PROF. A. DOM

1
La variabilidad interindividual. Origen e
importancia en la utilización clínica de los
medicamentos
PROF. A. DOMÍNGUEZ-GIL HURLÉ SERVICIO DE
FARMACIA HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA
Oviedo, 30 de Septiembre de 2005
2
...si no fuera por la gran variabilidad entre
los pacientes la medicina podría ser considerada
como una ciencia y no un arte
The Principles and Practice of Medicine William
Osler, 1892
3
(No Transcript)
4
(No Transcript)
5
Biodisponibilidad absoluta y variabilidad
interindividual
125
100
75
Biodisponibilidad absoluta Coeficiente de
variación ()
50
25
0
150
125
100
75
50
25
0
Biodisponibilidad ()
Hellriegel C y cols., 1996
6
Efecto de primer-paso en la biodisponibilidad
de Felodipino
7
?
6
?
?
?
5
?
4
Concentraciones séricas de Felodipino (nmol/L)
?
?
3
Voluntarios sanos
?
2
?
?
?
?
?
1
?
?
?
CYP3A4?
?
?
?
0
7
6
5
4
12
10
9
8
3
2
1
0
11
Tiempo (h)
Wilkinson G, 2005
7
Transportadores implicados en el paso de
moléculas a través de las biomembranas
Intestino
FÁRMACO
Riñón
Hígado
otros
otros
Sangre
otros
otros
otros
otros
Pulmón
otros
Tumor
Plexo coroide
Barrera hematoencefálica
8
Estrategias para mejorar la biodisponibilidad
de fármacos por vía oral (dosis solubilidad gt250
mL)
100.000
1.000
10.000
500
Dosis solubilidad (mL)
250
Incremento de solubilidad
I
Reducción tamaño partícula, sales solubles,
dispersiones sólidas, ciclodextrinas, ajuste de pH
II
Permeabilidad gastrointestinal
III
IV
Incremento de solubilidad
Excipientes que aumentan la absorción,
inhibición P-glicoproteína, cambio motilidad
gastrointestinal
Profármacos, sales, cosolventes tensoactivos,
nanopartículas, liposomas, liofilización
Incremento permeabilidad
9
Uso de verapamilo (inhibidor de
la P-Glicoproteína) en la epilepsia refractaria
Días transcurridos desde el anterior ingreso
Ene 03
Abr 03
Nov 02
Agos 02
Oct 02
Agos 01
Abr 02
Jun 02
Feb 02
Oct 01
Dic 01
Fecha de hospitalización
verapamilo Enero 03
Summers MA, 2004
10
Variabilidad en el volumen de distribución
D
C
11
Variabilidad en el aclaramiento
Farmacodinámica
Farmacocinética
CLp 50 L/h ? Cp
80
Dosis
Efecto ()
0
CLp 100 L/h ? Cp
AUC/CMI
Respuesta clínica (pD)
Dosis
Aclaramiento
Exposición sistémica (pK)
12
Semi-vida de eliminación de Olanzapina
La variabilidad interindividual de los parámetros
farmacocinéticos es una característica común a
todos los psicofármacos
Werter A, 2000
13
Variabilidad intraindividual de Ciclosporina y
rechazo crónico
p 0,0001
60
21
p 0,0001
50
341
40
p 0,006
671
40
59
RECHAZO CRÓNICO ()
30
856
20
7
44
34
10
483
0
lt30
lt10
lt20
lt50
lt40
COEFICIENTE DE VARIACIÓN ()
Kahan, 1999
14
Consecuencias derivadas de las interacciones
farmacológicas
RIESGO DE INTOXICACIONES por asociación con
fármacos que son metabolizados por el CYP3A4 en
los que se produce por antagonismo competitivo,
un descenso en su aclaramiento. Ej.
benzodiazepinas, estatinas, antihistamínicos,
inmuno-supresores, antiasmáticos, opioides,
anticonvulsivantes, anticoagulantes,
calcioantagonistas. RIESGO DE FRACASOS
TERAPÉUTICOS por asociación con fármacos
inductores del CYP3A4 como carbamazepina,
fenobarbital, fenitoina y rifampicin
15
Inhibición enzimática
CYP-450 3A4 2C9 2D6 1A2 Metabolismo
Metabolitos hidrofílicos rápidamente excretados a
través del riñón
Sustrato Fármaco que sufre metabolismo lipofílic
o
Inhibidor Agente que interfiere en la
capacidad del enzima para metabolizar el sustrato
Potencial para provocar efectos adversos
Concentraciones séricas
16
Inhibición enzimática (?Cmax, ?Cmin, ?AUC, ?Cl
3,0
ss2
C
max
2,4
CMT
ss1
C
max
1,8
Concentración sérica
1,2
Inhibidor enzimático
0,6
0,0
15
17
13
9
11
7
3
5
1
23
39
41
37
33
35
31
27
29
25
21
19
Tiempo (días)
17
Metabolismo de estatinas y efecto de inhibidores
Estatina Octanol/agua CYP-450 inhibidores
? Sinvastatina 65,0 3A4/2D6 Si Lovastatina 16,0 3A
4 Si Pravastatina 0,2 No No Carivastatina 15,0 3A4
Si Fluvastatina 46,0 2C9 Si
Bottorff M, 2004
18
Propuesta de la FDA para los estudios de
interacciones
19
Variabilidad en la respuesta
EFICACIA TOXICIDAD CONCENTRACIÓN
La excesiva complejidad de los procesos
fisiológicos y de los organismos en los que son
observados impone respeto por el dicho de que no
hay dos pacientes iguales
C. Bernard 1895
20
Con lesión
Sin lesión
Reacciones adversas a medicamentos
Errores de medicación
Prevenibles
Inevitables
Otero MJ, Domínguez-Gil A y cols., Farm Hosp, 2000
21
Objetivos de la PK poblacional
Evaluar la variabilidad inter e intraindivual
Conocer el comportamiento medio en la población
diana
Identificar y evaluar factores
Relación entre PK y factores (demográficos,
fisiopatológicos, genéticos, ambientales, etc.)
Parámetros farmacocinéticos
CV de parámetros PK y residual
22
Variabilidad en las concentraciones séricas de
Vancomicina en pacientes con neoplasias
hematológica
Nº pacientes 295 Nº concentraciones 1.024
García MJ, Domínguez-Gil A y cols, 2003
23
Etapas en la construcción de un modelo de
población
Modelo intermedio
Modelo final
Modelo básico
Modelo básico Covariables continuas
Modelo básico Covariables continuas Covariable
s categóricas
Modelo Farmacocinético Modelos de error
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Farmacocinética poblacional de amikacina en
pacientes con neoplasias hematológicas (n207)
Modelos Ecuaciones Función Objetivo
Básico Cl 5,04 2249,23 Vd 30,1 Intermedio Cl
1,15 Clcr 1933,36 Vd 0,42 PCT Final Cl
1,11 Clcr (10,20 LMA) 1916,44 Vd 0,37 PCT
(10,30 H)
Covariables continuas edad, peso, Clcr, semanas
postquimioterapia, ECOG. Covariables
categóricas diagnostico, nutrición parenteral,
medicación asociada, neutropenia,
hipoalbuminemia, sobrehidratación
Lanao JM, Domínguez-Gil A y cols, 1999
25
(No Transcript)
26
Bridging Study ICH E5
A supplemental study performed in the new region
to provide pharmacodynamic or clinical data on
efficacy, safety, dosage and dose regimen in the
new region that will allow extrapolation of the
foreign clinical data package to the new region.
Such studies could include further
pharmacokinetic information. Definition of not
only pK but also pD and dose-response early in
the development program may facilitate the
determination of the need for, and nature of, any
requisite bridging data.
Tanigawara Y, 2002
27
Corrección de dosis de Docetaxel
100 mg/m2
60 mg/m2
pK/pD poblacional
pK/pD poblacional
Datos clínicos
pK/pD Perfil de eficacia y seguridad
28
Farmacocinética, Farmacodinamia y Farmacogenética
Diana farmacológica
Regimen de Dosificación
Concentración sérica
Respuesta
Mutante
Mutante
Tipo salvaje
AUC ? t1/2 ?
Respuesta
Concentración sérica
Incremento de sensibilidad
Tipo salvaje
Exposición (AUC)
Tiempo
29
Aplicaciones de la Farmacogenética
? Investigación y desarrollo de medicamentos

• Selección de posibles candidatos
• Mejorar criterios de inclusión / exclusión
• Mejorar la eficiencia de los ensayos clínicos
• Evergreening

? Utilización clínica

• Identificar grupos de riesgo y/o de eficacia
• Terapéutica más efectiva e individualizada

30
La genómica en el desarrollo y utilización
clínica de medicamentos
Agencias Reguladoras (FDA, EMEA, etc.)
Y lanzamiento
Desarrollo clínico
Ciclo de vida del medicamento
Desarrollo preclínico
Validación de dianas y screening
Identificación de dianas
Fase 3
Fase 2
Fase 1
Farmacogenómica
Tests diagnósticos
Genómica

• Aplicación para mejorar la efectividad clínica
• Evergreening

• Identificación de dianas farmacológicas
• Selección cabezas de serie

Selección de pacientes basada en la información
genética
31
22 Marzo de 2005
32
Farmacogenómica utilización clínica
Sospecha de Fenotipo raro
Evaluación clínica - Eficacia - Toxicidad
Determinación de Genotipo
Monitorización
Individualización dosis Seguimiento clínico
Objetivos terapéuticos
33
When the defined metabolic ratio ranges as
used, as rule of thumb in clinical practice,
aberrant genotypes can be more easily detected
Jan van der Weide, 2005
34
Integrando la farmacogenética en el Pharma
Pipeline
If the drug company is able to include the use
of the test on the label for the therapy then it
has achieved a powerful tool in its ability to
extend the patent life of the drug. As long as
the test is kept proprietary it will be
impossible for a generic manufacturar to launch a
drug into the market
www.currentdrugdiscovery.com, October 2004
35
Ciclo de vida de un medicamento y desarrollo de
tests genómicos
Efectos adversos graves
Baja eficacia
Farmacogenómica - Evergreening
Retirada prescripción
Ventas
Producto competitivo
Tiempo
Lanzamiento
36
The Right Dose of The Right Drug for The
Right Indication for The Right Patient at The
Right Time