Identificaci

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Identificación de nuevos biomarcadores mediante
proteómica

• Módulo Genómica y Proteómica

Maria Erta Cañabate
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Concepto de Biomarcador

• Cualquier medida que pueda predecir el estado de
  una enfermedad o la respuesta a un fármaco en un
  paciente
• Predecir el futuro!!
• Muchos tipos distintos

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Pueden proporcionar realmente información
relevante de la enfermedad o fármaco lo
suficientemente pronto para tomar decisiones
sobre proyecto?
Caminar sobre hielo fino
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• Replantearse el concepto de validación de BM por
  el de cualificación.
• Múltiples BM con predictibilidad complementaria
• Combinarlos sensibles-específicos

Solamente cuando el término BM pierda su boom
podremos confiar en él
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Dianas terapéuticas

• Druggable capaz de ser modulado por pequeñas
  moléculas para producir un cambio fenotípico
  deseado en la célula objetivo
• Diana terapéutica Molécula localizada en
  cualquier parte de la célula, capaz de reconocer
  a un fármaco y producir una respuesta celular que
  modifique el curso de una enfermedad.
• Validación diana terap Proceso que tiene por
  objeto demostrar que una determinada diana
  molecular está implicada en la aparición y
  progresión de una enfermedad. Permite establecer
  una relación entre la alteración de la diana y su
  potencial terapéutico.

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• Una diana es fcmente accesible si una molecula
  orgánica puede modular su función
• 4 tipos de macromolec. con las que pueden
  interaccionar pequeñas molec. terapéuticas
• La regla de los cinco (Lipinski) propiedades
  fisico-químicas necesarias para que estas molec.
  terap. sean biodisponibles oralmente
• Identificadas 483 dianas y entre 5000 i 10.000
  mas estimando el número de genes relacionados con
  enfermedades

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• Familia génica secuencia y funcionalidad similar
  ? conservación sitios de unión ? otros miembros
  de la familia podrían unirse al fármaco.
• Número de dianas proteicas potenciales es mayor
  que el número de genes!
• Druggable ? diana terap puedes modular la
  función pero no obtener una respuesta terapéutica
  

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Genes de enfermedades humanas

• Proponen que la clasificación funcional de estos
  genes y sus productos dará información de la
  enfermedad
• Determinan la categoría funcional de 923 genes de
  enfermedades
• 97 genes que causan enfermedad monogénica
• Se excluyen genes asociados solo con enfermedad
  genética somática y los de genoma mitocondrial

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Ensayos de toxicidad

• Test actuales In vivo (problemas) ? Cambio
  eficiencia industrial, bienestar animal y salud
  humana. Método integrado
• Posibilidades
• Sistemas in vitro
• Tecnologías omics ? BM para variaciones indiv.
  en la susceptibilidad a tóxicos y como
  indicadores tempranos de exposición tóxica y
  efecto
• Limitaciones subfraccionar tejido o muestras
  celulares, contaminación patrones de expresión
  proteica varian mucho en respuesta a ciclos
  circadiarios, edat, sexo...

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Identificación de dianas

• Se requieren nuevas aproximaciones para sacar
  provecho de la revolución genómica
• 6000 enfermedades monogénicas pero muchas mas
  poligénicas
• Efectos secundarios
• Descubrimiento de nuevos fc es un proceso lento y
  complicado

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• Menos de 1/10 proyectos sobreviven las fases
  clínicas
• Menos de 1/50 proyectos llegan al mercado

Causas ppales problemas biológicos asociados con
la elección de la diana (poco validada...) y
problemas químicos con la molec terap.
(toxicidad, poca optimiza...)
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Pathways Mapping
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TAP Espectofotometria de mases
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• Genes asociados a la enfermedad
• Expresión génica diferencial en controles vs
  enfermos. Permite interpretación a un nivel
  funcional
• Mapear las rutas nos permite elegir las dianas
  mas prometedoras

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Conclusiones

• Hace falta una estrategia conjunta para explotar
  el conocimiento de genoma y de las nuevas
  tecnologías proteómicas para centrarse en las
  partes relevantes.
• Aprovechar todo aquello que nos permita acelerar
  la producción de nuevos farmacos pero sin olvidar
  que el objetivo debe ser producir fármacos
  seguros
• Importante papel de los biomarcadores para
  conseguir dichos objetivos.

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Muchas gracias
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Propuesta de definición global

• Cualquier medida cuantificable (bioquímica,
  molecular, histológica, fisiológica, genómica,
  celular, comportamental, etc) de un sistema
  biológico (gen, proteína, orgánulo, célula,
  tejido, compartimento, órgano, sistema o incluso
  individuo) que nos informe, dándonos la magnitud,
  de la interacción o no de este sistema biológico
  con una amenaza potencial o real, tanto
  extrínseca (ej. intoxicación) como intrínseca
  (predisposición genética a una enfermedad), de
  cualquier tipo (químico, físico o biológico)

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• Proteinas !!!!
• polisacáridos
• lípidos
• ácidos nucleídos

• Toxicidad
• Especificidad
• Incapacidad de obtener compuestos potentes

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