LO SHOCK SETTICO: DIAGNOSI E TERAPIA

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LO SHOCK SETTICO DIAGNOSI E TERAPIA

• Prof. Ercole Concia
• Dott.ssa Anna Azzini
• U.O. di Malattie Infettive
• Università degli Studi di Verona

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DEFINIZIONI
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SIRSSINDROME di RISPOSTA INFIAMMATORIA
SISTEMICARisposta infiammatoria sistemica a
VARIE TIPOLOGIE di grave insulto clinico

• Due o più dei seguenti segni e sintomi
• Temperatura gt38C o lt36C
• frequenza cardiaca gt90 bpm
• Frequenza respiratoria gt20 atti/min o PaCO2lt32 mm
  Hg
• Leucociti gt12.000/mm3 o lt4.000/mm3 oppure gt10
  forme immature

ACCP/SCCM CONSENSUS CONFERENCE. Chest,
1992101(6)1644-55
4

• SEPSI
• SIRS infezione accertata (documentata
  microbiologicamente) o sospettata clinicamente

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Sepsi continuum fisiopatologico
Infezione/Trauma
SIRS
Sepsi
Sepsi severa
Sepsi con ipotensione arteriosa, associata ad
almeno 1 insufficienza dorgano da
ipoperfusione -Renale (oliguria) -Respiratoria -E
patica -ematologica -CNS (alterazione dello stato
di coscienza) -Acidosi metabolica (aumento dei
lattati)
Bone et al. Chest 19921011644 Wheeler and
Bernard. N Engl J Med 1999340207
6
SEPTIC SHOCK

• a state of acute circulatory failure
  characterized by persistent arterial hypotension
  unexplained by other causes. Hypotension is
  defined by a systolic arterial pressure below 90
  mmHg, a mean arterial pressure lt 60, or a
  reduction in systolic blood pressure of gt 40 mmHg
  from baseline, despite adequate volume
  resuscitation

2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis
Definitions Conference
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Relationship Of Infection, SIRS, Sepsis Severe
Sepsis and Septic Shock
Bone et al. Chest 19921011644
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2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis
Definitions Conference

• I criteri definenti la SEPSI/SEPSI SEVERA/SHOCK
  SETTICO sono utili ai fini di una stratificazione
  generale, sia da un punto di vista clinico che
  operativo
• MA
• possono risultare troppo ampi e aspecifici , per
  cui spesso non è possibile identificare gli stadi
  iniziali della sepsi solo mediante i 4 criteri
• Non permettono una precisa stratificazione dei
  pazienti, soprattutto in termini prognostici
• INFEZIONE
• (processo patologico indotto da micro-organismi)
• ALCUNI segni e sintomi

Crit. Care Med 200331(4)1250-56
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PIRO (Predisposition Insult infection
Response Organ dysfunction)

• Analogamente alla classificazione TNM in ambito
  oncologico, è una proposta di schema
  classificativo per una più precisa
  stratificazione dei pazienti in diversi livelli
  di gravità, sulla base di
• Predisposition condizioni predisponenti
• Insult natura ed entità della noxa
  patogena. Nel caso della sepsi
  lInfezione
• Response il tipo e lintensità della risposta
  dellorganismo alla noxa patogena
• Organ disfunction il grado di disfunzione
  organica concomitante

Crit Care Med 2003 21(4)1250 - 56
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DIAGNOSIS

• None of the markers currently available is
  specific to sepsis and a diagnosis of sepsis
  cannot conclusively be made on the basis of the
  presence of any one item. The presence of several
  features can help increase the diagnostic
  likelihood in a patient with a suggestive
  clinical picture

Vincent JL et al. Minerva Anestesiologica
20067287-96
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POSSIBILI MARKERS di SEPSI
Conta leucocitaria
Proteina C reattiva (PCR)
Procalcitonina (PCT)
Endotossina
Citochine (IL-1 IL-2IL-4, IL-6 IL-8 IL-10 TNF INF?, PAF)
Antagonisti del recettore di IL-1 recettore di IL-1
Fattori del complemento
Endotelina-1
ICAM-1 VCAM-1
Fosfolipasi A2
PGE2
Lattoferrina
Neopterina
Elastasi
Nitrati/Nitriti
Vincent JL et al. Minerva Anestesiologica 200672
87-96
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Proteine della fase acuta

• utilizzate nella pratica clinica come marcatori
  di stati infiammatori sistemici (SIRS), sepsi,
  sepsi severa o di shock settico
• PCR (Proteina C reattiva)
• PCT (Procalcitonina)

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PROCALCITONINA

• Prodotta dalle cellule C della tiroide e da
  cellule neuroendocrine extratiroidee
• - polmone
• - intestino soprattutto in corso di
  infezione in cui è escluso un
  coinvolgimento tiroideo
• - fegato
• Emivita di 25-30 h
• Prodotta selettivamente in risposta ad infezioni
  batteriche (stimolo più potente è lendotossina
  batterica) e in corso di MOFs
• Non aumenta (se non in modo poco significativo)
  nelle infezioni fungine, virali, in malattie
  autoimmunitarie e neoplasie
• individuo sano indosabile o lt 0.1 ng/mL
• paziente infetto 1 - 1000 ng/mL NB mancano
  cutoff
• Si eleva anche in corso di
• politrauma
• post-operati cardiochirurgici o di chirurgia
  generale
• infarto miocardio
• arresto cardiocircolatorio
• ustione

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PROCALCITONINA

• -livelli plasmatici iniziano ad aumentare 2-3
  ore dopo liniezione di endotossina
• -raggiungono il plateau dopo 6-12 ore
• - rimangono elevati per circa 48 ore
• -tornano ai valori basali entro i successivi 2
  giorni

Concentrazioni plasmatiche di PCT (ng/mL) in 5
pazienti dopo 3 somministrazioni e.v. di
endotossina (Salmonella Abortus equi. 4 ng/kg di
peso corporeo, a 0h, 24h e 48h). Risultati
espressi come valore medio deviazione standard
dalla media (da Meisner M. Procalcitonin. Thieme
2000).
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PROCALCITONINA

• In caso di sepsi severa, la concentrazione
  plasmatica di procalcitonina è direttamente
  proporzionale alla gravità del quadro clinico

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• La PCR, ottimo marker di infiammazione, (Struck
  et al., 2001), è più aspecifica
• - si eleva sia in corso di infezione virale che
  batterica
• - non sembra essere correlata con lentità della
  sepsi (raggiunge i suoi massimi livelli anche
  nelle sepsi meno gravi, oppure rimane elevata per
  poco tempo rispetto alla severità della prognosi
  del paziente) (Tschaikowsky K et al., 2002).
• Una meta-analisi (Simon et al. 2004), ha
  evidenziato come la PCT sia un marker più
  accurato rispetto alla PCR nella distinzione fra
  infiammazione batterica e quella di origine non
  infettiva
• sensibilità dell88 vs 75
• specificità dell81 vs 67

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Andamento delle concentrazioni plasmatiche di
procalcitonina, proteina C-reattiva e citochine
dopo trauma chirurgico. Rappresentazione
schematica (Meissner M, 1999).
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• Proteina C Reattiva (PCR)
• storicamente più utilizzata
• molto sensibile

• Procalcitonina (PCT)
• più specifica rispetto alla PCR nella diagnosi di
  sepsi
• correla in maniera significativa alla gravità del
  quadro clinico

Luzzani A et al.. Crit Care Med 2003311737-41
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TERAPIA
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Severe sepsis and Septic Shock treatment

• INITIAL RESUSCITATION
• early goal-directed therapy
• INFECTION DIAGNOSIS and SOURCE of INFECTION
  CONTROL
• ANTIBIOTIC THERAPY
• STEROIDS
• RECOMBINANT ACTIVATED PROTEIN C
• GLUCOSE CONTROL

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INITIAL RESUSCITATION

• Should
• - begin as soon as the syndrome is recognized
• - not be delayed pending ICU admission
• During the first 6 h, the goals of initial
  resuscitation of sepsis-induced hypoperfusion
  should include ALL of the following as one part
  of treatment protocol
• - Central venous pressure (CVP) 8-12 mmHg
• - Mean arterial pressure (MAP) gt 65 mmHg
• - Urine output gt 0.5 ml/Kg/h
• - Central venous or mixed venous oxygen
  saturation gt 70

Surviving Sepsis Campaign guidelines for
management of severe sepsis and septic
shock Intensive Care Med 200430536-55
22

• Mortalità a 28 gg
• trattam. standard 49.2
• Early-goal-directed therapy 33.3
• p 0.01
• Preventing sudden cardiovascular collapse,
  diminishes
• . Need for vasopressor
• . Mechanical ventilation
• . Pulmonary-artery catheterization

Rivers E. et al. N Engl J Med 2001
345(19)1368-77
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INITIAL RESUSCITATION

• Fluid resuscitation cristalloid
• colloid
• Vasopressor if fluid resuscitation fails to
  restore blood pressure and organ perfusion,
  therapy with vasopressor agents should be
  started.
• PS vasopressor therapy may also be required
  transiently to sustain life and mainatin pefusion
  , even when the fluid challenge is in progress
  and hypovolemia has not yet bee corrected
• Blood product administration when tissue
  hypoperfusion has resolved, red blood cells
  transfusion should occur only when hemoglobin
  decreases to lt 7.0 g/dL, to target a hemoglobin
  of 7.0-9.0 gr/dL

Surviving Sepsis Campaign guidelines for
management of severe sepsis and septic
shock Intensive Care Med 200430536-55
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INFECTION DIAGNOSIS and SOURCE of INFECTION
CONTROL

• Appropriate cultures should always be obtained
  BEFORE antimicrobial therapy is initiated
• - at least 2 blood cultures
• - cultures of other sites (urine, LCR, wounds,
  respiratory secretions, other)
• Perform diagnostic studies promptly (ie
  ultrasound) to determine the source of infection
• Control the focus of infection drainage an
  abscess, debridement of infected necrotic tissue,
  removal of a potentially infected device

Surviving Sepsis Campaign guidelines for
management of severe sepsis and septic
shock Intensive Care Med 200430536-55
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Emocolture Raccomandazioni

• Prelievo
• Volume per ogni venipuntura 16-20 mL
• Volume diviso in 2 flaconi
• 8-10 mL in Flacone Aerobio
• 8-10 mL in Flacone Anaerobio
• Numero di prelievi
• 2 Venipunture diverse (16-20 mL ciascuna)
• Tempo intercorrente 15-30 minuti (max) tra i due
  prelievi
• Ripetizioni
• Eventualmente 2 venipunture aggiuntive nelle
  restanti 24 ore
• Solo se persistono i segni di sepsi
• Tempo alla refertazione
• 5 giorni ( tempo di refertazione del negativo)

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Emocolture a Monitoraggio ContinuoTempi medi di
Individuazione
Mirrett S et al J Clin Microbiol 2003
4123912394
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TERAPIA ANTIBIOTICA

• Iniziare quanto prima una terapia antibiotica
  empirica per via parenterale
• Sulla base del quadro clinico, della possibile
  sede del focolaio sepsigeno e dei rispettivi
  agenti patogeni, nonchè dellepidemiologia locale
  in termini di antibiotico-resistenza, lo schema
  terapeutico empirico deve comprendere molecole ad
  ampio spettro dazione.
• Una volta disponibile lagente eziologico è
  indicato impostare una terapia antibiotica mirata
• DE-ESCALATION THERAPY

Crit Care Med (2003) 31(2)462 Intensive Care
Med (2004)30536-55
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TERAPIA ANTIBIOTICA

• LINADEGUATEZZA della terapia antibiotica
  empirica è correlata in maniera statisticamente
  significativa ad un outcome peggiore

Leibovici et al. Antimicrob Agents Chemother 1997 Annane et al Crit. Care Med 2003 MacArthur et al. CID 2004
Sepsi severa/shock settico Mortalità Mortalità Mortalità
Terapia Inadeguata 34 78 43
Terapia Adeguata 18 56 33
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MONOTERAPIA o TERAPIA ANTIBIOTICA di ASSOCIAZIONE?
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The Epidemiology of Sepsis in the United
StatesMartin GS et al. N Engl Med J 2003
3481546-54

• 52.1 GRAM POSITIVE
• 37.6 GRAM NEGATIVE
• 4.7 POLYMICROBIAL 2000
• 10.0 ANAEROBES
• 4.6 FUNGI
• The incidence of gram-positive infections
  increased by an average of 26.3 per year
• The number of cases of sepsis caused by fungal
  organisms increased by 207 from 5231 cases in
  1979 to 16.042 cases in 2000

31
The Epidemiology of Sepsis in the United States
Number of cases of sepsis in the United States,
according to the causative organism, 1979-2000
N Engl J Med 2003 348 1546-1554
32
Infection characteristics in pts hospitalized
longer than 24h sepsis syndr. and sites (Alberti
C et al. Intens Care Med 200228108-21)
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TERAPIA EMPIRICA DELLE SEPSI
SEPSI AD ORIGINE IGNOTA PAZIENTE DI COMUNITA CEFOTAXIME AMOXICILLINA/CLAVULANATO CEFTRIAXONE AMPICILLILAN SULBACTAM CEFEPIME ? ? GENTAMICINA GENTAMICINA
SEPSI AD ORIGINE IGNOTA PAZIENTE OSPEDALIZZATO CEFTAZIDIME CEFEPIME IMPIPENEM / MEROPENEM PIPERACILLINA / TAZOBACTAM ? AMIKACINA CIPROFLOXACINA LEVOFLOXACINA ?/? VANCOMICINA TEICOPLANINA
SEPSI VEROSIMILMENTE CATETERE CORRELATA TEICOPLANINA VANCOMICINA ? BETALATTAMINA AD AMPIO SPETTRO
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TERAPIA EMPIRICA DELLE SEPSI
SEPSI ORIGINE DAL POLMONE PAZIENTE DI COMUNITA CEFOTAXIME CEFTRIAXONE ? CLARITROMICINA AZITROMICINA LEVOFLOXACINA
SEPSI ORIGINE DAL POLMONE POLMONITE OSPEDALIERA CEFTAZIDIME CEFEPIME IMIP / MEROPENEM PIP / TAZOBACTAM ?/? AMIKACINA CIPROFLOXACINA LEVOFLOXACINA ? VANCOMICINA TEICOPLANINA
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TERAPIA EMPIRICA DELLE SEPSI
UROSEPSI PAZIENTE DI COMUNITA AMOXICILLINA/CLAVULANATO CIPROFLOXACINA/LEVOFLOXACINA CEFTAXIME
UROSEPSI PAZIENTE OSPEDALIZZATO FLUORCHINOLONE CIPROFLOXACINA/LEVOFLOXACINA CEFTAZIDIME/CEFEPIME PIPERACILLINA / TAZOBACTAM ?/? AMINOSIDE
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TERAPIA EMPIRICA DELLE SEPSI
SEPSI IN TOSSICODIPENDENTI OXACILLINA TEICOPLANINA VANCOMICINA ? GENTAMICINA
SEPSI IN SPLENECTOMIZATI CEFOTAXIME CEFTRIAXONE CEFEPIME
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STEROIDI e SEPSI SEVERA/SHOCK SETTICO

• limpiego di steroidi ad alte dosi (es.
  METILPREDNISOLONE 30 mg/Kg o IDROCORTISONE gt 300
  mg/die) non migliora la sopravvivenza potendo
  risultare, al contrario, dannosa per il rischio
  di infezione cui espone

Cronin L et al. Crit Care Med 1995231430-9 Delli
nger RP et al. Intensive Care Med
200430536-55 Hotchkiss RS et al N Engl J Med
2003348138-50
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STEROIDI e SEPSI SEVERA/SHOCK SETTICO

• Limpiego di steroidi a dosi fisiologiche può
  ridurre la mortalità di pazienti con shock
  settico refrattario per i quali è necessario
  limpiego di vasopressori e ventilazione
  meccanica prolungata.
• - IDROCORTISONE 200-300 mg/die per 7 gg (diviso
  in 4 dosi giornaliere)
• - FLUDROCORTISONE 50 ?g/die per 7 gg
• Il razionale di questo trattamento risiede
  nellipotesi della insufficienza adrenergica
  relativa di questi pazienti, nonostante il
  riscontro di livelli elevati di cortisolo
  circolante
• Concentrazioni plasmatiche di cortisolo lt 20?g/dL
  devono fare sospettare una inadeguata risposta
  adrenergica allo stress

Annane D. Crit Care Med 200129(S)S117-S20 Shenke
r Y et al. Am J Respir Crit Care Med
20011631520-3 Annane D. et al. JAMA
2002288862-71 Hotchkiss RS et al N Engl J Med
2003348138-50
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SEPSI e CONTROLLO GLICEMICO

• In pazienti critici post-chirurgici, mantenere i
  livelli di glicemia compresi tra 80 e 110 mg/dL
  si associa ad una minore morbidità e mortalità
• Mortalità per batteriemia 12.5 vs 29.5 nei
  pazienti sotto stretto controllo glicemico
  rispetto ai controlli
• Insulina in infusione continua, rischio di
  IPOGLICEMIA!
• Monitoraggio glicemico stretto!
• (ogni 60 min allinizio del trattamento e ogni 4
  h una volta stabilizzati i livelli di glicemia)
• Glicemie lt 150 mg/dL migliorano comunque
  loutcome e riducono il rischio di ipoglicemia

Van den Berge G et al. N Engl J Med
20013451359-67 Van den Berge G et al. Crit Care
Med 200331lt.359-66 Finney SJ et al. JAMA
20032902041-7
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PROTEINA C ATTIVATA RICOMBINANTE

• Primo agente anti-infiammatorio dimostratosi
  efficace nel trattamento della sepsi
• Inibisce i fattori Va e VIIa della coagulazione
• inibizione alla sintesi della TROMBINA
• Inibisce attivazione piastrinica
• attivazione dei GB neutrofili
• degranulazione dei
  mastociti
• Inbisce ladesione cellulare allendotelio vasale
• Blocca la sintesi citochinica dei monociti
• Azione antiapoptotica

Bernard GR, Vincent JL. et al. N Engl J Med
2001344699-709
41
Sistema della coagulazione e meccanismi inibitori
Endothelium
Organisms
42
PROTEINA C ATTIVATA RICOMBINANTE

• Studio PROWESS (2001)
• -adulti con sepsi severa
• -riduzione del tasso di mortalità dal 30.8 dei
  trattati al 24.7 dei non trattati
• -riduzione del 19.4 della mortalità globale a
  28 gg dei trattati vs placebo
• Studio ENHANCE (2004)
• - conferma quanto già evidenziato dallo studio
  precedente

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Bernard GR et al. Chest 20041252206-16
PROWESS Pz con rhAPC
ENHANCE Pz con rhAPC
PROWESS placebo
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Proteina C attivata ricombinante

• Approvata dalla FDA per
• - adulti
• - sepsi severa ad alto rischio di morte (APACHE
  II gt 25 o MOFs)
• PS documentata lassenza di un reale vantaggio
  in pazienti con sepsi severa ma APACHE II lt 25 o
  con una sola insufficienza dorgano
• Abraham E et al.
• N Engl J Med 20053531332-41

In caso di procedura chirurgica in corso di
rhAPC . Sospendere linfusione 2 h prima .
riprendere linfusione 12 h dopo di adeguata
emostasi