Evaluaci

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Evaluación de la eficacia
4º Curso de Evaluación y Selección de
medicamentos. Palma de Mallorca. 28 a 31 de
Marzo 2006

• Dr. Francesc Puigventós
• Dr. Pere Ventayol
• Servei de Farmàcia
• Hospital Universitari Son Dureta

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Circuito y módelo de evaluación de fármacos en un
hospital

• Solicitud, guía GINF
• Evaluación según modelo Genesis

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Evaluación según modelo Genesis
Fase 1 de evaluación técnica

• Expresar datos básicos y aportaciones más
  relevantes del nuevo fármaco de forma comprensible

Tabulación de datos de eficacia, seguridad NNT,
RAR, IC95,.
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Evaluación según modelo Genesis
Fase 1 de evaluación técnica
Programa asistencia
Fase 2 de posicionamiento terapéutico
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Evaluación de la eficacia

• La clave Es el ensayo que
• ha justificado la aprobación del medicamento por
  parte de las agencias reguladoras
• base de la ficha técnica
• El ensayo clínico pivotal o de registro
• Informe de aprobación publicado por las agencias
  reguladoras EMEA o FDA

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Identificación de resultados del estudio de
interés para la evaluación

• Resultados principales o primarios
• De interés el resultado principal que responde al
  objetivo principal y al diseño del estudio.
• Resultados secundarios
• Resultados secundarios de relevancia clínica
• Resultados secundarios de seguridad
• Datos de subgrupos
• pacientes con una relación de eficacia diferente
  que hace necesario estratificar y establecer un
  protocolo de indicación del fármaco.
• Análisis post-hoc, ir de pesca?

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Qué resultados de eficacia son de
interés?Principales y secundarios
8
Qué resultados de eficacia son de interés?
Resultados principales (variable compuesta) y
secundarios (variable desagregada)
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Qué resultados de eficacia son de interés?
Subgrupos
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Qué resultados de eficacia son de interés?
post-hoc
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Tipos de variables Ejemplos

• Cualitativas Binarias o dicotómicas
• Ejemplos de pacientes con respuesta total o
  parcial, de curaciones, Participantes de un
  curso que se apuntan a una cena de clausura
• Forma de expresión RR, OR, RRR, RAR
• Continuas o cuantitativas
• Ejemplos cambio en el diámetro del tumor (cm).
  Duración mediana de la respuesta (meses), Presión
  arterial (mmHg), Niveles analiticos glucemia,..
• Forma de expresión Medias, Medianas
• Time-to-Event (Supervivencia)
• Ejemplos Curva de supervivencia libre de
  enfermedad en función del tiempo.
• Hazard Ratio (HR)

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Variables binarias. Expresión de resultados en
los ensayos clínicos

• Medidas absolutas
• Reducción Absoluta del Riesgo (RAR)
• NNT
• Medidas relativas
• Reducción Relativa del Riesgo (RRR)
• Riesgo Relativo (RR)
• Odds Ratio (OR)

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Medidas absolutasConceptos de RAR y NNT

• La RAR (Reducción Absoluta del Riesgo)
• És la diferencia de proporciones de un
  acontecimiento entre el grupo control y el grupo
  intervención.
• RAR B - A
• El NNT es el número necesario de pacientes a
  tratar para producir una unidad adicional de
  eficacia.
• dimensiona la eficacia del fármaco mediante la
  expresión del grado de esfuerzo que se ha de
  realizar para conseguir una unidad adicional de
  eficacia.
• El NNT es el inverso de la reducción absoluta del
  riesgo (1/RAR).
• Si el riesgo se expresa en es 100/RAR.
• Ojo!!! La medidas absolutas pueden ser diferentes
  en función del riesgo basal

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Variables binariasCuidado de como se presentan
los datos de eficacia los relativos

• Ha disminudo la mortalidad un 4 en términos
  absolutos
• (6 -gt 2) (RAR).
• Ha disminudo la mortalidad un 66,6 en términos
  relativos
• (6 -gt 2) (RRR).
•  
• Ha aumentado la supervivencia del 94 al 98, un
  4,2 en términos relativos (RRR)

• un fármaco disminuye la mortalidad de un 6 a
  un 2 , podemos decir que

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Variables binariasCuidado de como se presentan
los datos de eficacia los relativos

• Riesgo Relativo o razón de proporciones
• 2 / 6 0,33
• (RR)
• Odds Ratio o razón de razónes 0,02/0,980.06/0,94
  0,31
• (OR)
• NNT (1/RAR) Por cada 25 pacientes tratados uno
  más sobrevive

un fármaco disminuye la mortalidad de un 6 a
un 2 , podemos decir que
PRO
RA
PORCION
ZON
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Cómo presentar los datos de los ensayos
publicados?
Resultados eficacia grupo estudio y grupo control
(), RAR, NNT, IC95
17
Cómo presentar los datos de los ensayos
publicados?

• Ejemplo

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Qué quiere decir que p0.5?
Qué quiere decir que p0.1?
Qué quiere decir que p0.05?
Absolutamente cierto
Imposible
Presentación A Burls Teaching EBHC in
homeopathic doses
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Significación estadística (p) e intervalos de
confianza (IC 95)

• RAR (IC95) atraviesa el 0?

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Significación estadística (p) e intervalos de
confianza (IC 95)

• RAR (IC95) atraviesa el 0?

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Relación entre el test de significación y el IC
Muestra superioridad con más seguridad
IC 95
p0.002
p0.05
Muestra superioridad
No muestra superioridad
p0.2
0
Diferencias entre los tratamientos
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Programas en internet Facilitan el cálculo de
RAR, NNT y IC 95(taller de la tarde)
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Variables continuas
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Variables continuas IC 95 para diferencias de
medias Calculadora Ramón Saracho
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Variables continuas Diferencias de medianas
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Curvas supervivencia Time to event

• Kaplan-Meier
• Variable tiempo presentación de un acontecimiento
  (time-to-event)
• Curva de supervivencia en función del tiempo,
  Curva de supervivencia libre de enfermedad en
  función del tiempo, idem progresión

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Curvas supervivencia Time to event

• Forma de presentar resultados
• HR Hazard Ratio

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Hazard ratio concepto

• Es la diferencia entre dos curvas de
  supervivencia la reducción del riesgo de muerte
  (o evento) del grupo tratamiento comparado con el
  grupo control, durante el tiempo de seguimiento
• Hazard Ratio hazard de grupo A
• hazard de grupo B
• Expresa la relación de eventos entre los grupos
  comparados, no en un punto particular del
  estudio, sino como una medida final que sintetiza
  esta relación a través de los diferentes
  intervalos de seguimiento el estudio.
• Es una medida relativa que expresa todo el tiempo
  de seguimiento
• Asume que la relación es constante en el tiempo
  (proporcional Hazards)

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Hazard Ratios

• Hazard Ratio hazard function for Std
• hazard function for New
• Makes the assumption that this ratio is constant
  over time.

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Interpretación del Hazard Ratio

• Tratamiento A vs tratamiento estandar B
  (mortalidad)
• HR 0,65 ? 1 - 0,65 0,35 -gt 35
• El tratamiento experimental A disminuye el riesgo
  relativo de muerte en un 35 con respecto al
  tratamiento estandar en cualquier momento del
  periodo de seguimiento.
• No interpretar como que el tratamiento A
  disminuye la mortalidad un 35 en términos
  absolutos!
• No interpretar como que el tratamiento A aumenta
  un 35 en términos absolutos la duración media de
  la supervivencia!

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Curvas de supervivenciaTambién es posible
calcular el RAR y el NNT para un tiempo de
seguimiento determinado, por ejemplo a 1, 4 o 7
años. (Altman DG. BMJ 1999 319 1492-5)

• RAR y NNT varían según la duración del seguimiento

3
4
6
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Curvas de supervivenciaTambién es posible
calcular el RAR y el NNT para un tiempo de
seguimiento determinado, por ejemplo a 1, 4 o 7
años. (Altman DG. BMJ 1999 319 1492-5)

• RAR y NNT varían según la duración del seguimiento

3
RAR 4,00 (IC95 0,16-7,84) NNT 25 (IC95
13-635)
6
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Magnitud de la diferencias

• Diferencias clínicamente relevantes
• Valorar
• la magnitud del efecto hay evidencias de
  superioridad y si esta es de relevancia clínica.
• Valorar si hay evidencias de equivalencia
  terapéutica.

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Valorar si la magnitud del efecto del tratamiento
es de relevancia clínica. Desde el punto de
vista clínico

• No es sencillo pero nos pueden ayudar algunos
  criterios
• la opinión del clínico
• el contexto
• tipo de variable (intermedia, final),
• riesgo basal del proceso patológico concreto.
• En los estudios de superioridad orienta la
  estimación de la diferencia de eficacia para el
  que se ha calculado el tamaño muestral del
  ensayo.
• En los estudios de no inferioridad y de
  equivalencia, orienta el llamado valor delta
• Debe tenerse en cuenta la variabilidad propia de
  los resultados de la aplicación de la terapéutica
  en un medio asistencial determinado

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Cuánta diferencia es irrelevante? Tema clínico
Ejemplo El antirretroviral A produce un 70 de
cargas virales indetectables a las 48 semanas.
Opiniones de los clínicos de que valor de RAR
consideran relevante para concluir que el
tratamiento B es mejor.
Zaragoza
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Cuánta diferencia es irrelevante? Estudios

• Expósito J et al Informe 2/2003, Agencia
  Evaluación Tecnologias Sanitarias Andalucía
  ...mejora de la Mediana de Supervivencia (SM) de,
  al menos, 3 ó 4 meses a un mínimo del 20 de los
  enfermos tratados.

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Diferenciar entre significación estadística y
significación clínica relevante
RAR (IC 95) Atraviesa el valor de relevancia
clínica?

• -

-Ejemplo C Ensayos que muestran diferencias
estadísticas, pero no se consideran importantes
clínicamente -Ejemplo D Ensayos que no muestren
diferencias estadísticas y tampoco clínicas
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La evidencia de la eficaciaa quién aporta
ventajas?

• En base a beneficio-riesgo por subgrupos
• En segundas líneas
• A veces estudiado y definido
• Pocas evidenciasUso compasivo
• Contraindicaciones, interacciones, alergias
• En base a vía de administración, comodidad
  posología

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Resumen

• Identificar resultados principales
• Identificar resultados secundarios, subgrupos.
• Expresar los resultados de forma comprensible
• RAR y NNT siempre que sea posible
• Expresar los resultados haciendo constar el valor
  p y el IC 95
• Dimensionar la relevancia clínica
• Programa de ayuda MADRE

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• Muchas gracias