Genes y el ambiente como causales de c

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Genes y el ambiente como causales de
cáncerJoseph F. Fraumeni, Jr., M.D.
Conferencia del Tercer Premio Anual Alan S.
Rabson para Investigación Intramuros

• Instituto Nacional de Cáncer
• 9 de Enero del 2007

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Una pareja distinguida del INS, Alan Rabson
(Director Delegado del INC) y Ruth Kirschstein
(Anterior Director de INS)
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Primero tiempos del Instituto Nacional de Cáncer
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Categorias de causales de cáncer
Ambiente -
Genes -
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Variación internacional de tasas de cáncer
6
RR de cáncer de mama en mujeres Américo Asiáticas
con historia de migración
Ziegler, R. et al. JNCI 1993 85 1819-27
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Estimado anual de aumento de porcentaje de
incidencia de cáncer SEER 1992-2001
HB MB HN MN Hígado 3.9 5.0 4.8
2.2 Melanoma 3.2 3.2 2.2 -3.4 Tiroides 2.8
4.8 0.8 3.8 Riñón 1.4 1.4 1.9 2.8 Testis
1.3 - 6.4 - LNH -0.5 0.8 -1.5
2.9 Esófago 1.9 -0.2 -5.8 -4.1
8
Cáncer esofágico, 1973 1998 (Hombres)
Tasa por 100,000
Carcinoma de células escamosas Hombres negros
Carcinoma de células escamosas Hombres blancos
Adenocarcinoma Hombres blancos
Adenocarcinoma Hombres negros
Año de diagnóstico
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Tasas de mortalidad de cáncer por condado
(ajustadas por edad población de EUA
1970) Pulmón, tráquea, bronquios y pleura
Hombres blancos, 1950-69
10
Muelle en 1943 Trabajando bajo una nube de asbesto
11
Fundición de cobre, Montana
12
Tasas de mortalidad por cáncer por área de estado
económico (Ajustados por edad para la población
de EUA 1970) Cavidad oral y faringe mujeres
blancas, 1950-69
13
Como disfrutar del tabaco sin fumar
14
Pulmón (Femeninos) Mortalidad por cáncer,
1923-1975 por condado Relación con la tasa
nacional
15
Contaminación ambiental dentro de vivienda en
China
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Las causas del cáncer

• Tabaco
• Alcohol ?
• Nutrición, incluyendo balance de energía ?
• Infección e inflamación ?
• Peligros ocupacionales ?
• Contaminación ambiental ?
• Medicamentos, incluyendo hormonas ?
• Radiación ionizante y ultravioleta ?
• Susceptibilidad genética ???
• Nota Casi el 50 de todos los cáncer parecen
  relacionados a factores de riesgo modificables.

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Alfred G. Knudson y el modelo de dos hits para
retinoblastoma
Proc Natl Acad Sci USA 1971 68 820-3
18
Niño con aniridia congénita
19
(No Transcript)
20
Cerebro (12)
Sarcoma de tejido blando (12)
Mama (25)

• Síndrome Li-Fraumeni
• _________________________________
• Herencia dominante
• Variedad notable de tumores de ataque temprano
• Predisposición a tumores secundarios
• Mutaciones en línea germinal p53

Carcinoma adrenocortical (1)
Leucemia (en médula ósea)(6)
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Genes supresores de tumores familiares clonados
Retinoblastoma RB1 13q14 1986 Tumor de
Wilms WT1 11p13 1990 Síndrome
Li-Fraumeni p53 17p13 1990 Neurofibromatosis
1 NF1 17q11 1990 Neurofibromatosis
2 NF2 22q12 1993 Síndrome von Hippel-Lindau
VHL 3p25 1993 Melanoma familiar
1 p16 9p21 1994 Cáncer de mama familiar
1 BRCA1 17q21 1994 Cáncewr de mama familiar
2 BRCA2 13q12 1995 Síndrome de nevo
basocelular PTC 9q22 1996
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Incidencia acumulada de cáncer secundario después
de retinoblastoma hereditario
23
(No Transcript)
24
Genes de susceptibilidad (modificadores)
Función Ejemplos Conducta OPRMI,
LEP Metabolismo ALDH2, NAT2, MTHFR Hormonas COMT,
SRD5A2 Factores de crecimiento IGF1, GMCSF Ciclo
celular CHEK2 Reparación de DNA XRCC1,
XRCC3 Apoptosis FAS, CASP8 Telomerasa TERT,
DKC1 Angiogénesis VEGF, CD14 Regulación
inmune CCR5, TNF, IL8
Rol de carcinogénicos o anticarcinogénicos
pueden inferirse conociendo el sustrato o ruta
del gen variante.
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Moviéndonos hacia estudios en gran
escalaConsorcio internacional

• Compañeros multicéntricos que estratégicamente y
  costo-eficiente utiliza estudios epidemiológicos
  financiados separadamente con colecciones de
  bioespecímenes.
• Consorcio de cohorte, case-control y basados en
  la familia, que maximiza el poder de la
  tecnología genómica y otras emergentes.
• Estrategias de replicación ofrece confirmación
  rápida de hallazgos positivos y negativos de
  grupos de datos independientes.
• Estrategias de agrupamiento Combina bases de
  datos para poder estadístico para identificar
  riesgos de exposición, variantes de genes e
  interacciones.

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InterLymph (18,000 Casos) Consorcio
internacional de epidemiología del linfoma
Centros participantes
27
Variante IL1B-511
Variante TNF G-308A
Rothman, et al. Lancet Oncol 2006 7 27-38
28
Consorcio de cohortes del INC
Explotando la revolución molecular para
descubrimiento y prevención del cáncer
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Estrategia general para cáncer de próstata y
mama Estudios de asociación de genoma
Estudio inicial 1150 casos/1150 controles
540,000 Tag SNP
Estudio de seguimiento 1 3500 casos/3500
controles
28,000 SNP
Estudio de seguimiento 2 3500 casos/3500
controles
Al menos 1,500 SNP
30 20 loci
Mapeo fino
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Epidemiología durante la revolución molecular

• Mover con mayor velocidad y fuerza para
  identificar determinantes genéticos/ambientales
  en la inducción/progresión del cáncer.
• Probar en rutas causales y mecanismos como
  posibles objetivos para intervenciones.
• Favorecer plataformas y estrategias de estudios
  en gran escala, incluyendo iniciativas asociadas.
• Fomentar la investigación multidisciplinaria
  para galvanizar descubrimientos y llevarlos a la
  práctica clínica y de salud pública.

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Retiro DCEG del Grupo Asesor 2006
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Robert Warwick Miller, M.D. 1921 2006