Din

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Dinámica molecular y análisis de la energía libre
de Interacciones inhibidor cathepsin D
Penetración en diseño de Structure-Based
Ligando. Shuanghong Huo, 2001.

• Modelamiento de Proteinas

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INTRODUCCION

• - Se realizo Estudios en un grupo de I. CAT D de
  EL. Por MD. Método de Solvente Continuo.
  (MM-PBSA).
• 07 I. sintetizados por quimica combinatorial, con
  e/p 1Kcal/mol y cc. 0.98
• - El docking tanto en Rayos X, y MD son
  concordantes, para un Péptido inhibidor unido a
  Cat D. geometricamente.
• - Sin embargo, la función DOCK scoring basado en
  Fuerzas Vdw y
• Electrostáticas Utilizan una Cte Dieléctrica
  dependiente en distancias
• reproduce una pobre tendencia experimental de
  afinidad de unión a
• estos Is.
• Finalmente el uso de análisis PROFEC, permitió
  identificar dos sustituciones posibles para
  mejorar la unión a uno de los mejores inhibidores
  de Cat D

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INTRODUCCION

• Catepsina D Proteína Aspartica lisosomal, puede
  cortar precursores proteínicos ß-amiloideos para
  liberar peptidos alzeimer.
• Implicado en cáncer de mamas y ovárico.
• Diseño de estructuras junto con química
  combinatorial ha sido exitosamente usado para el
  diseño de inhibidores no peptidicos de Cat D.
• Tomando como modelo la estructura obtenida con R-
  X, la catepsina humana con su I. pepstatina, se
  diseño una estructura con el algoritmo
  COMBIBUILD, a fin de buscar una nueva
  conformación optima estructural.
• Nuevos métodos han sido desarrollados para
  calcular la EL. en forma rápida y practica. MD,
  MM-PBSA, LIE (Energía Lineal de Interacción),
  Empíricos como LUDI.
• LIE, método semiempirico, propuesto por Aqvist.
  (calcula el Peso de Interacciones Electrostáticas
  y vdW). Interacciones entre el ligando y el
  receptor.

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Objetivo1.- Si el método MM-PBSA proporciona
una evaluación cuantitativa de la unión de un
grupo de compuestos de CatD con parámetros no
adjuntos de los factores de peso de las
interacciones E y vdW.2.- Exploraron
modificaciones de estos compuestos que pueden dar
alta afinidad de union a ligandos.

• Calculo de la unión del diseño de inhibidores de
  CatD usando
• el método MM-PBSA. Que combina modelos de
  solvatacion internos y externos, por (PB).

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Modelo mecánico molecular de los inhibidores

• Parm94 (AMBER) no incluye cargas
• Optimización geométrica con AM1
• RHF/6-31G cálculo de punto individual con
  Gaussian 98 (potenciales electrostáticos).
• Método RESP para el acomodo de las cargas de cada
  inhibidor
• Parm99 (parametros de enlace, angulo, angulo de
  torsion y vdW)

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(No Transcript)
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(No Transcript)
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y 0.92 kcal/mol b
0.00542 kcal/mol A2
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Conformación inicial del complejo CatD-EHMA
D33 (cadena A) , D231 (cadena B)
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EHD(R) epímero
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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• R1 no modificaciones
• R3 oxígeno de unión de R3, podría ser sustituido
  por un átomo positivamente cargado, pero.

• La conformación dicloro-fenilo está restringida
  por el oxigeno de unión.
• Debido al gran cambio conformacional que causaría
  reemplazar el oxígeno de unión, esto se rechaza

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• R4
• Reemplazo de H con grupos grandes para R4 y
  grupos cargados () al fenilo
• Ellman inhibidor con sustituyentes grandes
  tolerados por rearreglos de la proteína que
  PROFEC no detecta

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• R2
• H53 ? NH2 ()
• H52 ? F (-)
• D75 potencial aceptor de H
• Simulación MD

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• H53 Desolvatación penalty incremetada
• La conformación del ligando cambia
• La red de enlaces de hidrógenos cambia Tabla2
• El ? en electrostática se contrarresta con el
  alto costo de desolvatación 12,2 kcal/mol
• H52 ? en interacciones vdW, pero las
  interacciones electrostáticas son menos
  favorables 9,6, el costo de desolvatación es un
  poco menor

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Conclusiones

• Se ha estudiado la energía de unión
• Los resultados de las simulaciones MD
  coincidieron con las estructuras cristalizadas