20mg/día TMC114/r 400/100mg/12h
• 2º panel
• A) Darunavir/r 400/100mg/12h
• D) Sertraline 50mg/día
• E) Sertralina 50mg/día TMC114/r 400/100mg/12h
  
• Darunavir/r sin cambios.
• ? 50 AUC sertralina (50 mg/día)
• ? 40 AUC paroxetina (20 mg/día)
• Monitorización de la clínica y aumento de dosis
  del antidepresivo en caso necesario.

Sekar V, et al. abstract P295. 8th Int Congress
Drug Ther HIV Infect. Glasgow, UK, 12-16
November, 2006.
52
Tractament de la depressió
Precaució reduir dosis inicial antidepressiu
50 i monitoritzar
53
Interacciones con productos naturales

• Hierba de San Juan (Hypericum)
• Utilizado como antidepresivo
• ?57 AUC de indinavir Piscitelli. Lancet
  2000355547-8.
• ?35 aclaramiento plasmático de nevirapina (?AUC)
  De Maat. AIDS 200115420-1.

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55
Tractament de les psicosi
56
Tractament de les psicosi
57
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• Recomendaciones

58
Tractament de la disfunció erèctil
EN COMBINACIO AMB IP, es recomana no
sobrepassar una dosi inicial de 25 mg c/48h de
sildenafil 10 mg c/72h de tadalafil o 2,5 mg
c/72h per vardenafil.
59
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• Recomendaciones

60
Recomendaciones 1
Inhibidores - IP .
Inductores - NVP, EFV .
CYP3A4 CYP2D6

• Benzodiacepinas Monitorización clínica.
• Evitar midazolam, triazolam
• Neurolépticos Reducir dosis. Evitar pimozida
• ISRS Margen terapéutico amplio.
• Monitorización clínica
• Antidepr. tricíclicos Margen terapéutico
  estrecho.
• Reducir dosis 50 y monitorizar

? eficacia
En general, iniciar dosis bajas y aumentar dosis
progresivamente
61
Recomendaciones 2 farmacos con riesgo de
interacción y alternativas terapéuticas