Diapositive 1

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Les Glucocorticoïdes
Dr. Hanène GHOZZI Laboratoire de
Pharmacologie Faculté de Médecine de Sfax
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Introduction

• La corticothérapie générale a constitué une
  révolution dans la prise en charge de nombreuses
  maladies.
• Les effets indésirables des corticoïdes sont
  souvent évitables ou peuvent être minimisés.
• Le choix dune corticothérapie se fait sur un
  équilibre acceptable entre une activité
  anti-inflammatoire suffisante et des effets
  indésirables tolérables.

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Synthèse

• Les glucocorticoïdes sont des substances dérivées
  du cholestérol, dont la production est stimulée
  par lACTH
• Le cortisol (glucocorticoïde endogène de
  référence) est produit par les cellules de la
  zone fasciculaire de la corticosurrénale.

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Synthèse

• Cholestérol
• Prégnénolone 17-hydroxyprégnénolone
  
• 
  17-hydroxyprogestérone
• 
  11-désoxycortisol
• 
  CORTISOL

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Mécanisme daction Récepteur aux
glucocorticoïdes

• Les glucocorticoïdes agissent par le biais dun
  récepteur spécifique, appartenant à la
  superfamille, des récepteurs aux stéroïdes,
  intracellulaires.
• Il est ubiquitaire, avec une densité dans le
  cytosol variable selon la cellule.
• On distingue 3 domaines fonctionnels 
• domaine dactivation du gène (ou de régulation
  transcriptionnelle), ou domaine immunogénique
• domaine de liaison à lADN
• domaine de liaison au ligand

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Mécanisme daction Récepteur aux glucocorticoïdes
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Mécanisme daction Régulation transcriptionnelle
Action transcriptionnelle directe effet positif
ou négatif
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Mécanisme daction Régulation transcriptionnelle
Action transcriptionnelle indirecte facteurs de
transcription
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Mécanisme daction Régulation transcriptionnelle
Action transcriptionnelle indirecte inhibition
de facteurs de transcription
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Mécanisme daction Régulation transcriptionnelle
Action transcriptionnelle indirecte activation
de facteurs de transcription
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Mécanisme daction Régulation
transcriptionnelle

• Action sur la structure chromosomique
• Les glucocorticoïdes seraient capables de
  modifier la structure de la chromatine entraînant
  un enroulement plus serré de lADN réduisant
  laccès des facteurs de transcription à leurs
  sites de fixation et ainsi inhibant lexpression
  des gènes concernés.

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Mécanisme daction Effets non génomiques

• Ils pourraient être responsables des effets
  rapides des corticoïdes, par des actions
  membranaires, des actions post-transcriptionnelles
  sur les ARNm, les protéines.

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Propriétés pharmacodynamiques Propriétés
anti-inflammatoire, anti-allergique et
immunosuppressive

• Lactivation du récepteur du cortisol peut
  induire
• une synthèse de protéines comme cest le cas pour
  la licoportine, protéine qui inhibe la
  phospholipase A2.
• la répression de gènes tels ceux qui codent pour
• - de nombreuses cytokines (impliquées dans
  divers processus immunologiques)
• - de la stromélysine (enzyme en particulier
  impliquée dans la destruction des cartilages dans
  les arthropathies inflammatoires).

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Propriétés pharmacodynamiques Propriétés
anti-inflammatoire, anti-allergique et
immunosuppressive

• Action anti-inflammatoires selon plusieurs
  mécanismes
• réduction de la perméabilité capillaire,
  réduction de la production de facteurs
  chimiotactiques, réduction de la phagocytose,
  blocage de la libération de sérotonine,
  dhistamine et de bradykinine

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Propriétés pharmacodynamiques Propriétés
anti-inflammatoire, anti-allergique et
immunosuppressive

• Effets anti-inflammatoires
• augmentation synthèse de protéines comme la
  lipocortine qui inhibe la phospholipase A2
• diminution de l'acide arachidonique libre
• réduit la synthèse Prostaglandines, Thromboxanes
  et Leucotriènes,
• action anti-inflammatoires.

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Propriétés pharmacodynamiques Propriétés
anti-inflammatoire, anti-allergique et
immunosuppressive

• Effets anti-inflammatoires
• inhibition du NF-kB (nuclear factor-kB) empêche
  la transcription de gènes de molécules
  proinflammatoires (TNF-a, interleukines 1 et 2,
  cyclooxygénase 2)

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Propriétés pharmacodynamiques Propriétés
anti-inflammatoire, anti-allergique et
immunosuppressive

• Effets immunosuppresseurs
• - sont étroitement intriqués avec les actions
  anti-inflammatoires.
• - passent par linhibition de la production de
  cytokines (interleukines 1, 2, 3 et 6
  interféron ?, TNF a)

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Propriétés pharmacodynamiques Propriétés
anti-inflammatoire, anti-allergique et
immunosuppressive

• Effet anti-allergique 
• Cette action sexplique par linhibition de la
  production des prostaglandines et des
  leukotriènes par blocage de la phospholipase A2.
• Sous leffet des corticoïdes, lIgE activée par
  lallergène quoique fixée sur le basophile et le
  mastocyte, devient incapable dactiver ces
  cellules.

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Propriétés pharmacodynamiques Propriétés
anti-inflammatoire, anti-allergique et
immunosuppressive

• Cytokines inhibition de la transcription des
  cytokines pro-inflammatoires
• Médiateurs de linflammation synthèse de
  lipocortine-1 qui possède une activité
  anti-phospholipase A2.
• Cellules sanguines de la lignée blanche 
• Macrophages différentiation et de leurs
  activités anti-infectieuses
• PNN circulants, inhibition de ladhésion,
• PN éosinophiles, basophiles et mastocytes ,
  effet anti-allergique.
• Lymphocytes lymphocytes circulants
• Lymphocytes T inhibition production,
  prolifération, fonctions lymphocytes T helper,
  suppresseurs et cytotoxiques.
• Cellules endothéliales diminution de la
  perméabilité vasculaire, inhibition de lafflux
  des leucocytes.
• Fibroblastes diminution prolifération,
  diminution production protéines (collagène)

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Propriétés pharmacodynamiques Autres propriétés

• Effets métaboliques
• Foie
• induction dune série denzymes impliquées dans
  la néogluco- et la néo-glycogénèse
• synthèse accrue de glucose à partir des acides
  aminés et du glycérol.
• augmentation de la glycémie avec dérèglement de
  léquilibre glycémique chez les patients
  diabétiques.

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Propriétés pharmacodynamiques Autres propriétés

• Effets métaboliques
• Tissu adipeux
• Augmentation du taux des lipides circulants
• Il y a une redistribution des lipides.
• Les glucocorticoïdes mobilisent les graisses
  et les redistribuent d'une manière particulière
  avec accumulation au niveau de la face et du dos.

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Propriétés pharmacodynamiques Autres propriétés

• Effets métaboliques
• Muscle strié squelettique
• augmentation du flux dacides aminés vers la
  circulation sanguine
• (à destination du foie)
• réduction de la masse musculaire voire
  amyotrophie.
• Tissu osseux
• le cortisol induit un catabolisme osseux global
• ostéoporose chez ladulte et arrêt réversible de
  la croissance chez lenfant.

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Propriétés pharmacodynamiques Autres propriétés

• Effets métaboliques
• Calcium 
• une hypercalciurie et
• une perte de calcium au niveau de los gt
  décalcification osseuse.
• Electrolytes 
• une rétention hydro-sodée avec fuite urinaire de
  potassium à lorigine dune hypokaliémie.

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Propriétés pharmacodynamiques Autres propriétés

• Action sur le système nerveux central
• effet psychostimulant en augmentant
  lexcitabilité corticale.
• action euphorisante gt un état dagitation
• Chez lépileptique, favorise la survenue de
  convulsion
• stimulent le centre de lappétit.
• action hypopyrétique mais non hypothermisante.
• action analgésique centrale.

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Propriétés pharmacodynamiques Autres propriétés

• Action sur le système cardio-vasculaire 
• tendance à augmenter la pression artérielle
• en potentialisant laction des catécholamines et
• en stimulant le système rénine angiotensine.
• augmentent la coagulabilité sanguine.
• Action sur le tube digestif 
• Les glucocorticoides ont une action ulcérigène en
  aumentant la sécrétion dion H.

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Propriétés pharmacodynamiques Autres propriétés

• Action sur laxe hypothalamo-hypophysaire
• libération dACTH et met au repos
  lhypophyse.
• A long terme, une atrophie du cortex surrénalien
  peut apparaître.
• Deux conséquences en pratique 
• Ne jamais supprimer une corticothérapie prolongée
  de façon brutale.
• Au cours de la corticothérapie, lorganisme ne
  peut pas réagir à des demandes importantes de
  corticoïdes tel lors dun stress.
• Insuffisance surrénalienne aigue peut survenir à
  larrêt brutal de la corticothérapie et même
  aucours de la corticothérapie en cas de stress.

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Relation structure-activité

• Les corticostéroïdes naturels synthétisés par les
  surrénales ont soit une activité glucocorticoïde
  prédominante, comme le cortisol, soit une
  activité minéralocorticoïde prédominante, comme
  laldostérone.
• A partir du cortisol ont été synthétisés des
  dérivés glucocorticoïdes de durée daction plus
  longue, dactivité anti-inflammatoire plus
  importante et de propriétés minéralocorticoïdes
  moindre que la molécule mère.

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Relation structure-activité
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pharmacocinétique

• Voies dadministrations
• orale lhydrocortisone ainsi que la majorité de
  ses dérivés synthétiques sont bien absorbés après
  administration orale.
• intraveineuses des esters hydrosolubles de
  lhydrocortisone pour obtenir des concentrations
  plasmatiques élevées
• intramusculaires pour prolonger la durée des
  effets thérapeutiques.

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pharmacocinétique

• Voies dadministrations
• locaux ou locorégionaux.
• - corticoïdes inhalés dans le traitement de
  lasthme,
• - crèmes pour des utilisations dermatologiques,
• - collyres ophtalmiques
• - solutions pour pulvérisations nasales.
• - formes locorégionales telles que le cortivazol
  (Altim) utilisables pour des administrations
  intraarticulaires.

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pharmacocinétique

• Voies dadministrations
• Absorption
• Excellente pour toutes les voies (digestive,
  cutanée, pulmonaire)
• Cutanée.
• du fait de leur grande lipophilie, les
  glucocorticoïdes traversent aisément la peau. Une
  application cutanée prolongée ou sur une grande
  surface pourra donc exposer le patient à des
  effets systémiques y compris à une inhibition de
  laxe hypothalamo-hypophysaire.

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pharmacocinétique

• Fixation protéique
• Dans le plasma, les glucocorticoïdes circulent en
  majorité sous forme liée (90 pour la prednisone
  et la prednisolone, 77 pour la
  méthylprednisolone) à deux protéines de transport
  
• lalbumine, possédant une forte capacité mais une
  faible affinité,
• et la transcortine ou Cortisol Binding Globulin
  (CBG), alpha 2 globuline possédant une faible
  capacité mais une forte affinité.

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pharmacocinétique

• Métabolisme
• Les principales enzymes impliquées dans
  lélimination hépatique de la prednisolone et de
  la méthylprednisolone semblent être la
  11-hydroxysteroïde deshydrogénase ainsi que la 20
  céto-stéroïde réductase.
• Dépendant du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4),
  influencée par ladministration dinducteur ou
  dinhibiteur enzymatiques. En particulier le
  méthylprednisolone.

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pharmacocinétique

• Élimination
• Les glucocorticoïdes sont métabolisés dans le
  foie et éliminés par le rein .
• La demi-vie des divers produits est variable et
  on distingue des drogues à durée daction courte,
  moyenne ou longue.
• Il faut cependant noter que la durée des effets
  biologiques dépassera toujours celle de la
  demi-vie plasmatique

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pharmacocinétique
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Indications

• Les corticoïdes, en particulier le cortisone,
  sont utilisés dans le traitement de
  l'insuffisance surrénalienne aiguë et chronique.
• Par ailleurs, on peut distinguer deux types
  d'indications en fonction de la durée du
  traitement.

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Indications

• En urgence pour des traitements de courte durée 
  
• - laryngites aiguës sous-glottiques du nourrisson
  
• - oedème cérébral,
• - état de mal asthmatique,
• - choc anaphylactique où leur administration
  complète l'effet de l'adrénaline,
• - hypercalcémies,
• - prévention des vomissements au cours des
  chimiothérapies où c'est la dexaméthasone qui est
  généralement utilisée.
• En principe, un traitement d'urgence et de courte
  durée, à posologie élevée, a relativement peu
  d'effets indésirables

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Indications

• En traitement prolongé
• réservée aux cas où elle est indispensable,
• en évitant toute posologie excessive et
• en conseillant une seule prise quotidienne le
  matin pour se rapprocher du rythme circadien de
  la sécrétion physiologique
• - rhumatisme articulaire aigu
• - polyarthrite rhumatoïde en poussée,
• - lupus érythémateux systémique, angéites,
  dermatomyosites
• - cytopénies auto-immunes,

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Indications

• En traitement prolongé
• -asthme
• -certaines pleurésies et péricardites ,
• -certaines maladies dermatologiques
• -certaines rhinites ,
• - certaines hémopathies malignes
• - rejet d'organe chez les transplantés.

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Principaux effets indésirables

• La plupart des effets indésirables des
  corticoïdes sont inhérents à leurs propriétés
  pharmacologiques.
• Leur fréquence et leur gravité dépendent
• de la posologie quotidienne et/ou de la durée du
  traitement,
• mais aussi de la susceptibilité individuelle
• et du terrain physiopathologique du malade, doù
  la notion de facteurs prédisposants pour
  lune ou lautre complication.
• La nature du dérivé et la voie dadministration
  interviennent également dans certains cas.

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Principaux effets indésirables

• Hypercorticisme iatrogène
• une obésité facio-tronculaire
• une hypokaliémie et une rétention hydrosodée
• oedèmes, augmentation de la pression artérielle
  pour les dérivés pourvus dune action
  minéralo-corticoïde.
• Le risque est en fait mineur quand la posologie
  de prednisone reste en deçà de 10 mg/j. La prise
  de poids parfois constatée relève aussi dune
  stimulation de lappétit par les corticoïdes

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Principaux effets indésirables

• Hypercorticisme iatrogène
• une intolérance au glucose, doù léventuelle
  révélation ou décompensation dun diabète.
• une hyperlipidémie, qui à long terme
  contribuerait au développement de
  lathérosclérose.
• des manifestations cutanées, fréquentes lors dun
  traitement prolongé même à faible dose,
  consistant en une atrophie cutanée, une fragilité
  de la peau et des capillaires (lésions
  purpuriques, ecchymoses) surtout marquée chez les
  personnes âgées, une acné, une hypertrichose, des
  vergetures, des folliculites, un retard à la
  cicatrisation des plaies.

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Principaux effets indésirables

• Hypercorticisme iatrogène
• une myopathie des ceintures
• atrophie et faiblesse musculaires prédominant à
  la racine des membres inférieurs,
• après quelques semaines ou mois dune
  corticothérapie supérieure à 10 mg/j déquivalent
  prednisone
• une déperdition osseuse
• trabéculaire, à la fois dose et durée-dépendante,
  
• mais plus nette au cours des 6-12 premiers mois
  de traitement et partiellement réversible à
  larrêt des corticoïdes.
• Le risque dostéoporose cortisonique varie selon
  le capital osseux initial (prédisposition des
  femmes âgées, ménopausées, aux fractures
  (vertèbres, côtes, et plus rarement, col
  fémoral))

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Principaux effets indésirables

• Hypercorticisme iatrogène
• des ostéonécroses épiphysaires, parfois
  bilatérales, voire multifocales, touchant avec
  prédilection les têtes fémorales chez ladulte et
  les condyles fémoraux chez lenfant. On les
  observe principalement après lemploi de fortes
  posologies de corticoïdes.
• un retard de croissance chez lenfant.
• une aménorrhée, une impuissance.
• une insuffisance ou une atrophie surrénale dont
  il convient de prévenir lexpression clinique.

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Principaux effets indésirables

• Complications digestives 
• Dyspepsie
• Perforations intestinales, notamment en cas de
  diverticulose colique, fréquente chez le sujet
  âgé.
• Peu ulcérogènes en eux-mêmes, notamment à faible
  dose, mais ils potentialisent lulcérogénicité
  des AINS.
• gt un ulcère gastroduodénal ne contre-indique pas
  la corticothérapie systémique à condition
  dassocier le traitement anti-ulcéreux approprié.

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Principaux effets indésirables

• Risque infectieux
• Moindre résistance aux agents bactériens, viraux
  parasitaires ou fungiques,
• manifeste à partir de 20 mg/j déquivalent
  prednisone
• Reviviscence dune infection latente
  tuberculose, anguillulose, toxoplasmose, herpès,
  zona, etc.
• Surinfection due à un germe opportuniste.
• La sémiologie pauvre il faut en évoquer
  lhypothèse devant toute fièvre isolée
  persistante.
• Comme les corticoïdes entraînent hyperleucocytose
  à PNN nest pas un argument en faveur dinfection

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Principaux effets indésirables

• Manifestations neuropsychiatriques
• En plus de leur effet orexigène, les corticoïdes
  exercent une action insomniante et excitatrice
  chez certains patients.
• Aux posologies élevées, généralement supérieures
  à 40 mg/j déquivalent prednisone, ils peuvent
  provoquer des troubles psychiatriques
  (dépression, délire, hallucinations, agitation
  maniaque) de survenue précoce.

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Principaux effets indésirables

• Complications oculaires
• La cataracte postérieure sous-capsulaire est une
  complication tardive, mais commune (gt 10 ) des
  corticoïdes même à faible dose.
• elle est dépistée par la surveillance
  ophtalmologique annuelle recommandée lors dune
  corticothérapie prolongée, notamment chez le
  sujet âgé.
• Les glaucomes sont bien plus exceptionnels et se
  rencontreraient surtout sur un terrain prédisposé
  (diabète, myopie, antécédent familial de
  glaucome).

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Interactions médicamenteuses

• Associations déconseillées
• Du fait de linduction dune hypokaliémie gt
  risque de survenue de torsades de pointes avec
  des produits torsadogènes
• - bépridil,
• - érythromycine intraveineuse

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Interactions médicamenteuses

• Associations nécessitant des précautions demploi
• En relation avec leffet hypokaliémiant
• Majoration de lhypokaliémie
• diurétiques hypokaliémiants, laxatifs.
• Majoration de la toxicité des glycosides
  cardiotoniques.
• Risque de torsades de pointe
• amiodarone, quinidiniques, sotalol

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Interactions médicamenteuses

• En relation avec les effets hyperglycémiants des
  corticoïdes
• Insuline, hypoglycémiants oraux (surveillance
  et adaptation posologique).
• En relation avec le risque hémorragique de la
  corticothérapie
• Héparine et anticoagulants oraux
• Réduction defficacité des corticoïdes par les
  inducteurs enzymatiques hépatiques
• Barbituriques, carbamazépine, phénytoïne,
  rifampicine.

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Modalités de prescription et de surveillance

• Bilan pré-thérapeutique 
• Interrogatoire  appétit, observance du
  traitement, observance du régime, troubles du
  sommeil, état psychique, signes digestifs, signes
  musculaires, signes ostéo-articulaires
• Clinique  prise de pression artérielle,
  surveillance du poids température, courbe de
  croissance (enfants), examen ophtalmologique
  avec mesure de tension oculaire, examen cutané
• Examens complémentaires  ionogramme sanguin,
  glycémie à jeûn, protidémie, cholestérolémie,
  triglycéridémie, numération formule sanguine,
  ostéodensitométrie (début et 6 mois)

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Modalités de prescription et de surveillance

• Modalités dadministration
• Il est conseillé dadministrer les corticoïdes en
  une prise matinale unique pour limiter leur
  action freinatrice sur laxe hypothalamo-physaire.
  

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Modalités de prescription et de surveillance

• Mesures adjuvantes
• gt 2 semaines et gt 15 mg/j.
• mesures hygiéno-diététiques restriction,
  sucres dabsorption rapide limitation des
  apports sodés et supplémentation en potassium
  régime enrichi en laitages et protides activité
  physique régulière.
• prévention de la déperdition osseuse un apport
  calcique suffisant associé à de la vitamine D
  (800 UI/j),
• prévention de lathérosclérose correction
  dyslipidémie, HTA, hyperglycémie et arrêt du
  tabagisme.
• modification du traitement dun diabète connu.
  corticoïdes majorent les besoins en insuline et
  peuvent rendre insulino- requérant un diabète
  traité jusque là par des ADO.

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Modalités de prescription et de surveillance

• Modalités de sevrage
• Une fois la maladie sous contrôle, on envisage la
  phase de décroissance posologique, le but étant
  de recourir à la dose minimale utile tout en
  évitant le rebond de laffection. En toute
  hypothèse, la diminution des doses doit être
  progressive.