1
I Curso de intervenciones terapéuticas en los
trastornos mentales de la infancia y la
adolescenciaESTIMULANTES
Óscar Herreros Hospital Universitario de
Canarias La Laguna - Tenerife
2
Fisio(pato)logía del TDAH
3
TDAH. Neuroanatomía_______
Developmental trajectories of brain volume
abnormalities in C A with ADHD

• Diseño estudio casos/controles con RM
• N 152 casos y 139 controles
• Objetivo valorar los cambios volumétricos
  cerebrales a lo largo del tiempo en pacientes
  medicados y no medicados frente a controles sanos

Castellanos et al., JAMA 2002 288 1740-8
4
TDAH. Neuroanatomía_______
Developmental trajectories of brain volume
abnormalities in C A with ADHD

• Resultados
• Volúmenes cerebrales menores en todas las
  regiones, independientemente de si el caso está
  en tratamiento
• Menores volúmenes totales cerebral (-3,2) y
  cerebeloso (-3,5)
• Anomalías volumétricas (excepto en caudado)
  persistentes con la edad
• Sin diferencias por sexos
• Hallazgos volumétricos correlacionados con la
  gravedad del TDAH

Castellanos et al., JAMA 2002 288 1740-8
5
TDAH. Neuroanatomía_______
Developmental trajectories of brain volume
abnormalities in C A with ADHD

• Conclusiones
• En el TDAH hay influencias genéticas y/o
  ambientales tempranas sobre el desarrollo del
  SNC, que son además estables, no progresivas e
  independientes del tratamiento estimulante

Castellanos et al., JAMA 2002 288 1740-8
6
TDAH. Neuroanatomía_______
Cortical abnormalities in C A with ADHD

• Diseño estudio casos/controles con RM
• N 27 casos y 46 controles
• Objetivo valorar los volúmenes cerebrales
  regionales y las anormalidades en sustancia gris
  cortical en pacientes frente a controles sanos

Sowell et al., Lancet 2003 362 1699-1707
7
TDAH. Neuroanatomía_______
Cortical abnormalities in C A with ADHD

• Resultados
• Menor extensión de la superficie cerebral en
  corteza temporal anterior, corteza prefrontal
  dorsolateral inferior y corteza parietal derecha
• Densidad de la materia gris incrementada un
  15-30 en lóbulos temporales posteriores e
  inferiores en ambos lóbulos
• Relación significativa negativa entre densidad de
  la sustancia gris occipital izquierda e
  inatención
• Volúmenes totales de sustancia blanca menores en
  pacientes

Sowell et al., Lancet 2003 362 1699-1707
8
TDAH. Neuroanatomía_______
Cortical abnormalities in C A with ADHD

• Conclusiones
• En el TDAH hay causas heterogéneas que
  corresponden con medidas neuroanatómicas
  diferentes y determinan trastornos anatómicos y
  funcionales en las áreas atencionales y de la
  acción (cortezas prefrontal, temporal y
  parietal). Podría haber subtipos anatómicos que
  determinan subtipos fenotípicos

Sowell et al., Lancet 2003 362 1699-1707
9
TDAH. Neuroimagen_________
Control sano
TDAH

• La RMf muestra un flujo cerebral disminuido en el
  cíngulo anterior y aumentado en el estriado
  frontal
• El PET muestra un metabolismo cerebral disminuido
  en las áreas que se ocupan de las funciones
  atencionales

Bush G. et al., Biol Psychiatry, 1999 45 1542-52
10
(No Transcript)
11
(No Transcript)
12
(No Transcript)
13
(No Transcript)
14
(No Transcript)
15
(No Transcript)
16
LOCUS CERULEUS

• Localización puente (formación reticular)
• Neurodesarrollo temprano
• Origen del sistema NA central
• Amplias conexiones en el SNC
• Función regulador del tono cerebral

17
SISTEMAS ATENCIONALES

• S. A. Posterior
• Área parietal superior derecha
• Colículos superiores
• Pulvinar

• S. A. Anterior
• Giro cingulado anterior
• Conexiones prefrontales

18
S. A. POSTERIOR

• Desconexión del estímulo actual
• Movilización del foco hacia el nuevo estímulo
• Enganche de la atención sobre el nuevo estímulo

19
S. A. ANTERIOR

• Selección de estímulos relevantes y control de
  interferencia
• Manipulación mental de la información
• Control inhibitorio
• Atención focalizada
• Atención sostenida
• Atención dividida

20
Dopamina
Serotonina
Noradrenalina
21
Proyecciones prefrontales
Vía mesocortical
Vía nigroestriada
Vías noradrenérgicas
Vías dopaminérgicas
22
(No Transcript)
23
Factores neuroanatómicos

• Síndrome fronto-subcortical (implicación de los
  circuitos fronto-estriatales derechos, similitud
  con síndromes por daño frontal en adultos)
• Anomalías estructurales en la corteza frontal
  derecha y en los ganglios basales
• Disfunciones en el metabolismo y el flujo
  cerebral en éstas áreas
• Los estudios realizados son aún escasos, y con
  muestras pequeñas y a veces sesgadas, por lo que
  su representatividad y poder estadístico son
  cuestionables

24
Factores neuroquímicos

• Hipótesis noradrenérgica (eficacia de
  psicoestimulantes y antidepresivos en el
  trastorno)
• Hipótesis dopaminérgica (eficacia de los
  psicoestimulantes en el tratamiento)
• Hipótesis serotoninérgica (menos probable)
• Las propuestas un fármaco-un neurotransmisor
  son en exceso simplistas, ya que los sistemas de
  neurotransmisores interactúan entre ellos.

25
Metilfenidato
CH
N
COCH3
H
O
26
Farmacocinética

• Administración oral
• Eliminación completa en 24 horas
• Pico plasmático en 2-3 horas
• Vida media de 4-6 horas
• Grandes variaciones individuales

Respuesta lineal
Respuesta cuadrática
Respuesta umbral
27
(No Transcript)
28
Farmacología

• Acción catecolaminérgica en SNC a nivel de
  espacio sináptico aumenta la disponibilidad de NA
  y dopamina
• Acción sobre áreas frontales?????
• Estimulación del sistema inhibidor

29
(No Transcript)
30
Mecanismo de acción probable del metilfenidato
31
Efectos físicos

• Mejoría conductual (70-77)
• Reducción del apetito
• Aumento del ritmo cardíaco, sin efectos en ECG
• Discreto aumento de la presión arterial

32
Efectos clínicos

• Mejoría conductual (70-77)
• Mejoría atencional
• Mejoría académica a corto plazo
• Mejoría de las interacciones sociales
• Resultados variables inter e intra-caso

33
Estudio revisión Ttº Sujetos Respuesta Placebo
Barkley (77) DEX MPH PEM 915 866 74 77 73 29 23 27
Gittelman-Klein (80) DEX MPH PEM 225 528 228 Moderada 69 69 Baja 24 23
Wilens et al. (92) MPH 1.113 73 2-22
Spencer et al. (96) STIM-P STIM-E STIM-A STIM-Ad 144 5.403 122 230 Medio-fuerte 70 70 54 23-27
Greeenhill et al. (97) MPH SR DEX PEM 236 181 2 22 70 75 Alto 75 20 20 Bajo 20
DEX dextroanfetamina MPH metilfenidato PEM
pemolina STIM-P estimulantes en prescolares
STIM-E estimulantes en escolares STIM-A
estimulantes en adolescentes STIM_Ad
estimulantes en adultos SR estimulantes de
liberación sostenida
34
Efectos secundarios

• Trastornos emocionales
• Insomnio y reducción del apetito
• Rebote conductual
• Tics (?)
• Dependencia / abuso de sustancias (?)

35
Contraindicaciones

• Trastornos del pensamiento psicosis
• Abuso de sustancias
• Disfunción cardiaca hepática
• Comorbilidad (ansiedad depresión)?
• Síndrome de Gilles de la Tourette?

36
Metilfenidato y tics (1)

• Eficacia del MPH en niños con TDAH y trastorno
  por tics
• 34 pacientes prepúberes
• Ttº con MPH (0,1 0,3 0,5 mgrs/kg/día) o
  placebo
• TICS sin modificación
• CONCLUSIÓN MPH parece seguro y efectivo en el
  ttº del TDAH en la mayoría de los niños con tics
  comórbidos
• Gadow et al., Arch Gen Psychiatry, 1995

• MPH a largo plazo en niños con TDAH y trast. por
  tics
• Seguimiento abierto prospectivo en dos años del
  anterior
• TICS sin modificación
• CONCLUSIÓN MPH parece seguro y efectivo en el
  ttº del TDAH en la mayoría de los niños con tics
  comórbidos
• Gadow et al., Arch Gen Psychiatry, 1999

37
Metilfenidato y tics (2)

• Causan dosis típicas de MPH tics en niños con
  TDAH?
• 91 pacientes prepúberes
• Ttº con MPH o placebo durante 1 año
• TICS de novo en 19,6 del grupo MPH y 16,7 del
  grupo placebo
• p no significativa, riesgo relativo 1
  (0,4-1,85)
• Law y Schachar, J Am Acad Child Adolesc
  Psychiatry, 1999

• Ttº del TDAH en niños con tics un ensayo
  randomizado controlado
• 136 niños con TDAH tics
• Ttº doble ciego MPH, clonidina, MPH CLON,
  placebo
• TICS peor 20 MPH, 26 CLON, 22 placebo
• CONCLUSIÓN respecto a placebo, los tics
  mejoraron con todos los tratamientos
• Tourettes Syndrome Study Group, Neurology, 2002

38
Metilfenidato y tics (3)

• Spencer et al en un seguimiento a 4 años de 128
  niños con TADH frente a 110 controles, la tasa de
  tics al inicio fue de 34 en TDAH frente a 6 en
  controles (p significativa), y el desarrollo de
  tics de novo a lo largo del estudio de 20 versus
  3 (p signif.) (Arch Gen Psychiatry, 1999)
• Kurlan ensayos clínicos doble ciego controlados
  con placebo han demostrado que ciertos
  estimulantes, particularmente el MPH y la
  dextroanfetamina, son efectivos, bien tolerados y
  seguros en el tratamiento de niños con TDAH y
  tics. MPH parece ser el estimulante mejor
  tolerado, y los tics frecuentemente mejoran
  durante el tratamiento (Curr Neurol Neurosci Rep,
  2003)
• Kutcher et al durante el tratamiento con
  psicoestimulantes pueden surgir tics, aunque
  suelen ser leves y transitorios, y no exigen la
  retirada del tratamiento (European
  Neuropsychopharmacology, 2004)

39
Metilfenidato y crecimiento

• Spencer et al en niños, hay diferencias pequeñas
  pero significativas en la talla comparando TDAH
  con controles durante la adolescencia temprana,
  pero desaparecen más adelante y no se relacionan
  con el uso de psicoestimulantes. En conjunto,
  parecen reflejar más bien desviaciones temporales
  en el desarrollo debidas al propio TDAH que
  complicaciones del tratamiento (J Am Acad Child
  Adolesc Psychiatry, 1996)
• Biederman et al en niñas, igualmente, ni el TDAH
  ni su tratamiento parecen asociarse con déficits
  en peso y talla (Pediatrics, 2003)
• Kutcher et al las vacaciones de tratamiento
  pueden considerarse en caso de identificar su
  conveniencia, pero no deben recomendarse como
  norma general (European Neuropsychopharmacology,
  2004)

40
Metilfenidato y abuso de drogas

• RA Barkley et al.
• 147 pacientes
• 13 años de seguimiento
• El tratamiento estimulante no se asoció con
  abusos de drogas en la adolescencia y vida
  adulta, salvo un mayor riesgo para el abuso de
  cocaína en pacientes con Trastorno de Conducta
  comórbido
• Pediatrics, 2003

• J Biederman et al.
• OR de TDAH sin ttº frente a controles 6,3
• OR de TDAH tratado frente a TDAH sin ttº 0,15
• OR de TDAH con TC comórbido 5,5
• Pediatrics, 1999

41
Metilfenidato

• Inicio con 2,5-5 mgrs.
• Incremento semanal igual
• Dosis entre 0,3-1 mgr/kg/día (?)
• Distribución en 2-4 tomas/día
• Dosis total de 5-80 mgrs/día

42
TDAH puro

• Paso 1 psicoestimulante intervenciones no
  farmacológicas
• Paso 2 otro psicoestimulante
• Paso 3 antidepresivo
• Paso 4 otro antidepresivo

43
TDAH puro
44
Metilfenidato uso clínico
CH
N
COCH3
H
O
45
TDAH. Progresión prescripción 1991-95 (Baltimore
County, EE.UU.)
Safer et al., Pediatrics 1996 98 1084-8
46
TDAH. Progresión clínica 1990-95 (EE.UU.)
Robinson et al., Clin Pediatr 1999 38 209-17
47
Progresión en el uso de psicofármacos (EE.UU.)
Olfson et al., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry
2002 41 514-21
48
Progresión en el uso de estimulantes (EE.UU.)
Olfson et al., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry
2002 41 514-21
49
Progresión en el uso de estimulantes en niños de
2 a 4 años (EE.UU.)
Zito et al., JAMA 2000 283 1025-30
50
TDAH. Progresión clínica 1991-98 (EE.UU.)
Diagnóstico de TDAH
Tratamiento de TDAH
Niñas Niños Total
Robinson et al., CNS Drugs 2002 16 129-37
51
Uso de psicofármacos 1999 (EE.UU.)
Martin et al., Psychiatr Serv 2003 54 72-7
52
TDAH. Progresión prescripción 1990-2000 (NWS)
Salmelainen P., NSW Department of Health, 2002
53
TDAH. Progresión prescripción 1990-2000 (S.
Australia)
Reid et al., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry
2002 41 906-13
54
Uso de estimulantes 1999 (Manitoba, Canadá)
Brownell et al., Can J Psychiatry 2001 46 264-72
55
Uso de estimulantes 1999 (Manitoba, Canadá)
Brownell et al., Can J Psychiatry 2001 46 264-72
56
Prescripción de metilfenidato en España
(1992-2001)
Criado-Álvarez y Romo-Barrientos, Rev Neurol
2003 37 (9) 806-10
57
Metilfenidato indicaciones alternativas?
CH
N
COCH3
H
O
58
(No Transcript)
59
(No Transcript)
60
(No Transcript)
61
(No Transcript)
62
(No Transcript)
63
(No Transcript)
64
(No Transcript)
65
(No Transcript)
66
(No Transcript)
67
(No Transcript)
68
(No Transcript)
69
(No Transcript)
70
(No Transcript)
71
(No Transcript)
72
(No Transcript)
73
CASOS CLÍNICOS
74
Caso Clínico 1 ___________

• Paciente de 8 años remitido a consulta desde
  Neurología infantil por cuadros de agitación y
  deterioro cognitivo
• Diagnosticado previamente de mucopolisacaridosis
  tipo III (síndrome de Sanfilippo tipo A), más una
  epilepsia secundaria en tratamiento y compensada
  y un deterioro neurológico progresivo
• Episodios de agitación de predominio nocturno,
  con insomnio e inquietud motora también nocturna,
  impulsividad y agresividad (nerviosismo)
• Pérdida del control de esfínteres los últimos
  meses

75
Caso Clínico 1 ___________

• El fenotipo conductual del síndrome de Sanfilippo
  se caracteriza, sobre todo, por episodios de
  insomnio e inquietud/agitación de predominio
  nocturno y mala respuesta a tratamientos
• Síntomas referidos por los padres insomnio,
  incontinencia, hiperorexia, inquietud, tristeza,
  deterioro en habilidades cognitivas (lenguaje
  sobre todo), inatención y distraibilidad, torpeza
  motora
• Ajuste escolar (colegio especial) escasas
  relaciones, incomunicación, adecuada adaptación
  en el aula, buen ajuste conductual, exige
  atención individual

76
Caso Clínico 1 ___________

• Se inicia tratamiento con metilfenidato (5 mgrs.
  a las 7 y a las 16 horas) basándonos en tirar
  barro a la pared a ver si pega
• Pasados 10 días hay una ligera mejoría en el
  sueño referida por los padres, por lo que se sube
  a 10 mgrs. en cada toma
• En la revisión a las dos semanas, el ritmo de
  sueño se ha normalizado totalmente y hay un
  notable ajuste conductual (mucho más tranquilo,
  conductas menos desorganizadas)
• Se mantiene la mejoría en los 6 meses siguientes,
  tras los cuales no ha vuelto a consulta

77
Caso Clínico 2 ___________

• Paciente de 6 años remitido a consulta desde
  Neurología infantil por traumatismo
  cráneo-encefálico grave por caída casual,
  agresividad y trastorno de carácter hace tres
  meses
• Diagnosticado de hematoma subdural y contusiones
  fronto-temporales. Convulsión postraumática en
  tratamiento actual con Luminal (dosis
  subterapéuticas)

78
Caso Clínico 2 ___________

• Secuelas postraumáticas déficit expresivo
  verbal, agnosia visual (en proceso de mejoría).
• Aparentemente sin secuelas cognitivas
• Inquietud y desobediencia (episódicas),
  dificultades atencionales y de persistencia en
  tareas, juegos, etc.

79
Caso Clínico 2 ___________

• Se inicia tratamiento con metilfenidato en
  escalada progresiva desde 5 mgrs/24 horas a 7,5
  mgrs/12 horas en la actualidad
• A lo largo de dicho proceso se detecta una clara
  mejoría atencional y conductual, referida tanto
  por la madre del paciente como, en mayor medida,
  por el colegio y la Unidad de Rehabilitación
• Los episodios de agresividad física han
  desaparecido

80
TDAH. Caso Clínico 3______

• Paciente de 15 años que acude a consulta, a
  petición de sus padres, por presentar
  alteraciones del comportamiento en casa y en el
  instituto (varias faltas graves y expediente
  administrativo abierto para posible expulsión)
• El motivo de consulta principal guarda relación
  con los problemas escolares. Se da una falta de
  motivación escolar importante, con abstenciones
  frecuentes, alteraciones conductuales que
  dificultan la marcha de la clase y
  enfrentamientos verbales con el profesorado.

81
TDAH. Caso Clínico 3______

• El problema se centra en el bajo rendimiento
  escolar, sobre todo por la impulsividad que
  presenta. Esta se manifiesta en todos los ámbitos
  de funcionamiento, pero es en casa y en el
  colegio dónde mayor número de problemas presenta.
• En casa nos cuenta la madre que pasa el día
  peleando con los hermanos y ambos padres, y
  reacciona con enfado cuando se le contradice o se
  le pide que haga cualquier cosa.
• Es complicado que se atenga a las normas mínimas
  de convivencia. Reacciona con agresividad verbal
  y física y se enfrenta a los padres y demás
  adultos.

82
TDAH. Caso Clínico 3______

• Se inicia tratamiento con metilfenidato, de forma
  progresiva hasta llegar a 60 mgrs/día repartido
  en tres tomas, con lo que el comportamiento en
  los medios escolar y familiar se ajusta
  notablemente.

83
TDAH. Caso Clínico 3______

• Tras seis meses de evolución, la respuesta
  progresivamente va empeorando, aunque en esta
  ocasión las quejas fundamentales son de fugas de
  clase y de casa, relaciones sociales poco
  adecuadas según los padres, desobediencia en
  casa y conductas de riesgo (conducción de moto
  sin carné).
• Ha iniciado consumo de tóxicos, de forma
  ocasional (fines de semana) y en relación con su
  pandilla.
• El paciente refiere incumplimiento del
  tratamiento, debido sobre todo a los escasos
  resultados percibidos por él malos rendimientos
  académicos y aumento de las exigencias de padres
  y profesores en ese sentido.

84
TDAH. Caso Clínico 3______

• Cuando era más pequeño, si bien mostraba los
  mismos problemas de atención que ahora, pasando
  por un fracaso escolar que le llevará a abandonar
  el colegio al finalizar el curso, padecía
  síntomas de hiperactividad, inatención e
  impulsividad.
• Con el tiempo los problemas de atención se han
  mantenido y los problemas de impulsividad se han
  intensificado, remitiendo casi totalmente los
  síntomas de hiperactividad.
• Tras dos consultas más, ha abandonado el
  seguimiento y a los padres les es imposible
  conseguir que acuda de nuevo, se han
  intensificado en frecuencia las conductas de
  riesgo y a veces permanece varios días
  desaparecido, aunque no ha habido faltas
  delictivas.

85
MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN