PERSIST

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PERSISTÊNCIA DO CANAL ARTERIAL NOS
PRÉ-TERMOSQuando tratar?Visão do
NeonatologistaFatos e Mitos

• Paulo R. Margotto
• Prof. do Curso de Medicina da Escola
  Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF
• www.paulomargotto.com.br
• pmargotto_at_gmail.com

Brasília, 11/6/2013
2
PCA-Visão do Neonatologista

• Canal arterial no feto desvia fluxo da
  circulação pulmonar aorta descendente
• (para adequada circulação sistêmica fetal -
  desvio de 90 débito cardíaco direito)

3
PCA-Visão do Neonatologista

• No entanto, a persistência do canal arterial
  (PCA) após o nascimento pode levar a
  consequências clínicas importantes devido ao
• -hiperfluxo pulmonar
• -comprometimento da
  circulação sistêmica.
• Possíveis
  consequências
• Hipotensão arterial
• Deterioração respiratória
• Hipoperfusão intestinal
• Hemorragia/isquemia cerebrais
• Displasia broncopulmonar

INCIDÊNCIA
lt30 semanas 35 -lt28 semanas
75 -1000g 55 -PCA
sintomática
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PCA-Visão do Neonatologista

• Efeito da patência do canal arterial na pressão
  arterial
• Evans/Moorcraft (1992)
• 41 RN lt1500g

lt1000g
1000-1500g
plt0.05
Pressão arterial média comparando com sem PCA
hemodinamicamente Significativa (PCA hs)
5
PCA-Visão do Neonatologista

• Hipotensão refratária
• Sarkar et al (2007)
• 290 RN ( 30 sem) com hipotensão refratária (90
  usaram hidrocortisona entre o 2º e 7º dia)

Análise multivariada na determinação de variáveis
preditoras de hipotensão refratária na população
estudada
7,7
6
PCA-Visão do Neonatologista

• Leucomalácia periventricular/ hemorragia
  intraventricular
• Shunt E-D por grande PCA roubo ductal
  padrões anormais de fluxo sanguíneo cerebral
• (diástole reversa ou ausência de
  diástole)
• Flutuação da VFSC (abertura/fechamento do ductus)
• Com o ductus aumento da amplitude de cada pulso
  do fluxo sanguíneo
• deficiente autorregulação do FSC ruptura dos
  capilares da matriz germinativa HIV
• PCA grandes mudanças na VFSC
  importante na injúria isquêmica e hemorrágica

Margotto, 2013
Margotto, 2013
Perlman, 1981Pladys, 2001
7
PCA-Visão do Neonatologista

• No entanto, cuidado com o uso dos inibidores da
  COX com contagem de plaquetas entre 50 a
  100.000/cm3 e hemorragia intraventricular
• OR 3.40 IC a 951.13- 10.29
• (análise multivariada)

A TROMBOCITOPENIA/DISFUNÇÃO PLAQUETARIA PODEM
CONTRIBUIR COM A PATÊNCIA DUCTULAR
J Pediatr 2013---- (Áustria)
Os inibidores da COX causam inibição completa ou
intermitente da síntese de prostaglandina e
altera a função plaquetária Não use sem antes
avaliar o número de plaquetas!
Jaleel, 2013
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PCA-Visão do Neonatologista
Enterocolite Necrosante (ECN)

• PCA hemodinamicamente significativa
  (PCAhs)
• aumento da circulação pulmonar
• hipoperfusão sistêmica
• devido ao escape diastólico (fluxo diastólico
  reverso na aorta e artéria mesentérica superior

Enterocolite necrosante

• Controvérsias
• a transfusão sanguínea atua sinergicamente?
• (a transfusão velocidade do fluxo
  mesentérico) (Selmmer, 2012)
• -nutrição enteral e uso de indometacina/ibuprofeno
  
• (sem diferenças em ECN,perfuração espontânea
  intestinal)(Clyman, 2013)
• 
  

• Sellmer 2010Clyman, 2013

9
PCA-Visão do Neonatologista
Displasia broncopulmonar (DBP)

• Shunt E-D pela PCA
• taxa de filtração hidrostática no interstício
  pulmonar
• Piora a mecânica pulmonar
• Prolonga a necessidade de ventilação mecânica

Clyman, 2013
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PCA-Visão do Neonatologista Persistência do canal
arterial (PCA)

• NO ENTANTO, quais são as Evidências Atuais da
  Associação destas morbidades com a Persistência
  do Canal Arterial?
• FATOS E MITOS!

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PCA-Visão do Neonatologista
Displasia broncopulmonar (DBP)
Há poucas evidência de ensaio clínicos
controlados que dão suporte a associação entre
PCA e DBP (o único, de 1978, antes das
definições atuais de DBP)

• Estudos animais (McCurnin, 2008)
• Exposição a PCA persistente por 2 semanas não
  alterou a secreção de surfactante, a
  permeabilidade epitelial à proteína ou a presença
  de proteínas inibidoras do surfactante
• a presença da PCA parece não alterar a expressão
  de genes pró-inflamatórios ou remodeladores
  teciduais
• No entanto
• o uso de ibuprofeno na PCA melhorou a mecânica
  pulmonar e os canais de sódio no epitélio
  alveolar (facilitou a absorção do líquido
  pulmonar)
• O efeito do ibuprofeno mais nos canais de sódio
  (devido a inibição da atividade da COX) do que no
  fechamento do ductus

Clyman, 2013
12
PCA-Visão do Neonatologista
Efeito da persistente (6dias) PCA diagnosticada
pelo ecocardiograma no 3º dia nos RN de 25-31
semanas (RN lt1500g)

• Tauzin, 2012
• Morbimortalidade no RN com persistente PCA (33 RN
  com PCA x não PCA (104 RN)

Sem diferenças significativas nas taxas de
enterocolite necrosante, hemorragia
intraventricular, Leucomalácia periventricular,
sepse tardia e falha no escreening auditivo
E DISPLASIA BRONCOPULMONAR?
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PCA-Visão do Neonatologista
Efeito da persistente PCA (gt6 dias) nos RN de
25-31 seman
Sem diferença na incidência de Displasia
broncopulmonar!
PCA nos primeiros 3 dias de vida é um shunt
fisiológico em RN a termo e pré-termo
(1 em cada 3 RN de muito
baixo peso)
Tauzin, 2012
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PCA-Visão do Neonatologista
Diagnóstico

• Clínicoos sinais clínicos de PCAhs se manifestam
  mais tardiamente (4-5 dias)
• Ecocardiografia (tão logo que possível)precede
  os sinais clínicos de PCA hs em 1,8 dias
  
  Skelton,
  1994
• -avalia o grau da constrição, o diâmetro
  do canal arterial, a direção do shunt (E-D,
  D-E,bidirecional) ( a maioria dos bebês, mesmo
  nas primeiras 6 horas de vida apresenta shunt
  puro E-D)
• -razão AE/Ao (reflete a dilatação atrial
  esquerdaprevê o tamanho da PCA)
• ( o diâmetro da aorta é fixo, enquanto o
  do AE aumenta devido ao maior retorno sanguíneo
  pulmonar)
• fechado 1.17 restritivo1.21
  largamente aberto 1.61. O ponto de corte é 1.15
  (sensibilidade79 e especificidade 95 )
  
• -diâmetro do canal arterial Predição de
  PCA hs
• .1,5mmsens 91 especif 100 (RNlt29
  sem- No entanto30-resol espont
• (Heuchan, 2012)
• .gt2,2mm prediz ausência de
  fechamento
• (Afiune, 2005)
• -PDA/LPA 0,5lt27sem (9 fech. espont)
  27-30sem (27 fech. espont)
  (Thankavel, 2012)

Kluckow, 2012
(VPP de 95)
(VPP de 60)
15
PCA-Visão do Neonatologista
Definição de PCA hemodinamicamente significativa
VARIÁVEL Falta um consenso internacional na
definição!

• Sinais
  ecocardiográficos
• relação AE/Ao
• fluxo aórtico ausente ou reverso,
• aumento do fluxo diastólico pela artéria pulmonar
  esquerda,
• padrão de fluxo ductal
• diâmetro do canal arterial (gt1,5mm, 2mm).
• Sinais
  Clínicos
• Sintomas respiratórios dificuldade de desmame
  de suporte ventilatório
• Hipotensão severa
• Sinais de insuficiência cardíaca

Kluckow, 2012Zonnenberg, 2012
16
PCA-Visão do Neonatologista
Definição de PCA hemodinamicamente significativa
VARIÁVEL

• Zonnenberg (2012) Metanálise de 67 ensaios
  clínicos (RN30sem e/ou lt1500g)

Critérios usados para a definição de PCAhs
Parâmetros clínicos e ultrassonográficos na
definição da PCAhs
estudos/


AE/Aogt1,30
Repercussão do tratamento (30sem e/ou1500g com
PCAhs -dm ductalgt1,5mm -fluxo reverso em qualquer
vaso
Fechamento do ducto Sem redução na
morbimortalidade

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PCA-Visão do Neonatologista
Definição de PCA hemodinamicamente significativa

• Sosenko, 2012 (Grupo do Bancalari)
• presença de hemorragia pulmonar (secreção
  sanguinolenta persistente no tubo endotraqueal)
  isoladamente ou
• sinais de PCA com cardiomegalia e edema pulmonar
  evidenciado ao Rx de tórax
• com um dos seguintes hipotensão necessitando de
  vasopressor numa dose acima de 10ug/kg/min ou
  insuficiência respiratória não identificada por
  outra causa que não a PCA, com parâmetros
  elevados no respirador

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PCA-Visão do Neonatologista

• 
  Fechamento Espontâneo
• Idade gestacional
• -RN30sem saudável e 90 com DMH fechamento
  no 4º dia de vida
• RNlt30sem com severa DMH em 65 PCA
  persistente no 4º dia de vida
• Peso ao nascer
• RN entre 1000-1500g 35 fechamento no 4º
  dia de vida67 no 7º dia de vida (94 antes da
  alta)
• RN 1000g 21 fechamento no 4º dia de
  vida 34 no 7º dia de vida

25-27 semanas PCA aberto em 80 no 4º dia de vida
Clyman, 2012
19
PCA-Visão do Neonatologista
Quem tratar? Quando tratar? Como tratar?

• TRATAR TODOS OS RN COM PCA
• NUNCA TRATAR OS RN COM PCA

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PCA-Visão do Neonatologista
Tratamento Profilático?

• hemorragia intraventricular grave, porém sem
  melhora no prognóstico (Schmidt B, 2001 Fowlie,
  2010-Cochrane)
• Sem significância na da hemorragia pulmonar
  OR ajustada0.9 IC a 95 de 0.61.2 e p 0.45).
  (Schmidt, 2001)
• Cordero (2007)Profilático (167 RN)/Expectante
  (167 RN)28 sem

Indometacina profilatica expõe antieticamente RN
que nunca vão vão ter PCA, a efeitos colaterais
de drogas Na Europa, somente 5 usam profilaxia
(Fanos, 2011)
21
PCA-Visão do Neonatologista
Tratamento Precoce?

• Sosenko, 2012 105 RN (500-1250g27-32sem)PCA
  sem signif
• (3 dias-54 RN x 11dias-51RN) sem
  diferenças entre os grupos quanto à
  morbimortalidade

22
PCA-Visão do Neonatologista
Então, quem deve ser tratado?

• RN 30 semanas/lt1000g
• Sinais CLÍNICOS/ecocardiográficos
• hemorragia pulmonar (secreção sanguinolenta
  persistente no tubo endotraqueal) isoladamente ou
  
• cardiomegalia e edema pulmonar evidenciado ao Rx
  de tórax
• com um dos seguintes hipotensão necessitando de
  vasopressor numa dose acima de 10ug/kg/min ou
  insuficiência respiratória não identificada por
  outra causa que não a PCA, com parâmetros
  elevados no respirador
• Diâmetro do canal gt1,5mm
• Fluxo reverso em qualquer vaso
• NÃO USO DE CORTICOSTERÓIDE PRÉ-NATAL

Margotto, PR,2011
(cort pren)
(sem cort pren)
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PCA-Visão do Neonatologista

• É HORA DE ACEITAR A HIPÓTESE NULA?
• Benitz et al
• (49 ensaios/4728 crianças)
• Aceitar a Hipótese Nula implica que não seja
  necessário o fechamento de todas as PCA,
  principalmente em RN gt 1000g, além da falta de
  benefício do fechamento profilático, à luz das
  evidências.
• Muitos RN com persistente canal arterial pérvio,
  particularmente aqueles com peso acima de 1000g
  podem ter um conduta expectante, porque evoluem
  bem, sem tratamento especificamente intencionado
  para o fechamento do canal arterial

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PCA-Visão do Neonatologista

• O que acontece quando o ducto arterioso patente é
  tratado menos agressivamente em recém-nascidos
  de muito baixo peso?
• JW
  Kaempf , 2011
• Era 1jan/2005 a dez/2007 (139 RN) mais liberal
• Era 2jan/2008 a dez/2009 (72 RN) abordagem mais
  conservadora
• -não puderam manter a oxigenação e
  ventilação adequadas em CPAPnasal ounão poderia
  ser desmamados da ventilação mecânica..
• -ecocardiograma tamanho do ductusgt 2 a 3
  mm, shunt esquerdo-direito e alargamento da
  câmara cardíaca esquerda.

25
PCA-Visão do Neonatologista
Sem diferença nos desfechos clínicos e no suporte
respiratório

• A tendência ascendente na maior incidência na
  displasia broncopulmonar (na tabela CLD chronic
  lung disease) na Era 2, se válido, exigiria 299
  crianças em cada tratamento para alcançar
  significância

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PCA-Visão do Neonatologista
Como? IBUPROFENO ORAL!

• Ibuprofeno oral X venoso
• taxa de fechamento com o oral
• Gokmen, 2011RN1500g 84,6 x 62
• Erdeve, 2012 RN lt28 semlt1000g) 83.3 x 61,7
• Ibuprofeno oral x indometacina
  endovenosa
• taxa de fechamento
• Yang, 2013lt1000g88,5 x 81,8 - p0.4
• PortantoIbuprofeno oral barato, seguro e
  eficaz (Kluckow, 2013)
• Dose (3 doses)10mg/kg/5mg/kg e 5mg/kg com
  intervalo de 24 hs

27
PCA-Visão do Neonatologista
E quando não for possível o uso de Ibuprofeno ou
Indometacina?

• Intolerância alimentar, contraindicação de
  nutrição oral, hemorragia gastrintestinal,
  perfurações intestinais, trombocitopenia,
  hiperbilirrubinemia grave, em uso de
  corticosteróide e insuficiência renal aguda

Paracetamol endovenoso (tratamento alternativo)
Oncel et al, 2013 (Turquia)10 RN (24 sem 28
sem 3 d peso590 990 g) Dose10-15mg/kg/dose
de 6/6 h por 3 dias (se necessário, um segundo
ciclo) Resultado fechamento da PCA hs em todos
(75 no primeiro ciclo) sem
efeitos colaterais (enzimas hepáticas) MecanismoO
complexo prostaglandina H2 sintetase (PGHS) tem
dois sítios o COX (cicloxigenase) e o POX
(peroxidade).
Se trombocitopenia/distúrbio Hemorrágico/hiperbili
rrubinemia
inibição
Paracetamol oral (Hamermann, 2011)
paracetamol
Indometacina/ibuprofeno
São necessários mais estudos!
Allegaert, 2013
28
PCA-Visão do Neonatologista

• Ligação cirúrgica versos
  indometacina profilática
• Yee et al
  (2012)Revisão sistemática-10 estudos
• 
  RN lt1500g e/ou IG lt32 semanas
• Enterocolite necrosante (ECN) sem diferenças
• OR1,22 (0.67-2.24)
• Displasia broncopulmonar (DBP)
• OR2,19 (1,16-4.15) para
  ligação cirúrgica
• Neurodesenvolvimento
• OR1,79 (0,98-3,21) para
  ligação cirúrgica
• A ligação cirúrgica primária não está indicada
  para a prevenção da ECN
• e DBP

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PCA-Visão do Neonatologista
Ligação cirúrgica PRECOCE X SELETIVA (RN que
falham com a indometacina)

• 
  Jhavery, 2010
• RN lt27
  semanas
• Ligação precoce x
  seletiva (tolerante)
• Na seletiva. A ligação ocorria se hipotensão
  dependente de inotrópico e ou persistente aumento
  do suporte respiratório
• Resultado diminuição da ECN e do deficiente
  neurodesenvolvimento
• O atraso na ligação cirúrgica da PCA parece ser
  benéfica

30
PCA-Visão do Neonatologista
Ligação cirúrgica x indometacina
(Cochrane, 2013)
Surgical versus medical treatment with
cyclooxygenase inhibitors for symptomatic patent
ductus arteriosus in preterm infants. Malviya MN,
Ohlsson A, Shah SS. Cochrane Database Syst Rev.
2013 Mar 283CD003951
31
PCA-Visão do Neonatologista
Avaliação de diferentes tratamentos- Canadian
Neonatal Network

• Mirea, 2012 3556 RN com PCA 32 semanas
• Avaliação
• tratamento conservador (16)
• Indometacina (57)
• Ligação cirúrgica (9)
• Indometacina ligação
  cirúrgica (18)

Aumento da DBP, ECN, Severa ROP, mortalidade ou
morbidade em relação ao conservador
32
PCA-Visão do Neonatologista
Avaliação de diferentes tratamentos- Canadian
Neonatal Network

• OR significativamente maior para os tratados com
  ligação cirúrgica somente ou com
  indometacina e ligação cirúrgica em relação ao
  tratamento conservador
• Resultados compostos OR significativamente maior
  para aqueles tratados com qualquer ligação
  cirúrgica versos não e ligação cirúrgica versos
  indometacina somente
• Sem diferenças estatística em relação aos
  tratados com indometacina versos conservador

O tratamento com indometacina não teve impacto em
relação ao grupo conservador A ligação cirúrgica
aumentou a morbimortalidade
Mirea, 2012
33
PCA-Visão do Neonatologista
Displasia broncopulmonar (DBP)

• Ligação cirúrgica aumenta
  DBP! Por quê?
• Diminuição da expressão dos genes envolvidos na
  angiogênese
• Aumento da expressão dos mediadores
  pró-inflamatórios
• Diminuição da expressão dos canais de sódio
• (edema pulmonar, atraso do clearance do líquido
  pulmonar, sem melhora na mecânica pulmonar)
• Outras complicações hipotensão, paralisia de
  cordas vocais, deficiente neurodesenvolvimento,
  pneumotórax, quilotórax, infecção, deterioração
  cardíaca (esta, provavelmente por insuficiência
  adrenal relativa-El-Khuffash A, 2013) a
  milrinona pode ser de valor se débito cardíaco
  lt200ml/kg/min 1 hora após a ligação (Jain,
  2012) deficiente autorregulação do fluxo
  sanguíneo cerebral (Chock, 2012)
• No momento o atraso na ligação
  parece ser benéfico!

Clyman, 2013
34
PCA-Visão do Neonatologista

• Ligação cirúrgica. Precoce ou Esperar?
• O atraso
  na ligação pode ser benéfico
• Há um corpo de evidências que
  sugerem redução significativa de morbidades
  quando a ligadura é retardada, como
• hipotensão e necessidade de suporte inotrópico
  (Síndrome cardíaca pósligação!)
• paralisia das cordas vocais
• displasia broncopulmonar
• Deficiente neurodesenvolvimento

Sehgal,2012 Clyman, 2012 Clyman, 2013
35
PCA-Visão do Neonatologista Ligation of the
Patent Ductus Arteriosus in Preterm
Infants Understanding the Physiology Afif F.
El-Khuffash, Amish Jain, and Patrick J.
McNamara J Pediatr 2013 (june)1621100-1006
- da pós-carga VE - da pré-carga VE
Súbita queda do débito cardíaco VE
Efeito clínico 6-12 hs após a ligação RN de
risco -lt1000g -lt26sem DC
lt200ml/kg 1 h após a ligação (preditor em 100
da síndrome cardíaca pósligação
Determinantes fisiológicos da Síndrome Cardíaca
pósligação no pré-termo Ao aorta/LA átrio
esquerdo/LV ventrículo esquerdo
Indicação critérios clínicos e
ecocardiográficos Manuseio pós-operatório -consid
erar agentes que reduzam a pós-carga (milrinona)
e melhora a contratilidade (dobutamina)
considerar volume, hidrocortisona
Pode ocorrer em mais de 50 mortalidade 33
36
PCA-Visão do Neonatologista
À LUZ DAS EVIDÊNCIAS ATUAIS, O QUE FAZER?
37
PCA-Visão do Neonatologista

• Na tomada de decisão do fechamento da PCA
• (conduta expectante/medicamentosa/ligação
  cirúrgica)
• 1) Identificar subgrupos de RN de risco
• -RN lt30 semanas
• -RNlt1000g
• 2) Combinar achados ecocardiográficos clínicos
  na definição da PCA hemodinamicamente
  significativa
• 3) Ligação cirúrgica evitar o seu uso precoce no
  período neonatal

Não há no momento evidências de fechar canais
arteriais sem repercussões hemodinâmicas,
principalmente nos RNgt 1000g e muito menos,
ligação cirúrgica precoce
38
PCA-Visão do Neonatologista

• Kaemp,
  2011
• Os neonatologistas tem a obrigação ética de
  conduta adequada com critérios objetivos para a
  terapia de fechamento da PCA
• Devemos lembrar sempre Na UTI, identificar
  subgrupos de neonatos com maior risco para
  resultados adversos (e nestes, somente nestes
  atuar!)
• Augusto Sola
• eu fui inundado com tantas dúvidas e tantos
  erros e aparentemente o único benefício que tive
  através da educação e instrução, é que cada vez
  mais eu continuo a descobrir a minha própria
  ignorância

Entre Fatos e Mitos, esta é a nossa visão, em 11
de junho de 2013
OBRIGADO!
www.paulomargotto.com.br
39
Drs. Nelson Diniz, Jorge Afiune, Paulo R.
Margotto, Carlos Zaconeta e Kelly Cristina S.
Simplício