Una vacanza ad Ischia, una febbre persistente ed una strana risposta alla terapia..

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Una vacanza ad Ischia, una febbre persistente
ed una strana risposta alla terapia..
UNIVERSITA DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II

• AIF
• Dott.ssa Margherita Rosa

Tutor Prof. Paolo Siani Dott. Daniele De Brasi
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Leonardo
Età 8 mesi

• Ricovero presso il reparto di Pediatria
  Sistematica
• dellAOU Santobono per
• febbre persistente (gt 3 settimane), continua, non
  responsiva a terapia con Beta-lattamici (amoxi
  per os ceftriaxone per via im)
• Splenomegalia

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La storia

• Anamnesi familiare non contributoria
• Primogenito nato a termine (40ws) da TC
• AGA Fenomeni perinatali e neonatali normoevoluti
• Nessun episodio degno di nota nei mesi precedenti
• Vaccinazioni secondo legge
• Viaggi vacanza ad Ischia 5 mesi prima
• Contatti ed animali domestici nessuno
• Morsi di animali non osservati
• Assunzione di farmaci assente

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Febbre di origine sconosciuta Febbre documentata
da un operatore sanitario e per cui non è
possibile identificare la causa dopo almeno 3
settimane di approfondimento in un paziente
gestito a domicilio, o dopo una settimana di
approfondimento in regime ospedaliero.
CARATTERISTICHE FUO CLASSICA FUO ASSOCIATA A CURE MEDICHE FUO IN PAZIENTE IMMUNODEFICIENTE FUO CORRELATA AD HIV
Definizione gt38.0C, gt3 wk, gt2 visite o 1 wk in ospedale 38.0C, gt1 wk, assente o in incubazione allingresso 38.0C, gt1 wk, negatività delle colture dopo 48 ore 38.0C, gt3 wk per pz gestiti a domicilio, gt1 wk per pz ospedalieri diagnosi HIV confermata
Localizzazione del paziente Comunità, clinica od ospedale Struttura di gestione per acuti Ospedale o clinica Comunità, clinica od ospedale
Cause principali Neoplasie, infezioni, patologie infiammatorie, ignota, ipertermia abituale Infezioni associate alle cure ospedaliere, complicanze post-operatorie, febbre da farmaci, Per la maggior parte di causa Infettiva, ma la causa è individuata soltanto nel 40-60 dei casi HIV (infezione primaria), micobatteri tipici ed atipici, CMV, linfomi, toxoplasmosi, criptococcosi, immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)
Dati salienti nella storia clinica Viaggi, contatti, esposizione a insetti ed animali, farmaci, storia familiare, patologie valvolari cardiache Interventi chirurgici e procedure, applicazioni di devices, trattamenti farmacologici Stadio di chemioterapia, farmaci somministrati, disordini immunologici di base Farmaci, esposizione, fattori di rischio, viaggi, contatti, stadio dellinfezione da HIV
Dati salienti allesame clinico orofaringe, arteria temporale, addome, linfonodi, milza, articolazioni, cute, unghie, area genitale, retto e prostata, vene del distretto inferiore Ferite, drenaggi, devices, urine, seni paranasali Pieghe cutanee, polmoni, area perianale, IV spazio Cavo orale, seni paranasali, cute, linfonodi, occhio, polmoni, area perianale
Dati salienti agli esami di approfondimento Imaging, biopsie, VES, test cutanei Imaging, colture microbiologiche Radiografia del torace, colture microbiologiche Esame emocromocitometrico e conta leucocitaria indagini sierologche, radiografia del torace, esami su feci biopsie da polmone, midollo osseo e fegato per indagini colturali e citologiche, imaging cerebrale
Management Osservazione, misurazione della termperatura in paziente non ospedaliero, approfondimenti, evitare trattamenti farmacologici empirici In base alla situazione specifica Protocolli di trattamento antibiotico Protocolli di trattamento antibiotico ed antivirale, mantenere un buono stato di nutrizione
Durata Mesi Settimane Giorni Da settimane a mesi
Tempo of investigation Weeks Days Hours Days to weeks
Table 170-4   -- SUMMARY OF DEFINITIONS AND MAJOR
FEATURES OF THE FOUR SUBTYPES OF FEVER OF UNKNOWN
ORIGIN Adapted from Mandell GL, Bennett, JE,
Dolin R, editors Mandell, Douglas, and Bennett's
principles and practice of infectious diseases,
ed 7, Philadelphia, 2010, Churchill
Livingstone/Elsevier, 2010, p 780, Table 51-1.
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Cap 170  LE CAUSE DI FUO Linda
S. Nield,Deepak Kamat
ASCESSI Addominale, Epatico, Cerebrale,
Dentario, Pelvico, Perinefrico, Rettale,
Subfrenico, ai muscoli Psoas INFEZIONI
SISTEMICHE Actinomicosi, Bartonella Henselae
(graffio gatto), Brucellosi, Campylobacter,
Francisella Tularensis (Tularemia), Listeria
Monocytogenes (Listeriosi), Meningococcemia,
Mycoplasma Pneumoniae, Febbre da morso di topo
(Streptobacillo Moniliforme), Salmonellosi,
Tubercolosi, Malattia di Whipple,
Yersinosi. INFEZIONI LOCALIZZATE Colangite,
Endocardite Infettiva, Mastoidite, Osteomielite,
Polmonite, Pielonefrite, Sinusite, Spirochetosi,
Borrelia Burgdoferi (Malattia di Lyme), Febbri
Ricorrenti (Borreliosi), Leptospirosi, Febbre da
morso di topo (Forme da Spirillo),
Sifilide INFEZIONI FUNGINE Blastomicosi
(extrapolmonare), Coccidioidomicosi
(disseminata), Istoplasmosi (disseminata),
Clamidia, Linfogranuloma Venereo, Psittacosi,
Rickettsiosi, Erlichiosi, Febbre Q, Febbre delle
Montagne Rocciose, Tifo Murino. VIRUS CMV,
Virus epatitici, HIV, EBV MALATTIE PARASSITARIE
Amebiasi, Babesiosi, Giardiasi, Malaria,
Toxoplasmosi, Trichinosi, Tripanosomiasi,
Toxocariosi (Larva Migrante Viscerale)
MALATTIE REUMATOLOGICHE Malattia di Behcet,
Dermatomiosite Giovanile, Artrite Reumatoide
Giovanile, Febbre Reumatica, Lupus Eritemaroso
Sistemico MALATTIE DA IPERSENSIBILITA Febbre da
farmaci, Polmoniti da ipersensibilità, Malattia
da Siero, Malattia di Weber-Christian MALATTIE
GRANULOMATOSE Malattia di Crohn, Granuloma
epatitico, Sarooidosi NEOPLASIE Mixoma atriale,
Malattia di Hodgkin, Pseudotumor Infiammatorio,
Leucemia, Linfoma, Feocromocitoma, Neuroblastoma,
Tumore di Wilms MALATTIE GENETICHE Displasia
ectodermica anidrotica, Malattia di Fabry,
Disautonomia Familiare, Febbre Familiare Iberiana
e Mediterranea, Ipertrigliceridemia, Ittiosi,
Malattia a cellule falciformi MISCELLANEA
Malattia di Addison, Malattia di Castleman,
Epatite Cronica Attiva, Neutropenia Ciclica,
Diabete Insipido, Febbre Centrale Ipotalamica,
Iperostosi Corticale Infantile, MICI, Malattia di
Kawasaky, Malattia di Kikuchi-Fujimoto, Malattia
da fumi metallici, Pancreatite, Febbri
periodiche, Avvelenamento, Embolia Polmonare,
Tromboflebite, Tireotossicosi, Tiroidite
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Work-up
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Indagini di laboratorio
I LIVELLO
Hb 8.7 g/L (GR 3600 000/µL MCV, MCH ed MCHC ai
limiti inferiori per età reticolociti 7300/µL)
PLT 38.000/µL PCR 109, VES 91 iperfibrinogenemia
profilo biochimico ed indici di funzionalità
dorgano nella norma. Incremento delle IgG (13.7
g/L con v.n. 1.71-10.69). studio morfologico
dello striscio periferico anisocitosi della
linea eritrocitaria studio delle sottopopolazioni
linfocitarie notevole aumento dei linfociti B
Tampone faringeo negativo Ripetute emocolture
ai picchi febbrili ed urinocoltura, sempre
negative Manotux negativa
Ecocardiografia nella norma Radiografia del
torace nella norma Ecoaddome splenomegalia (113
cm)
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Nel frattempo

• Persistenza della febbre
• Ulteriore anemizzazione (Hb 7,2 g/L con 123.000
  PLT/µL)
• Scadimento delle condizioni cliniche generali

Anticorpi anti-Leishmania Positivi a titolo 1/160
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La Leishmaniosi Viscerale

• Agente patogeno protozoi del genere Leishmania
• Ospite naturale animali selvatici (roditori e
  canidi) e domestici (cane)
• Occasionalmente trasmessi alluomo da insetti del
  genere Phlebotomus
• Leishmania Infantum e Chagasi nel bacino del
  Mediterraneo
• Leishmania Donovani in Africa ed Asia
• Epidemiologia dal 1992 osservata aumentata
  incidenza di leishmaniosi viscerale nell'isola di
  Ischia
• Studio epidemiologico del 2004 la regione
  Campania ed in particolare la zona vesuviana e
  l'isola di Ischia zone endemiche per leishmaniosi
  viscerale da circa un secolo ed inoltre che in
  tali zone il 10-40 dei cani sarebbe portatore di
  Leishmania.

Parassitologia 2004 Jun46(1-2)217-20. Canine
leishmaniasis in Campania new and old foci.
Baldi L, Mizzoni V, Guarino A. Istituto
Zooprofilattico Sperimentale del
Mezzogiorno. ..the most important focus of
Canine and Human Visceral Leishmaniasis of the
Mediterranean area is located in Campania Region
.. Canine L. has been known for a century
(Vesuvius and Ischia Foci) and other localities
where the disease appears to be recent (Caserta
and Salerno provinces). prevalence in canine
population around 10-40
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La Leishmaniosi viscerale

• Parassitologia 2004 Jun46(1-2)221-3.
• Infantile visceral leishmaniasis in the Campania
  region, Italy experience from a Paediatric
  Referral Centre. Di Martino L, Gramiccia M,
  Occorsio P, Di Muccio T, Scalone A, Gradoni L
  Centro Regionale di Riferimento per la
  Leishmaniosi Viscerale Pediatrica, Dipartimento
  di Pediatria, Ospedale Santobono, Napoli,
  Italy.
• The majority of the patients (189, 74.1)
  were from the Naples province, with a cluster of
  102 cases (40 of total patients) from the towns
  and districts surrounding Vesuvius. Twenty-seven
  cases (10.6) were from the town of Maddaloni,
  Caserta but in recent years it appears to
  have spread to other areas of the Naples
  (including the island of Ischia) and Caserta
  provinces

Parassitologia 1996 Dec38(3)495-500.
Eco-epidemiological study of Phlebotomus
perniciosus in foci of visceral
leishmaniasis in Campania. Ascione R, Gradoni L,
Maroni M Dipartimento di Fisiologia Generale ed
Ambientale, Università di Napoli, Italia. the
proven vector of VL in Italy, showed the highest
prevalence in all foci studied, Maddaloni
(61.0). Ercolano (62.5) and Ischia (88.2)
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La Leishmaniosi viscerale

• Storia naturale forma asintomatica od
  oligosintomatica
• forma attiva o Kala
  Azar

Tempo di incubazione 6 -12 mesi
Tempo di incubazione 6 -12 mesi
Sintomatologia febbre irregolare (puntate
febbrili che si protraggono per
qualche giorno, seguite da fasi di apiressia)
e/o persistente astenia, pallore epato-splenom
egalia (la milza assume consistenza duro-lignea)
Sintomatologia febbre irregolare (puntate
febbrili che si protraggono per
qualche giorno, seguite da fasi di apiressia)
e/o persistente astenia, pallore
epato-splenomegalia (la milza assume consistenza
duro-lignea)
Quadro bioumorale anemia, leucopenia,
piastrinopenia aumento degli indici
infiammatori (VES)
ipoproteinemia con iper-gammaglobulinemia
Quadro bioumorale anemia, leucopenia,
piastrinopenia aumento degli indici
infiammatori (VES)
ipoproteinemia con iper-gammaglobulinemia
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La Leishmaniosi viscerale

• Diagnosi Possibile riscontrare la
  positività delle IgG anti-Leishmania
• Conferma identificazione del parassita nei
  tessuti o isolamento in coltura
• altre metodiche coltivazione in terreni
  specifici PCR

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..ma qualcosa non quadra..
Clinical Infectious Diseases 1996 22938-43 ,
Short course treatment of Visceral Leishmaniasis
with Liposomial Amphotericin B (AmBisome)
Davidson, Di Martino All patients had a very
rapid subjective and objective clinical response.
Typically, appetite and well-being returned by
the third day of treatment. Fever was noted on
day 0 in 67 patients, on day 5 in 2, and on day
10 in 1

• Persistenza della febbre a 3
• ipertrigliceridemia (valore max 469 mg/dL) con
  riduzione dei valori di colesterolo-HDL (15
  mg/dL)
• Iperferritinemia importante (1717 ng/mL)
• Incremento dei valori di D-Dimero (5528 ng/mL),
  LDH (667 U/L) e Procalcitonina (33.29 ng/mL)
  ipertransaminasemia (AST 267 U/L - ALT 325 U/L)
• Ulteriore riduzione dei valori di Hb (5.6 g/dL) e
  delle piastrine (62 000/µL) a 3

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(No Transcript)
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Ipotesi La Linfoistiocitosi Emofagocitica (HLH
)
¼ dei casi
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La Linfoistiocitosi Emofagocitica (HLH)

• Criteri diagnostici
• Criteri clinici
• - Febbre (gt 7 giorni)
• Splenomegalia (milza debordante gt3 cm dall'arco
  costale)
• Criteri di laboratorio
• - Citopenia (che interessi almeno due delle tre
  linee di sangue periferico)
• - Hblt 9gr/dl
• - Piastrine lt100.000/µL
• - Neutrofili lt1000/µL
• - Trigliceridi a digiuno gt 3DS del v.n. per età
• e/o fibrinogeno lt 3DS del v.n. per letà
• - Aumento dei livelli del recettore per IL-2 (
  2,400 U/mL)
• - Iperferritinemia 500 µg/L
• Attività ridotta od assente delle cellule NK
• Criteri istopatologici
• Emofagocitosi nel midollo osseo o nella milza o
  nei linfonodi senza evidenza di malignità
• 5 su 8 in assenza di storia familiare e/o
  diagnosi molecolare

• Criteri diagnostici
• Criteri clinici
• 1) Febbre (gt 7 giorni)
• 2) Splenomegalia (milza debordante gt3 cm
  dall'arco costale)
• Criteri di laboratorio
• 3) Citopenia (che interessi almeno due delle tre
  linee di sangue periferico)
• - Hblt 9gr/dl
• Piastrine lt100.000/µL
• Neutrofili lt1000/µL
• 4) Trigliceridi a digiuno gt 3DS del v.n. per età
• e/o fibrinogeno lt 3DS del v.n. per letà
• - Aumento dei livelli del recettore per IL-2 (
  2,400 U/mL)
• 5) Iperferritinemia 500 µg/L
• ?) Attività ridotta od assente delle cellule NK
  (riduzione e riduzione della perforina su
  celliule NK 48 vn 86/-5)
• ?) Criteri istopatologici
• Emofagocitosi nel midollo osseo o nella milza o
  nei linfonodi senza evidenza di malignità
• 5 su 8 in assenza di storia familiare e/o
  diagnosi molecolare

Criteri di rinforzo Ittero Edema Rash Linfoadenopa
tia Sintomi/segni meningei Ipertransaminasemia
Riduzione HDL Incremento VLDL Pleiocitosi
midollare Proteinorrachia Iponatriemia Quadro
bioptico simil-epatite cronica
Criteri di rinforzo Ittero Edema Rash Linfoadenopa
tia Sintomi/segni meningei Ipertransaminasemia
Riduzione HDL Incremento VLDL Pleiocitosi
midollare Proteinorrachia Iponatriemia Quadro
bioptico simil-epatite cronica
Criteri HLH 2004 Histiocytosis Society
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La Linfoistiocitosi Emofagocitica (HLH)

• MEDICOBAMBINO Pagine Elettroniche Volume X
  Maggio 2007 numero 5
• Un caso di eritrofagocitosi secondaria a
  leishmaniosi nell'entroterra
• friulano Federico Minen, Chiara Oretti,
  Federico Marchetti, Giulio Zanazzo,
• Massimo Maschio, Daniela Lizzi, Alessandro
  Ventura
• In alcuni casi il quadro si presenta con una
  eritrofagocitosi secondaria a leishmaniosi, che
  si caratterizza per una proliferazione
  incontrollata non maligna di macrofagi e
  linfociti T attivati, secondaria ad aumentata
  produzione citochinica. La HLH si classifica in
  primaria e secondaria la variante secondaria può
  essere associata a infezioni virali, batteriche,
  fungine o parassitarie, neoplasie, malattie
  infiammatorie croniche. Approfondendo
  l'anamnesi, i genitori negavano viaggi in aree
  tropicali ma riferivano di aver trascorso alcune
  settimane con la piccola in Costiera Amalfitana
  durante il periodo estivo (circa 5 mesi prima).

MEDICOBAMBINO Pagine Elettroniche Volume VII
Ottobre 2004 numero 9 Una bambina con artrite
reumatoide sistemica e febbre è una ricaduta?
di C. Oretti, M. Maschio, M. Lazzerini La
diagnosi di MAS in corso di AIG può essere
insidiosa, pochè alcune delle caratteristiche
della
sindrome, come febbre,
splenomegalia ed anemia, sono comuni anche ad una
ricaduta di AIG. La presenza di citopenia,
elevazione delle transaminasi e dei trigliceridi,
l'ipofibrinogenemia sono possibili marker per la
diagnosi
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La HLH
Terapia prima scelta desametasone etoposide
(SNC HDCMTX intratecale)
terapia di salvataggio Ciclosporina, Etanercept,
Alemtuzumab, Anakinra, Vincristina, Siero
anti-timociti (ATG), HCT Futuro trial clinico
anti IFN? mAb
2011 118 4041-4052 How I treat hemophagocytic
lymphohistiocytosis
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Take Home Message

• Considerare nella diagnosi differenziale della
  FUO anche patologie apparentemente estranee, di
  fatto molto vicine alla nostra realtà (Leonardo
  era stato in vacanza ad Ischia, zona endemica per
  leishmaniosi)

• Necessità di un accurato monitoraggio clinico e
  laboratoristico anche dopo linizio del
  trattamento farmacologico, sia per leventuale
  insorgenza di effetti collaterali dello stesso,
  sia per la possibilità di insorgenza di reazioni
  del sistema immunitario conseguenti alla massiva
  liberazione di antigeni (HLH)

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GRAZIE PER LATTENZIONE!!