Pharmakologie der HAART im zentralen Nervensystem

1
Pharmakologie der HAART im zentralen
Nervensystem

PD Dr. med. Nils von Hentig HIVCENTER,
Medizinische Klinik II Klinikum der Johann
Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main
2
HIV Neuroinvasion
González-Scarano Martin-Garcia. Nature Rev.
Immunol. (2005)
3
Epidemiologie der HANDHohe Prävalenz im Jahr
2008
HAND HIV associated neurocognitive disorder
45
21
Anteil betroffener Patienten
16
13
4
lt 1
CNS HIV AntiRetroviral Therapy Effects Research
Project, Years 2003-2007
4
Epidemiologie des HAND Hohe Prävalenz in
Entwicklungsländern
56
47
37
33
31
Anteil betroffener Patienten
12
5
Yepthomi, J International Neuropsychological
Society, 2006 Unpublished Data, NARI-UCSD
Collaboration, 2006 Unpublished Data, China
CDC-UCSD Collaboration, 2007 Wong et al,
Neurology, 2007 Wright et al, XVI International
AIDS Conference, 2006 Valcour et al, 15th CROI,
2008 Robertson et al, 15th CROI, 2008
5
Das Problem vor der HAART-Ära

• Vor der HAART-Ära entwickelten 20 30 aller
  HIV-1 infizierten Patienten eine Vielzahl
  kognitiver und motorischer Symptome, mit
  dokumentierter moderater bis schwerer
  Beeinträchtigung in zwei oder mehr kognitiven
  Bereichen mit deutlicher Verminderung
  alltäglicher Leistungen, inklusive
  beeinträchtigtem Kurzzeit-Gedächtnis, reduzierter
  Konzentration und motorischer Bein-Schwäche,
  benannt als HIV-assoziierte Demenz (HAD oder AIDS
  Demenz-Komplex)
• Oftmals einhergehend mit Verhaltensauffälligkeiten
  , wie z.B. Persönlichkeitsveränderungen, Apathie
  und sozialem Rückzug kann HAD in ausgeprägten
  Formen zu nahezu vegetativem und willenlosem
  Verhalten führen.

González-Scarano Martin-Garcia. Nature Rev.
Immunol. (2005)
6
Konsequenzen von HANDKürzeres Überleben bei
HIV-Infektion
1.0
MCMI minor congnitive motor disorder NPI
neuropsych. Impaired
0.8
NPI (n109)
MCMD (n49)
0.6
Überlebensrate
0.4
0.2
0.0
8
0 (n414)
2 (n274)
4 (n66)
6 (n17)
Jahre seit Baseline der Evaluation
Ellis RJ et al, Arch Neurol, 1997
7
Das Problem in der HAART-Ära

• Mit HAART entstanden subtilere Formen der
  ZNS-Dysfunktion Mild neurocognitive disorder
  (MND) oder minor cognitive motor disorder (MCMD)
  traten in den Vordergrund oder wurden erst
  wahrgenommen, weil HAD selbst kaum noch vorkommt.
• Gedächtnisverlust bzw. Verlust rechenbetonter
  Fähigkeiten und anderer höherer kortikaler
  Funktionen sind heute weniger stark ausgeprägt.
• 10 aller HIV-infizierten Erwachsenen haben HAD,
  wobei MCMD noch wesentlich häufiger vorkommen
  kann (bis zu 30)
• Eine potentielle Erklärung für die Ausprägung von
  MCMD ist, daß die virale low-level Replikation zu
  langsam progredienter Neurodegeneration führt.
• Diese Entwicklung passt zur wesentlich längeren
  Lebenserwartung mit HIV unter HAART sowie der
  möglicherweise schlechteren ZNS-Penetration
  moderner HAART-Regime

González-Scarano Martin-Garcia. Nature Rev.
Immunol. (2005)
8

• Welche Patienten benötigen eine Neuro-effektive
  HAART?

9
CD4-Zellzahlen beeinflussen das Verhältnis
zwischen Viruslast im Blut bzw. Im ZNS

• Among 1,201 cross-sectional pairs, viral loads
  in CSF and blood were strongly correlated
• r 0.70, p lt 0.001
• Among 355 cross-sectional visits not taking ART
• r 0.60, p lt 0.001
• Interaction between blood viral loads and CD4
  counts (? 0.35, p 0.001)

nach S. LeTendre 2008
10
Antiretrovirale NeuroeffektivitätKonzeptionelles
Modell nach S. LeTendre
HIV Proteine Pro-inflammatorische
Zytokine Oxidativer Stress Exzitotoxine
Antiretrovirals
Antioxidantien Wachstumsfaktoren Neurale
Vorläuferzellen
11
Die Blut-Hirn-Schranke

• Das ZNS ist vom Rest des Organismus durch die
  Blut-Hirn-Schranke getrennt (BHS)
• Die BHS ist eine selektiv durchlässige,
  zusammenhängende Zellschicht, welche aus
  mikrovaskulären endothelialen Zellen besteht,
  welche untereinander durch sog. tight junctions
  verbunden sind
• In dieser Zellschicht finden sich eine Anzahl
  transmembranärer Transproter, welche bei Influx
  und Efflux von Substanzen eine wichtige Rolle
  spielen, z.B. ABCB1 (P-gp) und SLC (OATP)
• In dem die Kapillaren umgebenden Gewebe finden
  sich Astrozyten und perivaskuläre Makrophagen
• Eine andere Barriere ist die Blut-Liquor-Schranke,
  welche sich an den Plexus choroidei befindet

12
Die Blut-Hirn-Schranke
SLC OATP1A2
ABC P-gp
ABC BCRP
González-Scarano Martin-Garcia. Nature Rev.
Immunol. (2005)
13
Die Substanzcharakteristikbeeinflusst
Verteilung/Wirksamkeit im ZNS

• Proteinbindung
• Molekülgewicht
• Lipophilität
• Ionisation/Ladung
• Transmembranäre Transporter
• Großes therapeutisches Fenster

• NNRTIs gt PIs gt NRTIs
• Pis gt NNRTIs gt NRTIs
• NNRTIs gt PIs gt NRTIs
• Tenofovir
• PIs, IIs P-glycoproteinNRTIs Organic anion
  transporters
• LPV/r gt DRV/r gt IDV/r gtFPV/r

Eine hohe Plasmaeiweißbindung, hohes
Molekülgewicht, niedrige Lipophilität, starke
Ionisation/Ladung, Affinität zu Transmembranären
Effluxpumpen wie P-Glykoprotein vermindern die
ZNS-Gängigkeit Ein großes therapeutisches
Fenster (z.B. Lopinavir/Ritonavir) erhöht die
Wirksamkeit im ZNS, auch bei verhältnismäßig
schlechter ZNS-Gängigkeit
14
Abacavir-Pharmakokinetik im Liquor
Abacavir (ng/mL)
Time After Dose (Hours)
Extent of CSF penetration was 36 of plasma
concentrations
Capparelli et al, Antimicrob Agents Chemother
2005, 49 2504-6
15
Tenofovir-Pharmakokinetik im ZNS
Extent of CSF penetration was 5 of plasma
concentrations
Best et al, 15th CROI 2008, Abstract 131
16
Atazanavir-Pharmakokinetik im ZNS
Atazanavir (ng/mL)
Extent of CSF penetration was 1 of plasma
concentrations
Best et al, 13th CROI 2006, Abstract 576
17
Lopinavir/r-Pharmakokinetik im ZNS

Lopinavir (ng/mL)
IC50 2ng/mL
Extent of CSF penetration was 0.27 of plasma
concentrations, but exceeds IC50
18
Lopinavir/r-Pharmakokinetik im ZNS Lopinavir
Levels in CSF Commonly Exceed IC50
Lopinavir/r Alone Reduces HIV RNA in CSF

Lopinavir (ng/mL)
Letendre SL et al. Clin Infect Dis 2007, Oct
45(11)
19
Efavirenz-Pharmakokinetik im ZNS
IC50 0.51 ng/mL
Levels of EFV in CSF Were 0.5 of Blood
20
Pharmakodynamik im ZNSReduktion der HI-Viruslast
im ZNS
4 3 2 1 0 -1
Plasma
Liquor
Reduktion der HIV-RNA PCR Zu Woche 12 (log10
kop/mL)
P 0.04
P gt 0.10
0 1 2
3
0 1 2
3
Anzahl der ZNS-gängigen Substanzen
Letendre SL et al. Ann Neurol 2004 Sept, 56 (3)
416-23
21
Antiretrovirale Neuro-EffektivitätStudien der
Effektivität der HAART im ZNS
FS Fallserie P Prospektive Studie Effekt
Viruslast im Liquor
22
CNS Penetration-Effectiveness Score (CPS)Welche
Faktoren gehen in den Score ein?
Modifiziert nach Letendre et al, 13th CROI, 2006,
Abstract 74
23
CNS Penetration-Effectiveness Score (CPS)
Letendre S. Invited Lecture Distribution and
effectiveness of antiretrovirals in the central
nervous system. Oral presentation. 9th HIV
Pharmacology Workshop. 7.-9. Apr 2008. New
Orleans, USA.
24
Antiretrovirale Neuro-Effektivität CNS
Penetration-Effectiveness (CPE) Rank

• Höhere CPE korrelliert mit niedrigerer
  HI-Viruslast im ZNS (r -0.12, p 0.008)
• Nach der Korrektur für die Plasma-Viruslast war
  jede Einheit der Verminderung des CPE assoziiert
  mit einer 2,43-fachen Steigerung der OR für eine
  nachweisbare HI-Viruslast im ZNS

Daten von 10/2003 01/2006
Letendre S, et al. Arch Neurol 20086565-70
25
Höhere CPS waren assoziiert mit

• Neuropsychologischer Verbesserung nach 12 bzw. 24
  Wochen ART (Letendre SL et al, CROI 2008,
  Abstract 68)
• Verbesserter neuropsychologischer Performance
  nach einer mittleren HAART von 1,5 Jahren (Tozzi
  et al, CROI 2008, Abstract 391
• Niedrigerer Prävalenz pathologischer
  HIV-assoziierter Befunde in ZNS-Gewebeproben von
  392 Autopsien (Everall et al. CROI 2008, Abstract
  67)
• Besserem Überleben in Patienten mit PML (Gasnault
  et al. CROI 2008, Abstract 386)
• Niedrigerer Liquor-Viruslast und verbesserter
  kognitiver Funktion in der ACTG 736-Studie (Marra
  C. et al, CROI 2009, Poster 361)
• einer Verschlechterung der kognitiven Funktionen
  und messbarer Viruslast im Liquor (Letendre et
  al. CROI 2009, Poster 484b

Niedrige CPS korrellieren mit
26
Charakteristiken neuer Substanzen
Unbound freier Anteil im Plasma MW
Molekülgewicht (Dalton) Cmin minimale
Plasmakonzentration im Dosisintervall IC50
50 Hemmkonzentration Est. (CminUnbound)/IC50
P-gp P-Glykoprotein-Substrat s. Kommentar
LeTendre SL, 10 Oct 2008, British HIV Association
Meeting, London, UK
27
Welche Patienten benötigen eine Neuro-effektive
HAART?

• niedriger CD4-Zell Nadir
• hohe HI-Viruslast im Blut
• erhöhtes Risiko für HAND
• vorherige ZNS-Ereignisse
• hohe HI-Viruslast im Liquor
• Alter (?)
• weitere Faktoren (?)

Erhöhter Bedarf für N-e HAART
28
Therapien mit einem CPR 2.0

• Für naive Patienten, z.B.
• LPV/r KVX (PR 2.5) NVP KVX (PR 2.5)
• LPV/r COV (PR 2.5) EFV KVX (PR 2.0)
• ATV/RTV oder FPV/RTV COV (PR 2.0)
• Für vorbehandelte Patienten
• Entsprechend Resistenz aus Darunavir/r, LPV/r,
  FPV/r, ATV/r, EFV, MVC, Abacavir, Retrovir,
  Epivir selektieren
• Neue Substanzen? Vielfach vorbehandelte
  Patienten? HIV-Subtypen? Virale Resistenz im ZNS ?

29
Zusammenfassung

• HAND hat nach wie vor eine hohe Prävalenz in
  vielen Ländern
• HAND reduziert ART Adhärenz und Überlebenszeit
• Die Penetration der ARVs ins ZNS variiert
  substanziell zwischen Substanzen und Individuen
• Die Gründe sind unterschiedliche
  Arzneimittelcharakteristiken, Wirksamkeit im ZNS
  und genetische Prädisposition für z.B.
  P-Glykoprotein-Expression and der
  Blut-Hirn-Schranke
• Eine ART mit einer höheren ZNS-Gängigkeit
• reduziert die HI-Viruslast im ZNS
• verbessert oder verhindert HAND
• kann helfen, andere ZNS-Komplikationen zu
  vermeiden
• Die Optimierung der ZNS-Gängigkeit einer Therapie
  sollte in Zukunft in die HIV-Behandlung als
  Faktor einer erfolgreichen Therapie mit
  einbezogen werden

30
Danksagung und Financial Disclosure

• Ich möchte mich ganz herzlich bedanken bei allen
  Kolleginnen und Kollegen, welche mir Folien für
  diesen Vortrag überlassen haben bzw. deren Folien
  im Internet frei zugänglich gewesen sind. Die
  Verwendung solcher Folien ist jeweils
  gekennzeichnet.
• Ich habe in den vergangenen Jahren
  Forschungsförderung durch die Firma Abbott GmbH,
  sowie Reiseunterstützung durch Abbott GmbH,
  Boehringer Ingelheim, BMS und Tibotec erhalten.
  Desweiteren habe ich Vorträge und Fortbildungen
  auf Einladung der Firmen Roche, BMS, Abbott, GSK,
  Gilead, Tibotec sowie Boehringer Ingelheim
  gehalten.

31
Fallbeispiel 1

• 60-jähriger männlicher Patient, Erstaufnahme
  nach stationärem Aufenthalt
• Progrediente Gangstörung mit Fallneigung nach
  hinten, kleinschrittiges Gangbild, Meningismus,
  ASR bds. Positiv, rez. Aphasie, zeitliche
  Desorientierung und psychomotorische
  Verlangsamung, Konzentrationsstörungen
• Liquordiagnostik Zellzahl 2/3, Liquoreiweiß 41
  mg/dL, lymphomonozytäres Zellbild ohne
  Aktivierungszeichen, Quotientenschema unauffällig
• EEG Langsames EEG vom Alpha-Typ an der Grenze
  zur leichten Allgemeinveränderung, Verlangsamung
  links temporal, keine epileptischen potenziale
• cCT Kein Hinweis auf Infarkt, Blutung oder Tumor
• Vorbestehende Depression

32
Fallbeispiel 1

• Erste Therapie in Klinik und Labor bei Aufnahme
• Aufgrund einer Pansinusitis behandelt mit
  Rocephin 2g 1/d für 2 Tage i.v. anschließend
  Cefuroxim 500mg 2/d p.o. für 10 Tage.
• Weitere Medikation Mirtazapin 15mg 2/d
• Anschließend veranlasster 1. HIV-Ak-Test positiv,
  HIV-RNA PCR 766 x 10³ kop/mL, CD4 25/µL bei
  5.21
• CMV IgG pos, IgM neg., HAV/HBV-Ak pos. Nach
  Impfung, HCV-Ak neg., Lues-Serologie Elisa pos.,
  TP-PA neg, VDRL-Mf neg., Immunoblot pos.,
  Toxoplasmose neg.
• Werte außerhalb der Norm Hb 12,6 g/dL Hk 36,2
  Harnsäure 7,0 mg/dL Gesamteiweiß 9,3 mg/dL GGT
  70 U/I.

33
Fallbeispiel 1

• Behandlungsbeginn 10/2009 mit
• Darunavir 400mg 0 0 2
• Ritonavir 100mg 0 0 1
• Emtricitabine 200mg 0 0 1
• Tenofovir-DF 245mg 0 0 1
• NRTI Umstellung auf COV 1 0 1 nach 4 Wochen
• Komedikation
• Mirtazapin 15mg 1 0 1
• Cotrimoxazol forte 960mg Mo/Mi/Fr

34
Fallbeispiel 1

• Ergebnis 12/2009
• Labor CD4 468/µL, HIV-RNA PCR 590 kop/mL
• Keine Gangstörungen mehr, neurokognitiv deutlich
  gebessert, keine Aphasie, leichte
  Konzentrationsstörungen, voll orientierter
  Patient, Rückkehr ins Arbeitsleben
• Kommentar
• Nach Feststellung eines HAND mit fehlendem
  Hinweis auf infektiöses ZNS-Geschehen Beginn
  einer ART mit einem ZNS-Penetrations-Score von
  1.5, später Umstellung auf eine ART mit einem
  Score von 2.5 (Behandlungsdauer insges. 10
  Wochen)
• Hierunter deutliche Besserung aller
  neurologischen und neurokognitiven Beschwerden
• Liquor-Diagnostik bei erneuter Verschlechterung
  des HAND

35
Fallbeispiel 2

• 33-jährige Patientin, HIV-Erstdiagnose 04/2002
• Labor und Diagnosen bei Aufnahme
• CD4 82/µL, HIV-RNA PCR 187.000 kop/mL
  Lues-Serologie neg., Toxo- und CMV-Serologie pos.
  
• HIV-Infektion CDC C3 Lymphknoten-Tuberkulose,
  Soorösophagitis, Condyloma acc.
• Therapiebeginn
• Ababacavir 300mg 1 0 1
• Epivir 150mg 1 0 1
• Retrovir 300mg 1 0 1
• Komedikation
• Rifampicin 450mg, EMB 1000mg, INH 250mg, Pyrafat
  1250mg, Vit B6 100mg täglich, Streptomycin 0,75g
  3x/w, Cotrim forte 960 mg 3x/w.

36
Fallbeispiel 2

• Anamnese
• Tuberkulose heilt im weiteren Verlauf folgenlos
  aus.
• 06/2006 CD4 Abfall auf 125/µL, HIV-RNA PCR
  6640 kop/mL
• 06/2006 ART Therapiewechsel aufgrund
  Therapieversagen und Resistenzen im NRTI-Bereich
  auf
• Fosamprenavir 700mg 1 0 1
• Saquinavir 500mg 2 0 2
• Ritonavir 100 mg 1 0 1
• Cotrim forte 960 mg Mo/Mi/Fr
• Loperamid bei Bedarf
• Im Verlauf Anstieg der CD4 381/µL, HIV-RNA PCR
  bleibt nach initialem Abfall niedrig replikativ
  bei 717 kop/mL (10/2007)

37
Fallbeispiel 2

• Verlaufsdiagnosen
• 01/2008 entwickelt Patientin HIV-Enzephalitis mit
  holocephalen bitemporal und frontal betonten
  fluktuierenden Kopfschmerzen, Schüttelfrost,
  Muskelschmerzen und Übelkeit mit Erbrechen.
• In der neurologischen Untersuchung fand sich kein
  fokal-neurologisches Defizit, das cCT zeigte
  einen unauffälligen Befund. Im Liquor fand sich
  ein entzündliches Liquorsyndrom mit 50 Zellen/µL.
  Weitere Diagnostik im Liquor HSV-, CMV-, VZV-
  und EBV neg., Kultur steril.
• HIV-RNA PCR im Liquor 20.400 kop/mL bei 6640
  kop/mL im Plasma.
• Sonstige Laborwerte außerhalb der Norm
• Hb 0 11,4 mg/dL Hk 32,4 , Ery 3,52 /pL, Leuko
  4,01 /nL.

38
Fallbeispiel 2

• 01/2008 Therapiewechsel
• Intensivierung der ART
• Fosamprenavir 700mg 1 0 1
• Saquinavir 500mg 2 0 2
• Ritonavir 100 mg 1 0 1
• Retrovir 300 mg 1 0 1
• Epivir 150 mg 1 0 1
• Verlauf
• 03/2008 CD4 257/µL, HIV-RNA PCR 70 kop/mL
• 11/2009 CD4 345/µL, HIV-RNA PCR lt 20 kop/mL
• Verschwinden der neurologischen Symptomatik 4
  Wochen nach Therapie-Intensivierung, seither
  keine weiteren neurokognitiven Probleme.

39
Fallbeispiel 2

• Diskussion
• Auftreten einer HIV-bedingten Enzephalitis mit
  hoher Viruslast im Liquor (3x gt Plasma) als
  Ausdruck einer kompartimentellen Virusreplikation
  im ZNS unter Therapie mit unzureichend
  Liquor-gängiger ART (ZNS-Penetrations-Score 1).
• Intensivierung der ART mit Liquor-gängigen
  Substanzen (ZNS-Penetrations-Score 2,5),
  analgetische und entiemetische Therapie bei
  stationärer Aufnahme führte zu anhaltender
  Besserung der neurologischen Symptomatik.
• Nach einer Rehabilitation im Anschluss und
  Compliance-Schulung konnte die Patientin Ihren
  Alltag wieder aufnehmen.
• Von einer Kontrollpunktion des Liquor im konnte
  bei negativer HI-Viruslast im Plasma und
  Verschwinden der neurologischen Symptomatik bis
  heute Abstand genommen werden.

40
Fallbeispiel 3

• 60-jähriger, lange vorbehandelter Patient
• HIV-Erstdiagnose 03/1991, HAV-Ak pos., HBsAG
  neg., HCV-AK neg., Toxo-, Lues-, CMV-Serologie
  negativ.
• HAART - Anamnese
• 8 ART-Vortherapien bis 10/2005. Aus historischen
  gründen zu Beginn der 1990er Jahre v.a. mit NRTI
  Mono- bzw. Dual-Therapien. 1996 Ergänzung der ART
  durch Indinavir für 5,5 Jahre. Patient entwickelt
  leichte Niereninsuffizienz und toxisch bedingte
  Leberfibrose bis 2002.
• 07/2002 Therapiewechsel auf LPV/RTV DDI TDF
• 10/2002 Einschluss in die ESPRIT-Studie
• Zunächst virologisch problemlose Behandlung bis
  2005

41
Fallbeispiel 3

• Diagnosen im Jahr 2005
• Hypertensive Gastropathie, Niereninsuffizienz
  Grad 1, Toxische Leberfibrose ohne
  Leberinsuffizienz, CHILD-PUGH Grad A, diskrete
  COPD, PNP. CD4 151/µL, Resistenzen im
  NRTI/NNRTI-Bereich, HIV-RNA PCR 250 kop/mL
• 09/2005 Therapiewechsel
• Lopinavir 400mg 2 0 2
• Ritonavir 50mg 2 0 2
• Saquinavir 500mg 2 0 2
• Komedikation
• Proscar 5mg/d, Spasmolyt 20mg/d, Furosemid
  40mg/d, Spironolacton 12,5 mg/d, K Brause 1x/d,
  Cotrim forte 960 mg 3x/w
• Anschließend Abfall der Viruslast auf HIV-RNA PCR
  lt40 kop/mL, Anstieg der Helferzellen auf bis zu
  220/µL.

42
Fallbeispiel 3

• 12/2007 Patient hat V.a. einen Grand-Mal-Anfall
• Neurologisch und bildgebend (cMRT) kein Anhalt
  für Infektion, Tumor oder Infarkt. 01/2008
  Transaminasen, Harnstoff, Kreatinin im Serum im
  Normbereich keine Gerinnungsstörung, CHE i.S.
  3.9 kU/l, NH3 266 µg/dL LDH i.S. 238 U/l.
  Endogene Kreatinin-Clearance im Sammelurin 58
  mL/min.
• V.a. auf eine HIV-assoziierte Enzephalopathie.
  03/2008 HIV-RNA PCR lt40 kop/mL, CD4 220/µL,
  Komedikation idem, zusätzlich Omeprazol 40mg/d.
• Ergänzung der Therapie trotz vorbest.
  Resistenzen mit COV
• Deutliche Besserung der neurologischen
  Symptomatik. Keine weiteren epileptischen
  Anfälle.
• 06/2009 Deeskalation der ART (Absetzen von SQV).
• 07/2009 HIV-RNA PCR lt 20kop/mL, CD4 156/µL

43
Fallbeispiel 3

• Diskussion
• Trotz einer toxisch-bedingten Leberfibrose
  besteht der Verdacht auf eine HIV-assoziierte
  Enzephalopathie, die sich zunächst auch bei
  normalisierten NH3-Werten kaum bessert.
• Auch bei negativer HIV-RNA PCR im Plasma kann die
  Viruslast im Liquor nachweisbar sein. Eine HAE
  war bei einer langjährigen Therapiegeschichte die
  letztlich verbleibende Ausschluss-Diagnose.
• Ein Therapiewechsel bzw. eine Ergänzung der
  Therapie durch Liquor-gängige Substanzen
  (ZNS-Penetrations-Score 2,5) verbesserte die
  neurokognitive Situation des Patienten deutlich.
• Nach wie vor ist jedoch die Rolle der resistenten
  Viren im Liquor für die weitere
  Resistenzentwicklung unter Therapie unklar.
  Deshalb sollten normalerweise auch Liquor-gängige
  Medikamente unter diesem Gesichtspunkt ausgewählt
  werden.