Az Eur

1
Az Európai Gyógyszerkönyv szerepe a gyógyszerek
megfelelo minoségének biztosításában

• Koszeginé Szalai Hilda Ph.D
• Országos Gyógyszerészeti Intézet
• Budapest

2012.05.06
2
Az Európai Gyógyszerkönyv bemutatása

• 1964 Európa Tanács
• Egyezmény
• Bizottság EDQM
• 37 tagállam
• 23 megfigyelo
• EDQM
• 5. kiadás20048 suppl.
• 6. kiadás2007
• 7. kiadás2010
• több mint 2000 cikkely
• több mint 300 ált. fejezet

3
Az Európai Gyógyszerkönyv szerkesztése

EurópaTanács
Gyógyszerek és Gyógyszerészi Gondozás Bizottság
4
Az Európai Gyógyszerkönyv jogi helyzete

• All signatory states undertake
• to take the necessary measures to ensure that
  the monographs of the European Pharmacopoeia
  shall become the official standards applicable
  within their respective countries
• (Convention)

5
Az Európai Gyógyszerkönyv jogi helyzete

• With respect to the quality part of the
• dossier, all monographs including gen.
• monographs and gen. chapters of the EP
• are applicable.
• The monographs of the EP shall be
• applicable to all substances appearing in it.
• (Annex 1 to Comm. Dir. 2001/83 as amend.
• The general chapters become
• mandatory when reference is made of
• them in a monograph. (General Notices)

6
Az Európai Gyógyszerkönyv jogi helyzete

• Összefoglalva
• A Ph.Eur. cikkelyek alkalmazása kötelezo (nem
  csak törzskönyvezett készítmények esetén)
• Az általános fejezetek alkalmazása csak akkor
  kötelezo, amikor egy cikkely hivatkozik rá

7
Az Európai Gyógyszerkönyv
eloírástípusai
GYÓGYSZER- KÉSZÍTMÉNY
ÁLTALÁNOS CIKKELYEK
ÁLTALÁNOS FEJEZETEK
GYÓGYSZER- ANYAG
EGYEDI CIKKELYEK
IRÁNYELVEK
8
Az egyedi cikkelyek szerepe
CÉL KÖZÖS MINOSÉGI ELOÍRÁS TÖBB FORRÁS- BÓL
SZÁRMAZÓ, ÉS NÉHA ELTÉRO CÉLRA SZÁNT GYÓGYSZERANYA
GOKRA, KÉSZÍTMÉNYEKRE

• Rögzítse a minoséget a
• leheto legpontosabban
• Legyen kelloen rugal-
• mas a több forrásból
• származó termékek
• különbözoségének
• kezelésében

9
Az egyedi cikkelyek szakmai tartalma
DEFINÍCIÓ Tartalmi érték a vízmentes, szárított,
oldószermentes anyagra vonatkoztatva SAJÁTSÁGOK
A leírás nem képez kötelezo követelményt
(porított, tömörített, granulált
anyagok) POLIMORFIA csak figyelemfelhívás, csak
kivételes esetben gyógyszerkönyvi követelmény
10
Az egyedi cikkelyek szakmai tartalma
AZONOSÍTÁS IR, a polimorfia okozta
különbségek kiküszöbölésével 1. és 2
azonosítás TISZTASÁGVIZSGÁLATOK Általános
oldattisztaság, szín, pH, savasság-lúgosság szulfá
thamu, nehézfém, víztartalom/szárítási
veszteség, forgatóképesség, bakteriális endotoxin
Specifikus A módszer legyen képes az egyezményt
aláíró országokban engedélyezett
gyógyszerek hatóanyag-specifikációiban
feltüntetett valamennyi szennyezo mérésére. (egy
vagy több módszer)
11
Az egyedi cikkelyek szakmai tartalma
TARTALMI MEGHATÁROZÁS Deklarált politika Nem
specifikus (titrimetria, UV spektrofotometria) Gya
korlat egyre több HPLC határértékek
tágítása SZENNYEZOK LISTÁJA a tisztaságvizsgálat
által bizonyítottan mérheto szennyezok
(specifikált és nem-specifikált)
12
Az általános cikkelyek szerepe

• Termékcsoportok azonos
• követelményeinek kiemelése
• (metanol-szennyezés
• tinktúrákban)
• Az egyedi cikkely által lehetséges sokféleségük
  miatt nem vizsgáltatott szennyezok
  (oldószermaradványok)
• vizsgálata
• Az egyedi cikkellyel nem rendelkezo termékek
  minoségének szabályozása

13
Az általános fejezetek szerepe

• Vizsgálati, eloállítási eljárások, esetenként
• követelmények (növényvédoszer-maradványok)
• A cikkelyek többnyire hivatkoznak rájuk

• Többszintu szabályozás
• 1. Alapelvek
• 2.2.46 Kromatográfiás módsz.
• 2.2.28 Gázkromatográfia,
• 2.4.25 Etilén-oxid és dioxán
• Macrogola

14
A gyógyszerek minoségének szabályozása

PH.EUR.BIZOTTSÁG cikkelyek általános fejezetek
EU BIZOTTSÁG regulációk, direktívák TAGÁLLAMOK nem
z. jogszabályok
EMEA és ICH Minoségi irányelvek
15
A törzskönyvi dokumentáció és a gyógyszerkönyv
kapcsolata

• Hatóanyag ha van egyedi cikkelye, meg kell
  felelnia vonatkozó általános cikkelyeknek is meg
  kell felelni (direktíva)
• Eloállítási eljárás néhány szempont az
  általános cikkelyekben (gyógyszeranyagok,
  extraktumok) és az egyedi cikkelyekben (petidin
  HCl, mezilátok, segédanyaggal feldolgozott
  anyagok)

16
A törzskönyvi dokumentáció és a gyógyszerkönyv
kapcsolata
A hatóanyag eloállítási eljárásának részletes
adatai (kiind. anyagok minosége,reakciólépések,
katalizátorok, tisztítás,oldószerek, a kritikus
lépések ellenorzése) direktíva, irányelvek
Melyek a Gyógyszeranyagok címu általános
cikkely alkalmazandó kiegészíto
követelményei? Van-e egyéb alkalmazandó általános
cikkely (fermentációs termékek?)
17
A törzskönyvi dokumentáció és a gyógyszerkönyv
kapcsolata
Hatóanyag specifikáció
Szabályozó dokumentum
MIKROB. TISZT./TSE/VÍRUSMENT.
ICHQ6A GYA.
ICHQ6AGYA
POLIMORFIA
ICHQ6A GYA
FIZIKAI PARAMÉTEREK
CHMP irányelv
KATALIZÁTORMARADVÁNYOK
ICH Q3C GYA 5.4
OLDÓSZERMARADVÁNYOK
TOVÁBBI ROKON VEGYÜLETEK
ICH Q3A GYA
EGYEDI CIKKELY KÖVETELMÉNYEI
Cikkely, ld 2001/83 dir.
18
A törzskönyvi dokumentáció és a gyógyszerkönyv
kapcsolata

• KÉSZÍTMÉNY FEJLESZTÉSE
• ha van egyedi cikkely, meg kell felelni
• Összetétel a ható- és segédanyagok is
  gyógyszerkönyvi minoséguek legyenek
• a választott gyógyszerforma cikkelyének, és a
  releváns általános cikkelyek követelményeit
  teljesíteni kell
• a mikrobiológiai tartósítás hatékonyságát
• a gyógyszerkönyvi módszerrel igazolni kell
• a csomagolóanyagok lehetoleg gyógyszer-
• könyvi minoséguek legyenek

19
A törzskönyvi dokumentáció és a gyógyszerkönyv
kapcsolata

• A KÉSZÍTMÉNY ELOÁLLÍTÁSA
• a készítményre jellemzo, egyedi, de teljesítenie
• kell az adott gyógyszerforma/ készítménytípus
• eloállítására vonatkozó általános eloírásokat
• A gyógyszerkönyv által eloírt gyártásvalidálási
• eljárásoknak (pl. táptalajtöltési vizsgálatok, a
  sterilezés
• mikrobiológiai indikátorai) be kell épülniük a
  tk.-i
• dokumentációba

20
A törzskönyvi dokumentáció és a gyógyszerkönyv
kapcsolata

• A készítmény specifikációja
• Ha van egyedi cikkely, a megfelelés kötelezo
• Megfelelés a Gyógyszerkészítmények címu általános
  cikkelynek
• A gyógyszerforma-cikkely és az általa hivatkozott
  gyógyszertechnológiai vizsgálatok követelményei
  GYK-i módszer ( irányelvek)
• A gyógyszerforma-cikkelyek által hivatkozott, a
  mikrobiológiai tisztaságra vonatkozó
  követelményekGYK-i módszer
• GYK-i bakteriális endotoxin-, pirogén- és vírus-
  szennyezés-vizsgálati módszer és validáció.

21
A gyógyszerkönyv szerepe a gyógyszerminoség
rögzítésében
Segédanyagok minosége
Csomagoló- anyagok minosége
A hatóanyag minosége
Standard eloállítási eljárások
Mikrobiológiai követelmények
Gyógyszerfor-ma-cikkelyek
Statisztikai értékelés
22
A gyógyszerkönyv hatékonyságának jellemzoi

• Gyorsan kövesse a gyógyszeripar fejlodését
• Gyorsan kövesse a jogszabályokat és hatósági
  irányelveket
• Harmonizálás az ICH régiók gyógyszerkönyveivel
• Alkalmazhatóság nem iparilag eloállított
  gyógyszerekre

23
A gyógyszeripar fejlodésének követése

• A cikkelyek folyamatos korszerusítése
• új gyógyszeranyagok cikkelyei (P4, P4 Bio),
• a generikus/biohasonló készítmények
  hatóanyagaihoz való alkalmazkodás
• - intenzívebb együttmuködés a gyógyszer-
• hatóságokkal, CEP csoporttal, EMA BWP-vel
• - gyógyszeranyagok általános cikkelye
• - a definíció és azonosítás rész és a
• referenciaanyag megválasztása (rDNS
• peptidek)

24
A gyógyszeripar fejlodésének követése

• Új termékcsoportokra általános cikkelyek
• (MAB, rDNS termékek, génterápiás
• gyógyszerek, információs általános fejezet)
• Új vizsgálati technikák
• új termékcsoportokhoz (peptidtérképezés,
  glikán-térképezés, NAT)
• a tervezett minoségu gyógyszerek vizsgálatához
  (PAT technikák NIR, alternatív mikrobiológia),

25
A gyógyszerminoségi irányelvek és a
gyógyszerkönyv harmonizálása

• Gyógyszeranyagok
• Az egyedi cikkelyek és a Gyógyszeranyagok
• általános cikkely harmonizálása a
• ICH Q3A ,
• ICH Q3C ,
• a genotoxikus szennyezokrol és
• a katalizátormaradékokról
• szóló CHMP irányelvekkel

26
A Ph.Eur és az ICHQ3A irányelv
összehangolása I.

• ICHQ3A új hatóanyagokra vonatkozik
• jelentési, azonosítási, minosítési
  küszöbérték,
• kvantitatív mérés, összes szennyezés, toxikus
  szennyezok
• A Ph.Eur.Gyógyszeranyagok címu általános
  cikkelye valamennyi gyógyszerkönyvi hatóanyagra
  kiterjesztette ICHQ3A küszöbértékeit (2002).

27
A Ph.Eur és az ICHQ3A irányelv
összehangolása II.

• Ellentét az általános cikkely küszöbértékei és az
  egyedi cikkelyek határértékei között. Az 5.10
  általános fejezet az egyedi cikkelyek
  határértékeinek értelmezésérol (2004)
• Gyors felülvizsgálati program VRK-ról HPLC-re,
  mely lehetové teszi az összes szennyezés mérését,
  és azonosítja az ismert (specifikált)
  szennyezoket.
• A HPLC-s cikkelyek határértékeinek átalakítása az
  5.10 terminológia szerint (6.-7. kiadásban).

28
A Ph.Eur és a gyógyszerminoségi
irányelvek összehangolása

• Az ICHQ3C irányelvet a Gyógyszeranyagok általános
  cikkellyel és az 5.4 általános fejezettel vette
  át a Ph.Eur. Az irányelv érvényességi körét a
  Gyógyszeranyagok cikkely minden gyógyszerkönyvi
  gyógyszeranyagra, az 5.4 fejezet viszont
  valamennyi gyógyszeranyagra és készítményre
  kiterjesztette.
• TSE kockázattal érintett termékek
• az irányelvet általános fejezetbe emelte be
• a Ph.Eur.
• külön általános cikkely, és a
  gyógyszeranyagok
• cikkely is kötelezové teszi

29
A Ph.Eur és az ICH Q6A irányelv
összehangolása

• Gyógyszerforma cikkelyek ICH Q6A
• Eloállítás fejlesztés/validálás Ellenorzési
  stratégia
• /IPC/csak felszabadításkori
  fejlesztés/validálás/IPC/
• specifikáció
  felszabadításkori és
• Vizsgálatok lejárati
  spec., idoszaki
• lejárati specifikáció vizsgálat,
  vizsgálat nélküli
• 
  felszabadítás.
• Anomáliákpl. UDU
• Gyógyszerkészítmények ált. cikkely
• 
  
• 
  

30
A gyógyszerkönyvek összehangolása

• PDG szakmai alapon történo harmonizáció
• általános fejezetek (ICH Q6A)
• új általános fejezetek (CE,
  peptidtérkép,
• szilárd anyagok fizikai jellemzése)
• segédanyag-cikkelyek (részleges)
• ICH Q4B hatósági kicserélhetoség értékelése
• USP-Ph.Eur bilaterális együttmuködés

31
Nem törzskönyvezett gyógyszerek

• kínai drogok
• magisztrális készítmények
• - 2. azonosítás, minoségi rendszerek
• - gyógyszerkészítmények cikkely
• - Európai szabványos vényminták?

32
Az Európai Gyógyszerkönyvgyógyszertechnológiai
vonatkozásai

• Készítmények
• gyógyszerforma-cikkelyek (Szabványos
  Elnevezések)
• gyógyszertechnológiai vizsgálatok
• egyes készítménycsopor-tok (pl.steril termékek)
  eloállítási eljárásai
• csomagolóanyagok vizsgálata (anyagok és
  tartályok)

• Gyógyszeranyagok
• a polimorfia kezelése
• elokészített (tömörített, granulált, hígított
  stb.)
• hatóanyagok felvétele
• a segédanyagcikkelyek (egyedi cikkelyek
  keretcikkelyek, cikkelycsaládok)
• a segédanyag szerepével összefüggo vizsgálatok

33
A segédanyagok szerepével összefüggo vizsgálatok
Új általános fejezet Az egyedi cikkelyekben a
cikkely kötelezo részében maradnak az azonosítás
és tisztaságvizsg. FRC részben felsorolják a
segédanyag funkcióit és a releváns fizikai/kémiai
jellemzoket, meghatározásuk módját, a
határértékeket (pl. Hypromellose, ha
kötoanyagként, viszk.növelo Vagy filmképzo
látsz.viszk.,szubszt.fok Ha matrix-képzo
elozokmol töm.eloszl., rész.méret.eloszl.,porfoly
ás)
34
Az adagolási egységek egységessége
Eddig követelmény az átlagtömegre (tk)
követelmény a hatóanyagtartalomra (tk)
követelmény a tömeg egységességre (átlagtömeghez
viszonyítva) Ph.Eur. v. követelmény a
hatóanyagtartalom egységességére (az átlagos
hatóanyagtartalomhoz viszonyítva) Ph.Eur
35
Az adagolási egységek egységessége
Ezentúl Követelmény a hatóanyagtartalomra
(tk) Követelmény a hatóanyagtartalom vagy a tömeg
egységességére, - az átlagtól való eltérés
alapján, ha az átlag a deklarált érték
98,5-101,5-a között van - az átlag és a
deklarált érték különbségét is figyelembe
véve, ha az átlag kívül esik a fenti
tartományon (a rámérést is figyelembe veszi)
- 25mg és 25 a 2mg vagy 2 szabály helyett

36
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!