Textes

1
Textes

• DIRECTIVE 2001/20/CE DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU
  CONSEIL du 4 avril 2001 concernant le
  rapprochement des dispositions législatives,
  réglementaires et administratives des États
  membres relatives à l'application de bonnes
  pratiques cliniques dans la conduite d'essais
  cliniques de médicaments à usage humain
• Journal officiel des Communautés européennes
  1.5.2001 L 121/34 http//europa.eu.int
• __________________________________________________
  __
• LOI n 2004-806 du 9 août 2004 relative à la
  politique de santé publique
• http//www.legifrance.gouv.fr
• __________________________________________________
  __
• La transformation des Comités Consultatifs des
  Personnes en matière de Recherche Biomédicale
  (CCPPRB) en comités de protection des personnes
  (CPP) en application de la loi du 9 août 2004
• Rapport de lIGAS, juillet 2005
• http//lesrapports.ladocumentationfrancaise.fr

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Synthèse des nouveautés au regard du dispositif
préexistant et des conséquences pour les
promoteurs institutionnels
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L'initiateur de la recherche
Directive 2001/20/CE (art. 2)
Loi relative à la politique de santé publique
(art. L. 1121-1 CSP)
Promoteur personne, entreprise, institut ou
organisme responsable du lancement, de la gestion
et/ou du financement d'un essai
Promoteur personne physique ou morale qui prend
l'initiative d'une RBM sur l'être humain, qui en
assure la gestion et qui vérifie que son
financement est prévu
Promoteur établi dans la CE ou un représentant
légal dans la CE
CSP Code de la santé publique RBM Recherche
biomédicale CE Communauté européenne
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Promotion institutionnelle et promotion
industrielle (1)
Hypothèse physiopathologique Analyse des besoins
de santé
Analyse de marché Plans de développement
Investigateur
Consultants
Expertise externe
Promoteur institutionnel
Promoteur industriel
Investigateurs
CPP et autorité compétente
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Promotion institutionnelle et promotion
industrielle (2)
CPP et autorité compétente
Vigilance
Comités de surveillance
Comités de surveillance
Contrôles
Soumission d'un article à un journal
Soumission d'un dossier aux pouvoirs publics
Révision par les pairs
Autorisation de mise sur le marché
Publication
Débat
Vigilance, marché
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Des responsabilités accrues

• Responsabilités civiles et pénales
• Demandes dautorisation
• Pharmacovigilance
• Bonnes pratiques cliniques et monitoring

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De nouvelles exigences

• Recherche biomédicale ne peut être mise en œuvre
  quaprès
• Avis favorable du CPP
• et
• Autorisation de lAC
• Possibilité deffectuer des demandes simultanées
  auprès du CPP et de lAC
• AC ?
• AFSSAPS recherches portant sur certains
  produits (art. L. 5311-1 du CSP)
• Ministre chargé de la Santé dans les autres cas

CSP Code de la santé publique CPP Comité de
protection des personnes AC Autorité
compétente AFSSAPS Agence française de
sécurité sanitaire des produits de santé
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Un interlocuteur unique

• Demandeur unique  promoteur établi dans la CE
• À défaut, son représentant légal
• Promoteur 
• Personne physique ou morale
• Prend linitiative dune recherche sur lêtre
  humain
• Assure la gestion
• Vérifie que son financement est prévu
• Si plusieurs personnes à linitiative
  désignation dun seul promoteur

CE Communauté européenne
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Demande dautorisation  documentation et
formulaires (UE)

• Standardisation des pratiques au niveau
  communautaire
• European Commission, avril 2004
• Detailed guidance for the request for
  authorisation of a clinical trial on a medicinal
  product for human use to the competent
  authorities, notification of a substantial
  amendments and declaration of the end of the
  trial
• Guide et formulaire disponibles sur
  http//eudract.emea.eu.int/
• Opérationnels depuis le 1er mai 2004

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Demande dautorisation  documentation et
formulaires (France)

• AFSSAPS phase pilote mai 2004
• Liste des documents requis par lAFSSAPS pour
  une demande dévaluation dun essai clinique de
  médicaments dans le cadre de la phase pilote
  simulant une demande dautorisation dessai
  clinique selon les modalités prévues par la
  directive 2001/20/CE
• Demande dautorisation auprès de lAFSSAPS pour
  un essai clinique portant sur un médicament à
  usage humain en France
• Documents disponibles sur le site de lAFSSAPS 
  http//afssaps.sante.fr/

AFSSAPS Agence française de sécurité sanitaire
des produits de santé
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Réponse de lautorité compétente

• En France les délais seront fixés par décret à
  paraître
• La directive prévoit un délai maximal de 60 jours
  à compter de la réception de la demande en bonne
  et due forme
• Sans objection à lissue du délai  autorisation
  tacite
• Autorisation écrite et délai porté à 90 jours en
  matière de
• Médicament de thérapie génique
• Thérapie cellulaire somatique (thérapie
  cellulaire xénogénique)
• OGM

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L'interlocuteur des Autorités compétentes et du
Comité de protection des personnes (suite)
Protocole
Les délais pour la France seront définis par
voie réglementaire
CE Comité d'éthique
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Le contenu des dossiers dautorisation dessais
cliniques

• Autorisations dessai clinique le dossier

Dossier administratif

• Dossier de lessai clinique
• Protocole
• Notice dinformation
• Consentement
• Brochure investigateur

• Dossier du(des) médicament(s)
• expérimental(aux) (ME)
• ME testé
• Comparateur(s)

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Le contenu du dossier dautorisation du
médicament expérimental

• Dossier du médicament expérimental (DME)
• Toutes données disponibles sur le ME
• Qualité pharmaceutique (OGM compris)
• Données non cliniques
• Données cliniques
• Si le médicament à létude dispose dune AMM en
  France
• DME allégé ou simplifié
• La partie 1 Qualité pharmaceutique nest pas
  requise
• Il faut distinguer si lutilisation du ME est
  conforme à lAMM ou non conforme

ME Médicament expérimental
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Le contenu du DME allégé ou simplifié
AMM Données non cliniques Données cliniques Commentaires
Utilisation conforme à lAMM (populations, forme, posologie, indications) Résumé des caractéristiques produits (RCP) RCP RCP
Utilisation non conforme à lAMM RCP données non cliniques disponibles le cas échéant RCP données cliniques disponibles le cas échéant RCP Données sous-tendant le rapport bénéfice/risquede lessai
DME Dossier du médicament expérimental RCP
Résumé des caractéristiques du produit
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Le contenu du dossier les différents items

• Formulaire identique pour
• La demande dautorisation auprès de lAFSSAPS
• La demande davis au CPP pour un essai clinique
  portant sur un médicament à usage humain en
  France
• La demande dautorisation comprend de nombreux
  items qui, pour certains dentre eux, nécessitent
  de la part des promoteurs, y compris
  institutionnels, la synthèse des données sur les
  produits expérimentaux qui nétaient pas
  sollicitées dans le cadre du système de
  notification

AFSSAPS Agence française de sécurité sanitaire
des produits de santé
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Le recueil dinformations

• Conséquence particulière pour les promoteurs
  institutionnels capacité à recueillir toutes
  les données requises ?
• Le promoteur institutionnel ne dispose pas des
  données relatives à la molécule en possession du
  fabricant ou de la société ayant la molécule en
  portefeuille
• Les essais de stratégies médicamenteuses
  (thérapeutiques) en santé publique, qui testent
  des molécules dans des populations spécifiques ou
  pour des pathologies rares, ne sont pas toujours
  réalisés en accord avec les stratégies
  internationales de développement des firmes
• Études à promotion institutionnelle portant sur
  des précisions dindication dans des populations
  peu souvent étudiées pédiatrie, gériatrie
  nécessité de laccord du fabricant dans la
  coélaboration du dossier dautorisation

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Lévaluation du dossier (suite)

• J 30
• Réponse initiale à la demande
• Pas dobjection
• Questions
• Objections

J 30 LEG commence
J 60 Décision finale autorisation du refus
J 44 Réponse aux questions
Essai phase I et dossiers médicaments allégés
(AMM par exemple) J 14 ? J 24 ?
J 30
EG
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Directive essais cliniques 2001/20/CE-EudraCT

• Pourquoi un n EudraCT ?
• N EudraCT référence unique de lessai clinique
  dans toute lEurope
• N EudraCT utilisé sur tous les documents de
  lessai (ex. SUSAR)
• Utilisation de plus dun n EudraCT/essai
• ? INTERDITE

SUSAR Suspected unexpected serious adverse
reactions
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Obtention dun n EudraCT
Site EudraCT
Promoteur
http//eudract.emea.eu.int
? Demande dun code de sécurité
Retour e-mail code sécurité
e-mail
? Demande dun n EudraCT
e-mail
Retour e-mail n EudracT
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La mise en place de lessai (suite)

• Promoteur
• Soit est établi dans la Communauté européenne
• Soit a un représentant légal dans la Communauté
• Les contacts en France ?
• Modalités du dépôt du dossier
• Parallèles ou séquentiels à la discrétion du
  demandeur
• Dans la région de linvestigateur coordonnateur
• Les contacts investigateur-comité ?

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Contenu du dossier de demande

• Lettre de demande davis (dautorisation)
• Médicament n EudraCT
• Brochure investigateur
• Protocole de létude (anglais autorisé) et résumé
  (français)
• Un élément majeur dans la présentation du dossier
  lévaluation de la balance bénéfices/risques

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Contenu du dossier (suite)

• La liste de tous les investigateurs avec leurs CV
• Lattestation dassurance et les conditions
  dindemnisation en cas de dommages
• Les lieux où se déroulera lessai
• Lexistence dun comité de surveillance
  indépendant si prévu

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Contenu du dossier (suite)

• Le mode de recrutement des sujets
• Linscription sur le fichier des volontaires si
  nécessaire
• Le montant des indemnités compensatoires
• Le délai de réflexion donné au sujet pour signer
  le consentement
• La notice dinformation et de consentement
  (français)

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L'information du patient

• Porte sur l'objectif, la méthodologie et la durée
  de la recherche
• Comporte lensemble des informations sur les
  bénéfices attendus , les contraintes et les
  risques prévisibles y compris en cas d'arrêt de
  la recherche avant son terme
• Donne les alternatives médicales si elles
  existent
• Précise les modalités de prise en charge à la fin
  de lessai en cas darrêt prématuré de celui-ci
  ou en cas d'exclusion de la recherche
• Précise les modalités dindemnisation sil y a
  lieu
• Atteste des conditions dassurance du promoteur

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L'information du patient (suite)

• Rappelle la possibilité pour le sujet
  dinterrompre sa participation sans risque pour
  son suivi médical
• Précise la durée dexclusion dune autre étude
• Informe les sujets de la possibilité, sils le
  souhaitent, d'avoir communication au cours ou à
  l'issue de la recherche, des résultats globaux de
  la recherche et des informations concernant sa
  santé
• Est obligatoirement rédigée en français
• Fait état des deux avis du CPP et de l'AC
• Texte écrit

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Le consentement

• Le CPP détermine si un délai de réflexion est
  nécessaire entre l'information et la signature du
  consentement

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Le rôle du comité

• Le comité peut
• Demander un comité de surveillance
• Demander linscription des sujets sur la liste
  des volontaires si le protocole leur paraît le
  nécessiter
• Modifier le montant des indemnités proposées
• Préciser le délai de réflexion
• Demander des modifications du protocole et du
  formulaire dinformation (une demande)

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Le rôle du comité (suite)

• Le comité est informé des modifications demandées
  par lautorité compétente
• Donne un avis favorable obligatoire
• Dans un délai qui sera fixé par voie
  réglementaire
• Des éléments importants
• Les dossiers déposés à lautorité compétente et
  au comité sont très proches cela devrait
  faciliter les échanges
• Les modalités des contacts entre autorité
  compétente et comité restent à définir
• De nouvelles dispositions pour les personnes
  protégées

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Le rôle du comité (suite)

• Si avis défavorable du CPP
• Possibilité de demander au ministre de la Santé
  un second examen par un autre CPP (lautorité
  compétente na aucune obligation de surseoir à
  statuer dans lattente du second examen)
• Donner un avis consultatif sur les protocoles
  portant sur des recherches visant à évaluer des
  soins courants
• Donner un avis sur les banques déchantillon
  biologique et linformation délivrée aux patients
  sur lutilisation des échantillons.

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Recueil du consentement des volontaires Cas
particulier des volontaires protégés

• Condition de participation des personnes
  protégées à une recherche biomédicale
• Femmes enceintes, parturientes et mères qui
  allaitent
• Mineurs
• Personnes majeures faisant lobjet dune mesure
  de protection légale ou hors détat dexprimer
  leur consentement
• Priorité  réaliser ces essais sur des personnes
  non protégées
• À défaut, recherche possible si
• Importance du bénéfice escompté pour la personne
  protégée de nature à justifier le risque
  prévisible encouru
• ou
• Justifiée au regard du bénéfice escompté pour
  dautres personnes se trouvant dans la même
  situation. Les risques et contraintes doivent
  présenter un caractère minimal

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Recueil du consentement des personnes protégées
Les mineurs non émancipés

• Les titulaires de lautorité parentale
• ou
• Seulement le parent présent si la recherche est
  réalisée à loccasion dactes de soin, quelle ne
  comporte pas de risque prévisible sérieux et que
  lautre titulaire ne peut pas donner son accord
  dans un délai satisfaisant

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Recueil du consentement des personnes
protégéesLe mineur ou majeur sous tutelle 

• Le représentant légal
• Si risque sérieux datteinte au respect de la vie
  privée ou à lintégrité du corps humain
• autorisation du conseil de famille (si est
  constitué) ou autorisation du juge des tutelles

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Recueil du consentement des personnes protégées
Le majeur sous curatelle 

• Lintéressé assisté de son curateur
• Si risque sérieux datteinte au respect de la vie
  privée ou à lintégrité du corps humain
  autorisation du juge des tutelles sur laptitude
  à consentir du majeur
• Si inaptitude, décision revient au juge des
  tutelles

35
Recueil du consentement des personnes protégées
Les personnes hors détat dexprimer leur
consentement

• La personne de confiance
• ou à défaut
• La famille
• ou à défaut
• Personnes entretenant avec l'intéressé des liens
  étroits et stables
• Si risque sérieux datteinte au respect de la vie
  privée ou à lintégrité du corps humain
  autorisation du juge des tutelles

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Recueil du consentement des personnes protégées
En cas durgence

• Un membre de la famille
• ou
• La personne de confiance
• sils sont présents

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Information du CPP (suite)

• Dans un délai dun an après la fin de lessai, le
  comité reçoit un rapport résumé des résultats
  (délai maximum prévu par la directive)
• Le comité devrait être informé du contenu et des
  modalités de linformation donnée aux
  participants qui demanderont les résultats
• Délai à déterminer par décret.

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Présentation

• Établi dans lannée suivant larrêt ou la fin de
  la recherche (délai maximum prévu par la
  directive)
• Transmission à lAC
• Modèle selon lannexe 1 de lICH E3
• Délai à déterminer par décret.

39
Nom du promoteur ou de la société pharmaceutique Tableau d'une étude donnée se rapportant à une partie du dossier (Réservé à l'organisme national)
Nom du produit fini Volume
Nom de l'ingrédient actif Page
Titre de l'étude Titre de l'étude Titre de l'étude
Chercheurs Chercheurs Chercheurs
Centres d'étude Centres d'étude Centres d'étude
Publication (référence) Publication (référence) Publication (référence)
Période étudiée (années)   (date de la première inscription) (date à laquelle le dernier patient a terminé l'étude) Phase de mise au point Phase de mise au point
Objectifs Objectifs Objectifs
Méthodologie Méthodologie Méthodologie
Nombre de patients (prévus et analysés) Nombre de patients (prévus et analysés) Nombre de patients (prévus et analysés)
Diagnostic et principaux critères d'inclusion Diagnostic et principaux critères d'inclusion Diagnostic et principaux critères d'inclusion
Produit, dose et mode d'administration à l'essai, numéro de lot Produit, dose et mode d'administration à l'essai, numéro de lot Produit, dose et mode d'administration à l'essai, numéro de lot
Durée du traitement Durée du traitement Durée du traitement
Traitement, dose et mode d'administration de référence, numéro de lot Traitement, dose et mode d'administration de référence, numéro de lot Traitement, dose et mode d'administration de référence, numéro de lot
40
Nom du promoteur ou de la société pharmaceutique   Tableau d'une étude donnée se rapportant à une partie du dossier (Réservé à l'organisme national)
Nom du produit fini Volume
Nom de l'ingrédient actif Page
Critères d'évaluation Efficacité Innocuité Critères d'évaluation Efficacité Innocuité Critères d'évaluation Efficacité Innocuité
Méthodes statistiques Méthodes statistiques Méthodes statistiques
Résumé - conclusions Résumé - conclusions Résumé - conclusions
Résultats en matière d'efficacité Résultats en matière d'efficacité Résultats en matière d'efficacité
Résultats en matière d'innocuité Résultats en matière d'innocuité Résultats en matière d'innocuité
Conclusion Conclusion Conclusion
Date du rapport Date du rapport Date du rapport
41
Les résultats globaux de la recherche

• Droit pour les personnes dêtre informées des
  résultats globaux de la recherche selon les
  modalités précisées lors de leur information

42
Les résultats individuels

• Impossibilité pour les personnes dêtre informées
  des résultats individuels

43
Les modifications substantielles

• Apportées par le promoteur après le commencement
  de la recherche
• Modifications substantielles de nature à
• Avoir des incidences sur la sécurité des
  participants ou
• Changer linterprétation des pièces scientifiques
  ou
• Être significatives de quelque autre point de vue
  que ce soit
• Nécessité dobtenir préalablement
• Avis favorable du CPP, délai déterminé par
  décret. La directive prévoit un délai maximal de
  35 jours à compter de la réception
• Autorisation de lAutorité compétente
• A défaut, la modification ne peut être mise en
  oeuvre

44
Les faits nouveaux

• Déroulement de la recherche ou développement du
  médicament expérimental
• Susceptibles de porter atteinte à la sécurité des
  participants
• Le promoteur et linvestigateur doivent prendre
  les mesures de sécurité urgentes appropriées
• Le promoteur informe sans délai lAC et le CPP de
  ces faits nouveaux et, le cas échéant, des
  mesures prises

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Demandes dinformations

• AC peut demander à tout moment au promoteur
• Des informations complémentaires
• Si elle lestime justifiée (risque pour la santé
  publique, absence de réponse du promoteur, etc.),
  lAC peut demander
• Que des modifications soient apportées
• La suspension ou linterdiction de la recherche
• Sauf cas de risques imminents, la suspension ou
  linterdiction de la recherche ne peut intervenir
  quaprès la présentation par le promoteur de ses
  observations

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Les amendements au protocole

• Comme précédemment, le comité donne son avis sur
  les amendements au protocole, tels que
• Nouvel investigateur, promoteur, site
• Modification des critères de recrutement
• Modification dans le déroulement de létude
• Prolongation de la durée des inclusions

47
Les informations relatives à la protection des
personnes

• Le comité est informé
• De lensemble des événements indésirables
  attendus (rapport annuel) et inattendus (au cas
  par cas)
• De leurs conséquences sur la qualité et la
  sécurité du produit
• Toute information pertinente modifiant les
  conditions de protection des personnes devra
  conduire à un nouveau formulaire dinformation
  qui devra être validé par le comité

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Linformation et le consentement pendant lessai

• Modification substantielle du protocole
• Nouvelle information et recueil dun nouveau
  consentement des personnes participant à la
  recherche
• Contrôle par le CPP
• Effets indésirables
• Si nécessaire, information des volontaires et
  confirmation de leur consentement

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• Les faits nouveaux après la fin de lessai

50
Présentation

• Pas de protection spécifique du volontaire sauf
  suivi médical prévu à lissue de la recherche
• Pharmacovigilance déclaration de faits nouveaux
• En cas de préjudice  couverture d'assurance
  pendant 10 ans

51
L'interlocuteur des Autorités compétentes et du
Comité de protection des personnes
Changement dinterlocuteur
Changement de dénomination
Déclaration remplacée par autorisation
Nécessité davoir une structure réglementaire
chez le promoteur pour être linterlocuteur du
CPP et de lAC
52
Un nouveau positionnement

• Le promoteur est désormais dans un positionnement
  central, et non plus latéral
• Responsable de la mise en œuvre de la procédure
  de demande dautorisation
• Interlocuteur unique des comités de protection
  des personnes et des autorités compétentes
  aller-retour, demandes dinformations
  complémentaires désormais articulées par le
  promoteur et non plus linvestigateur
• Doit justifier de la pertinence de lessai, de sa
  conception, du plan méthodologique
• Lexistence dune balance bénéfice/risque
  favorable
• La description des services participant et la
  qualité des installations
• Laptitude des investigateurs

53
Événements et effets indésirables

• Schéma de notification
• Notifié par linvestigateur au promoteur
• Notifié par le promoteur à lAC (rapport annuel
  ou déclaration immédiate) et au CPP
• Promoteur informe les autres investigateurs
• Promoteur tient des registres détaillés de tous
  les EI

EI
54
Délai de notification prévu par la directive

• Événement IGI  notification immédiate suivie
  dun rapport écrit détaillé
• Suspicion deffets IGI  notification dans les
  15 jours
• Suspicion deffets IGI ayant entraîné ou pouvant
  entraîner la mort  notification dans les 7 jours
  information sur les suites dans les 8 jours

IGI Indésirable grave inattendu
55
Notification investigateur/responsabilités
investigateurs

• Informer immédiatement le promoteur de tous les
   événements  indésirables graves
• EIG-I
• EIG-A (notamment pour vérifier la fréquence)
• Déterminer la GRAVITÉ et la CAUSALITÉ

EIG-I Événements indésirables graves
inattendus EIG-A Événements indésirables
graves attendus
56
Pharmacovigilance

• Pharmacovigilance responsabilités accrues de
  promoteur (art. 17 de la directive)
• Distinction des effets indésirables graves
  attendus/inattendus
• Définition des effets attendus pour chaque
  protocole avant sa mise en œuvre
• Notification des effets inattendus aux
   autorités compétentes  AFSSAPS, DGS (?),
  future Agence de biomédecine et au CPP, après
  codification (MedDRA) et par voie électronique
• Transmission obligatoire des EIG à lEMEA
  institution dune base de données
  Eudravigilance déjà fonctionnelle actuellement
  pour les études post AMM

AFSSAPS Agence française de sécurité sanitaire
des produits de santé DGS Direction générale
de la santé MedDRA Medical dictionary for
regulatory activities EIG Événements
indésirables graves EMEA European medicines
agency
57
Pharmacovigilance (suite)

• Obligation dun rapport annuel, par essai
  clinique, concernant linterprétation des
  événements indésirables graves (déclarés/non
  déclarés) et la sécurité des patients
• Création en cours dun module essai clinique
  au sein de cette base
• Déclaration obligatoire en format électronique
  (format CIOMS-41) avec codage par le thésaurus
  Medra, sous délai de 7 jours (décès et mise en
  jeu du pronostic vital) et 15 jours calendaires
  (autres effets et faits nouveaux)
• Nécessité pour les promoteurs institutionnels de
  créer une fonction transversale de
  pharmacovigilance, positionnée au centre dans les
  organigrammes

58
Difficultés des promoteurs institutionnels

• Nécessité dune structure informatisée de PV
• Acquisition dun logiciel
• Personnes dédiées à la saisie
• Dictionnaire de codage MedDRA(coût de
  labonnement, possibilité de gratuité si nombre
  dEIG-I lt 100/an)
• Nécessité dun monitoring exhaustif
• Recueillir la fréquence des EIG-A
• Éviter une sous-déclaration pour les traitements
  standards

MedDRA Medical dictionary for regulatory
activities EIG-I Événements indésirables
graves inattendus EIG-A Événements
indésirables graves attendus
59
Difficultés des promoteurs institutionnels (suite)

• Problème de définition des EIG-A
• Pour les nouvelles associations de médicaments
  non décrites dans le RCP
• Cas des populations (enfants, sujets âgés) non
  étudiées dans le RCP
• Cas des essais non médicamenteux (radiothérapie,
  chirurgie)

Addition des RCP ?
Refaire essais de toxicité
Circuit non défini
EIG-A Événements indésirables graves
attendus RCP Résumé des caractéristiques du
produit
60
Difficultés des promoteurs institutionnels (suite)

• Modalités de recueil des EIG-A
• Formulaire unique ?
• Recueil sous forme dévénements préidentifiés en
  fonction du RCP
• Enregistrement auprès dEudraVigilance
• Par essai ou par promoteur ?
• Transmission électronique à lautorité compétente
• Choix du mode de transmission électronique
• Interfaçage du logiciel PV avec EudraVigilance
• Utilisation du portail EudraVigilance

EIG-A Événements indésirables graves
attendus RCP Résumé des caractéristiques du
produit PV Pharmacovigilance
61
Définitions EIG-I/EIG-A
Événements indésirables graves inattendus

• EIG-I
• (SUSAR)

? BI et RCP
Médicament expérimental et comparateur
Si augmentation de la fréquence et de la
Gravité, lEIG-A sera requalifié en EIG-I
Événements indésirables graves attendus
BI et RCP
? EIG-A
En dehors de lindication, RCP et BI possibles
si même population que RCP et BI
EIG-A doivent être décrits dans le protocole,
la note dinformation patient et les documents
de référence
EIG-I Événements indésirables graves
inattendus EIG-A Événements indésirables
graves attendus SUSAR Suspected unexpected
serious adverse reactions
BI Brochure de l'investigateur RCP Résumé
des caractéristiques du produit
62
Modalités de déclaration du promoteur
7 j décès risques vitaux
EIG-I
PROMOTEUR Pharmacovigilance Base de données
EIG-A
"Déclaration" immédiate EIG-I (AC, CPP, IP essai
et IP autres essais/même médicament)
Tous faits nouveaux susceptibles de remettre en
cause la sécurité des patients
"Déclaration " différée EIG-A

15 j autres EIG-I
AC, CPP, (IDMC)
EIG-A -gt EIG-I si évolution inattendue,
augmentation fréquence
EIG-I Événements indésirables graves
inattendus EIG-A Événements indésirables
graves attendus
63
Rapport annuel de sécurité

• Rapport annuel de sécurité en 3 parties
• Un rapport sur la sécurité des participants
• Texte danalyse  bénéfice/risque  de tous les
  EIG (reliés ou non reliés à 1 méd. de lessai)
• Fréquence, gravité, évolution et recommandations
  nécessaires
• Un  line listing  des EIG (reliés à 1 méd. de
  lessai)
• classés par patient (n identification unique
  patient)
• système organe (lévénement le plus grave étant
  cité en 1er)
• Un tableau récapitulatif global  des EIG
  (reliés à 1 méd. de lessai) classés par système
  organe, diagnostic, grade et bras de traitement

EIG Événements indésirables graves
64
Directive essais cliniques 2001/20/CE
Pharmacovigilance

• Définitions EIG-I (SUSAR) et EIG-A
• Modalités de notification par linvestigateur et
  de déclaration par le promoteur
• Rapport annuel de sécurité
• Comité indépendant
• EudraVigilance
• Difficultés des promoteurs institutionnels

EIG-I Événements indésirables graves
inattendus EIG-A Événements indésirables
graves attendus SUSAR Suspected unexpected
serious adverse reactions
65
Comité indépendant

• Mise en place dun comité indépendant (IDMC)
  fortement conseillée
• Surveillance des données de tolérance
• Recommandations darrêt de lessai ou
  damendement
• Décodage essais en double aveugle pour rapport
  sécurité
• Rôle de lIDMC doit être décrit dans le protocole
• Recommandations de lIDMC doivent être
  rapportées à lautorité compétente et au CPP

IDCM Independant data monitoring committee
66
Difficultés des promoteurs institutionnels (suite)

• Promoteur unique -gt essais internationaux
• Difficilement applicable aux promoteurs
  institutionnels qui collaborent avec dautres
  institutions (qui est responsable de la PV ?)
• Envisager un promoteur local/pays et donc un n
  EudraCT différent/pays
• Envisager délégation de tâches
• Notamment pour EudraVigilance et EudraCT

PV Pharmacovigilance
67
L'initiateur de la recherche (suite)
Promoteurs institutionnels essais
multinationaux
Groupe coordination internationale Base de
données
Délégation des obligations de BPC à des
promoteurs locaux de chaque État membre
État membre 2
Situation avant directive
BPC Bonnes pratiques cliniques
68
L'initiateur de la recherche (suite)
Promoteurs institutionnels essais
multinationaux

• Bénéfice/risque patient
• Qualité des données
• Médicaments expérimentaux

Responsabilité
Un promoteur unique
Situation selon directive
69
Le gardien des comptes

• Financement de lessai
• Institutions caritatives
• État (PHRC)
• Industries (conventions de partenariat)
• Coût standard/patient
• Essais avec niveau élevé de monitoring 3000
  /patient
• Essais avec niveau standard de monitoring 1000
  /patient
• Coûts additionnels
• Ex. analyse génomique 1 puce à ADN 1000
• Directive ? coût
• Tâches administratives pour lancer un essai,
  informatisation de la pharmacovigilance,
  internationalisation  non finançable 

PHRC Programme hospitalier en recherche
clinique
70
Le garant de la qualité des essais

• Objectifs qualité (selon BPC-ICH)

1) Protection des participants
AQ
PV
2) Crédibilité des données
Réglementaire
Monitoring
Mutualisation des moyens au niveau des promoteurs
institutionnels avec délégation de tâches
BPC Bonnes pratiques cliniques AQ Assurance
qualité PV Pharmacovigilance
71
Une extension de lexigence de qualité

• Bonnes pratiques cliniques et monitoring
• Extension de lexigence des bonnes pratiques
  cliniques aux essais hors médicaments et produits
  de santé
• Application des normes de type ICH aux
  essais médicaments
• Définition du contenu des BPC pour les
  protocoles hors produits de santé en cours
  (consentements, critères dinclusion, fiabilité
  des données et concordance avec les dossiers
  sources...)
• Pour les promoteurs institutionnels
• Possibilité, acceptée par lAFSSAPS, dun
  monitoring graduel, en fonction du risque
  prévisible des différentes recherches
  biomédicales (monitoring sélectif des données se
  rapportant aux critères principaux de jugement,
  monitoring dune fraction des données par tirage
  au sort des cahiers dobservation)

ICH BPC Bonnes pratiques
cliniques AFSSAPS Agence française de sécurité
sanitaire des produits de santé
72
D.P.M
Département de la Recherche Clinique
et du Développement
3) problématique générale  divergences de moyens
entre promotion industrielle et promotion
institutionnelle. ? ratio monitoring /inclusions
de 150 à 250 patients/an/ARC dans le
secteur pharmaceutique pas de monitoring
réalisé par le promoteur CHU dans 25 cas/29
(source Légibio) Assistance Publique Hôpitaux
de Paris en moyenne 1 ARC/500 patients /an
40 ARCs en équivalent-temps-plein 518
protocoles actifs représentant l inclusion
cumulée de 58300 patients entre 18000 et
22000 nouvelles inclusions annuelles
73
D.P.M
Département de la Recherche Clinique
et du Développement

• Nécessité
• 1) dune activité de monitoring, distincte des
  investigateurs, dépendant directement du
  promoteur
• ? contrôle qualité des données de lessai
  par rapport au dossier- source patient
  (CRF/dossier)
• ? traçabilité des circuits pharmaceutiques
  et logistique
• ? pharmacovigilance   détection des événement
  indésirables graves non déclarés -
  récupération et déclaration - définition
  des évènements attendus non déclarés
• 2) dune distinction fondamentale entre les ARCs
  (monitoring) et les techniciens d étude
  clinique, recrutés grâce aux diverses sources de
  financement directement au sein des équipes
  dinvestigation clinique et qui dépendent de
  linvestigateur coordonnateur (vacataires
  médicaux, ingénieurs détude et de recherche,
  infirmiers de recherche clinique).

74
Monitoring graduel lexemple de lAP-HP

• Méthode danalyse unique en termes de prise en
  charge pour tous les projets à promotion AP-HP
• Basée sur le rapport bénéfice/risque pour les
  sujets participants
• 4 classes de risque
• Risque A risque prévisible faible ou
  négligeable
• Risque B risque prévisible proche de celui des
  soins usuels
• Risque C risque prévisible élevé
• Risque D risque prévisible élevé ou très élevé

AP-HP Assistance publique des hôpitaux de Paris
75
Classification des recherches par niveaux de
risque
Niveauxde risque Essai cliniqueThérapie génique ou cellulaire PhysiopathologieGénétique QuestionnairesQualité de viePsychiatrie ImagerieRadiologieRadiothérapieIsotopes Chirurgie Dispositifs médicaux
Risque A - Non invasif(prise de sang) X Technique en routine Biopsie cutanée, ganglionnaire DM marqués CE de classe I, IIa, IibDM de classe I CE hors indication
Risque B Phase IVPhase IIIdassociation de produits avec AMM Invasif selon type dacteavec injection de produit selon produit Si questionnaire pointu dans pathologie grave Technique standard mais mal connue Chirurgie en routine DM marqués CE en IIa, IIb ou III en routineDM CE en IIa hors indication DM non CE en I (sauf invasif ou actif)
Risque C Phase IIINouvelle indicationPopulation à risque Invasif selon type dacteavec injection de produit selon produit - Phase dapprentissage Généralisationdune nouvelle technique DM marqués CE en IIb hors indicationDM- marqués CE- en III avec peu de recul
Risque D Phase I ou II - - Nouvelle techniqueMise au point DM marqués CE- en III hors indicationDM non CE en I (invasif ou actif) IIa, IIb ou III
DM Dispositif médical CE Communauté
européenne AMM Autorisation de mise sur le
marché
76
Niveaux graduels de monitoring des promotions
AP-HP
Niveaux de risque Risque A Risque B Risque C Risque D
Réunion préliminaireClassificationEngagement scientifique/BPC X X X X
Consentements despersonnes incluses Pas entemps réel X X X
EIG/toléranceFaits nouveaux X X X X
Monitoring de base (6 points) - X X X
Critère principal d'évaluation - X X X
Critères secondaires sélectionnés - - X X
Pourcentage de dossiersmonitorés à 100 - 1er/centre1er/investigateur 10 à 20 100 
BPC Bonnes pratiques cliniques
77
Les incontournables du monitoring risques B, C
et D

• Lexistence des patients inclus 
• Le recueil des consentements éclairés signés
• Le respect des critères déligibilité (inclusion
  et non inclusion)
• Gravité potentielle des inclusions erronées
• La présence du ou des critères de
  jugement principal
• La déclaration et la surveillance des événements
  indésirables
• Événements indésirables graves
• Notion de fait nouveau
• La gestion des produits de lessai et le
  monitoring dans les pharmacies (annexe
  pharmaceutique)

78
D.P.M
Département de la Recherche Clinique
et du Développement
Risque A Risque prévisible faible ou négligeable

• études de physiopathologie ou études génétiques
  sur prélèvement simple (prise de sang veineux)
  sans acte invasif à risque,
• études en psychiatrie et études de qualité de vie
  avec questionnaires,
• investigations cliniques de DM marqués CE classe
  I, IIa, IIb en pratique courante ou DM de classe
  I utilisé hors indication sans augmentation de
  classe,
• études dimagerie reposant sur des examens
  échographiques, radiologiques ou isotopiques de
  routine, sans acte invasif hormis inj. IV

• Quel que soit le niveau de risque, un changement
  de classification en cours de recherche est
  possible dans le sens dun renforcement du
  monitoring si  
• événements indésirables plus fréquents ou plus
  graves,
• fait nouveau dans le contexte de la recherche ou
  du produit
• modifications substantielles du protocole,
• demande des autorités de Santé.

79
D.P.M
Département de la Recherche Clinique
et du Développement
Risque B Risque proche de celui des soins usuels

• essais après AMM (phase IV)  rapport
  bénéfice/risque, affinage de la posologie,
  élargissement du champ d'application, étude
  coût-efficacité.
• phases III sur nouvelle association de
  thérapeutiques,
• recherches thérapeutiques sur lutilisation de
  techniques radiologiques ou chirurgicales déjà
  standardisées, mais dont lefficience nest pas
  démontrée,
• investigations cliniques sur DM marqués CE de
  classe IIa, IIb et III en pratique courante avec
  recul dutilisation mais sans efficience
  démontrée, sur un DM de classe IIa utilisé hors
  de son indication ou sur un DM non marqué CE de
  classe I sauf sil est invasif et/ou actif.

80
D.P.M
Département de la Recherche Clinique
et du Développement
Risque C Risque élevé

• phases III de développement du médicament,
  nouvelle indication thérapeutique, extension à
  une population à risque (âge, morbidité).
• phase dapprentissage des procédés
  interventionnels, ou dexploration,
• généralisation de nouvelles thérapeutiques
  cellulaires, géniques, de biothérapie, de
  techniques chirurgicales, radiologiques,
  lutilisation de nouveaux isotopes
• investigations cliniques sur des DM marqués CE
  de classe III utilisés avec peu de recul
  dutilisation, ou sur un DM de niveau IIb utilisé
  hors de son indication sans changement de classe
  ou sur une nouvelle indication pour un DM de
  classe I, IIa avec augmentation de classe en IIb

81
D.P.M
Département de la Recherche Clinique
et du Développement
Risque D Risque très élevé

• essais cliniques de Phase I et II médicaments,
  thérapie cellulaire ou génique,
• nouvelles techniques chirurgicales,
  radiologiques, de radiothérapie,.
• nouvelles techniques de fécondation in vitro ou
  thérapeutiques in utero
• investigations cliniques sur un DM non marqué CE
  de classe III, IIa, IIb ou I (invasif ou actif)
  ou sur un DM de classe III utilisé dans une
  nouvelle indication ou sur une nouvelle
  indication pour un DM le faisant passer en classe
  III.

82
Le garant de la sécurité des participants

• Examen médical et affiliation à un régime de
  sécurité sociale obligatoires (loi de santé
  publique - art. L.1121-11 CSP)
• Information renforcée des personnes (loi de santé
  publique - art. L.1122-1 CSP)
• Éventuelles alternatives médicales
• Modalités de prise en charge médicale
• fin de recherche/arrêt prématuré/en cas
  dexclusion
• Résultats globaux de la recherche
• Représentant des associations de malades ou
  d'usagers au sein des CPP (loi de santé publique,
  art. - L. 1123-2 CSP)
• Comité indépendant de surveillance de lessai

CSP Code de la santé publique
83
Le gardien de la confidentialité de l'essai

• Informations sur lessai (loi de santé publique -
  art. L.1121-15 CSP)
• Base de données EudraCT
• Pas daccès libre, uniquement pour les autorités
  compétentes des États membres
• Répertoires des recherches biomédicales
  autorisées sur le site de lAFSSAPS
• Accès libre, opposition possible du promoteur
• Résultats globaux de la recherche
• Communiqués aux patients (loi de santé publique -
  art. L.1122-1 CSP)

CSP Code de la santé publique AFSSAPS
Agence française de sécurité sanitaire des
produits de santé
84
La responsabilité du promoteur

• Directive européenne ne préjuge pas de la
  responsabilité civile et pénale du promoteur ou
  de linvestigateur
• Régime de responsabilité propre à chaque État
  membre

85
Une uniformisation du régime de responsabilité

• Conséquence de la disparition de la distinction
  entre les recherches ABID et SBID
• Uniformisation du régime de responsabilité
• Disparition du régime de responsabilité sans
  faute
• Maintien du régime pour faute présumée pour
  lensemble des recherches biomédicales
• Diminution de la protection des volontaires

ABID Avec bénéfice individuel direct SBID
Sans bénéfice individuel direct
86
Les conséquences pratiques

• Promoteur assume les conséquences dommageables de
  la recherche
• Sauf à rapporter la preuve que le dommage ne lui
  est pas imputable ni à lun des intervenants
• Principe présomption de faute de la part du
  promoteur ou intervenant
• Victime doit prouver
• Un préjudice
• et
• Un lien de causalité entre la faute présumée (ou
  sa participation à la recherche) et le préjudice

87
Maintien de lobligation dassurance à la charge
du promoteur

• Promoteur doit contracter une assurance
  collective couvrant le promoteur et lensemble
  des intervenants
• Assurance couvre les conséquences pécuniaires des
  sinistres trouvant leur cause génératrice dans
  une recherche biomédicale
• Critères des contrats fixés par voie réglementaire

88
Modalités de mise en jeu de lassurance

• Par qui ?
• La victime ou son assureur
• Auprès de qui ?
• Promoteur ou son assureur (obligation de fournir
  les informations adéquates dans la fiche
  dinformation)
• Quand ?
• Première réclamation adressée entre le début de
  la recherche et lexpiration dun délai de 10 ans
  minimum à compter de la fin de celle-ci

89
Investigateurs et assurance

• Nécessité détendre leur responsabilité civile
  professionnelle aux activités de recherches
  biomédicales
• Motivations
• Si faute dun investigateur, assurance du
  promoteur peut exercer une action en
  remboursement
• Volontaire peut adresser une réclamation
  directement à linvestigateur
• Les montants des garanties du contrat du
  promoteur peuvent être dépassés

90
Les mesures demandées par les promoteurs
institutionnels

• Clarifier la situation des essais multinationaux
• Définir des règles pour les essais non
  médicamenteux
• Dossier de demande dautorisation dessai
  clinique allégé pour les produits ayant une AMM
  (?RCP suffisant)
• Traçabilité du médicament étiquetage simplifié
  et uniquement pour les médicaments délivrés en
  ambulatoire
• Conditionnement et fourniture du médicament non
  obligatoires pour le comparateur et les
  médicaments standards
• Rapport de sécurité allégé pour les EIG
  attendus, notamment pour les essais de stratégie
  thérapeutique de produits ayant une AMM

AMM Autorisation de mise sur le marché RCP
Résumé des caractéristiques du produit EIG
Événements indésirables graves
91
Études hors champ

• Art L.1121-1
• Recherches  non interventionnelles  dans
  lesquelles tous les actes sont pratiqués et les
  produits utilisés de manière habituelle, sans
  aucune procédure supplémentaire ou inhabituelle
  de diagnostic ou de surveillance
• Décret R. 1121-1
• Laffectation du patient à une stratégie
  thérapeutique ou médicale donnée nest pas fixée
  à lavance par un protocole dessai elle relève
  de la pratique courante et la décision de
  prescrire le médicament ou dutiliser le
  dispositif médical est clairement dissociée de
  celle dinclure le patient dans létude.

92
Études hors champ

• Art L.1121-1
• Recherches visant à évaluer les soins courants,
  autres que celles portant sur les produits
  mentionnés à larticle L. 5311-1 (médicaments,
  DM), lorsque tous les actes sont pratiqués et les
  produits utilisés de manière habituelle, mais que
  des modalités particulières de surveillance sont
  prévues par un protocole, obligatoirement soumis
  à lavis dun CPP
• Décret R. 1121-1
• Études dont lobjectif est dévaluer des actes,
  combinaisons dactes ou stratégies, de
  prévention, de diagnostic, ou de traitement qui
  sont dutilisation courante et dans le respect de
  leurs indications les modalités particulières
  de surveillance mises en œuvre ne comporter que
  des risques et des contraintes négligeables pour
  la personne. Nentrent pas dans cette définition
  les recherches portant sur une combinaison
  dactes nouvelle, même si chacun des actes pris
  isolément est dutilisation courante.

93
(No Transcript)