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Licence 1 D1
VISION aspect génétique et moléculaire
Philippe ROUSSEAU Maître de conférence Laboratoire
de Microbiologie et de Génétque Moléculaire LMGM
(UMR5100, CNRS-UPS) Tel [phone] Mail
philippe.rousseau_at_ibcg.biotoul.fr
Plan 1) Le daltonisme 2) Les gènes
photorecepteurs 3) Latrophie du nerf optique
OPA1 4) Laniridie et le gène pax6
2
Licence 1 D2
Loeil un organe complexe
Cellules ganglionnaires de la rétine
Cellules bi-polaires
Cônes Bâtonnets Photorécepteurs
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Licence 1 D3
La perception des couleurs et les
photorécepteurs
Les photorécepteurs sont codés par trois
gènes - Rouges - Verts - bleus
Gène codant le photorécepteur des couleurs rouges
Gène codant le photorécepteur des couleurs vertes
Gène codant le photorécepteur des couleurs bleus
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Licence 1 D4
Le daltonisme un syndrome associé au chromosome
X
A
A
Y X
5
Licence 1 D5
Le daltonisme un syndrome associé au chromosome
X
Femme normale
Femme porteuse
Homme normale
Homme daltonien
Y
Y
X
X
X
X
X
X
A
A
A
A
A
A
A
A
R V B
R V B
R V B
V B
6
Licence 1 D6
Le daltonisme un syndrome associé au chromosome
X
?
?
x
1/2 des daltonien
?
, porteuse



X1 A
Y A
?
?
1/2
1/2
1/2
X1 A

X1/ X1 A/A
X1/ Y A/A

1/2
X2 A

Daltonien
X2/ Y A/A
X1/ X2 A/A
Rouge
?
?
1/2
1/2
7
Licence 1 D7
Evolution des gènes codant les photorécepteurs
Les gènes codants les photorécepteurs Rouge et
Vert sont presque identiques (ADN). Doù
viennent-ils?
Autosome
Chromosome X
Gène codant le photorécepteur des couleurs rouges
Gène codant le photorécepteur des couleurs vertes
Gène codant le photorécepteur des couleurs bleus
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Licence 1 D8
Evolution des gènes codant les photorécepteurs
Les gènes codants les photorécepteurs Rouge et
Vert sont presque identiques (ADN). Ils
pourraient venir du même gène par duplication
puis divergence (mutations).
duplication
divergence
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Licence 1 D9
Evolution des gènes codant les photorécepteurs
Les gènes codants le photorécepteur serait le
gène ancestral.
Chromosome ancestral
duplication
divergence
séparation
Chromosome X
Autosome 6
duplication
divergence
10
Licence 1 D10
Evolution des gènes codant les photorécepteurs
On observe beaucoup de Daltonisme. Doù viennent
toutes ces mutations ?
Autosome
Chromosome X
Gène codant le photorécepteur des couleurs rouges
Gène codant le photorécepteur des couleurs vertes
Gène codant le photorécepteur des couleurs bleus
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Licence 1 D11
Evolution des gènes codant les photorécepteurs
Un exemple. Les gènes codant les photorécepteurs
Rouge et Vert sont presque identiques (ADN) et
adjacents. Ceci favorise des recombinaisons
illégitimes et donc des perte de la fonction.
Appariement Normal
Appariement Inapproprié
X
Recombinaison (Crossing - Over)erronée
Nouvelles mutations
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Licence 1 D12
Dégénérescences du nerf optique OPA1
Atrophie optique dominante 1 (OPA1)
Dégénérescence des CGR /Atrophie du nerf optique
Baisse de lacuité visuelle progressive
Atteinte du champ visuel central
Enfance
Bilatérale
Perturbation vision couleur (bleu/jaune)
1/50 000
Autosomale dominante
3q28-29, mutations du gène OPA1
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OPA1 Identification du gène impliqué par
Clonage positionnel
Licence 1 D13
I
Liaison génétique
II
III
IV
Carte physique
Malades
Carte des gènes
Gènes candidats
Cartes du génome
Séquence
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L analyse génétique d une maladie de
vision l Aniridie
Licence 1 D14
/
An/
Iris réduit gt pupille ouverte
Mutation domine
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Licence 1 D15
Aniridie (humain)
Un défaut autosomique, dominant,du développement
des yeux dû à une mutation du gène Pax6
Pax-6 sur un autosome An/ x / ? ½
An, ½ ?, ? pareils
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Licence 1 D16
Aniridie (humain)

? (délétion)
pf
Pax6

pf

a (Faux-sens)
Pax6
a

?

Pax6
Pax6
Aniridie
/

Pax6
Pax6
/
On conclut que lAniridie résulte de mutations de
Pax6, perte-de-fonction, dominante
(haploinsuffisante pas assez de protéine active)
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Licence 1 D17
Small eye, une version murine de lAniridie

Sey/
Sey/
Small eye (Sey) il petit, iris réduit, défauts
cranio-faciaux (comme lAniridie) Origine
mutations pf dominantes, haploinsuffisantes,
situées au niveau du gène Pax6 murin
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Licence 1 D18
génalogie attendue de Sey
?
?
x
Sey
Sey
Sey

Sey
?
Sey
?
1/2
1/2
A1 / A1
A1 / A2 Sey


?, ?
Sey
?, ?
1/2
A1 / A2 Sey
A2 Sey / A2 Sey
Sey
Sey
?, ?
Sey
?, ?
1/2
1/4 et 3/4 de

Sey
On attend donc
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Licence 1 D19
Sey est un allèle homozygote létal
?
?
x
Sey
Sey
1/3 et 2/3 de

Sey

Sey
Sey
?
Sey
?
1/2
1/2
A1 / A1
A1 / A2 Sey


?, ?
Sey
?, ?
1/2
A1 / A2 Sey
A2 Sey / A2 Sey
Sey
Sey
?, ?
mort
?, ?
1/2
20
Licence 1 D20
Sey, pourquoi une létalité
On voit ici que la protéine Pax6 (Sey) est
requise pour la mise en place normale des yeux
chez la souris (et par extrapolation chez
lhomme).
/
Sey/Sey
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Le Développement normal de lil suit un
programme génétique
Licence 1 D21
Lexpression du gènes Pax6 est localisée (détectio
n de lARNm Pax6)
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Lexpression normale de Pax6 est nécessaire pour
le développement des yeux
Licence 1 D22
expression génique localisée normale
pas dexpression absence de fonction
Sey

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Licence 1 D23
Eyeless (dPax6) de la drosophile
Le gène eyeless (ey) de la drosophile code la
protéine dPax6 (homologue aux Pax6 humain ou
murin)
Pax6 est nécessaire chez la drosophile, comme
pour lhomme et la souris,pour le développement
normal des yeux.
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Licence 1 D24
Eyeless (dPax6) de la drosophile
Homme, Souris
mPax6
mPax6
/
-/-



Drosophile
dPax6
dPax6
/
-/-
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Eyeless (dPax6) de la drosophile
Licence 1 D25
humain
Des yeux très différents d une origine commune?
calamar
mouche
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Lexpression de Pax6 dans des cellules
inappropriées peut-elle reprogrammer leur
développement ?
Licence 1 D26
Expression du gène localisée
Pas dexpression absence de fonction
Expression nouvelle

Sey
?
aniridie
eyeless
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Licence 1 D27
dPax6 induit des yeux supplémentaires
Doù lidée que Pax6 est un sélecteur des yeux
, depuis tôt dans lévolution
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Pax6 facteur de transcription pour le
développement des yeux
Licence 1 D28
-- Comment reconnaître une séquence spécifique
dADN ? -- lADN de quels gènes cibles ? Leurs
fonctions ? -- Lorganisation fonctionnelle de
gènes en réseaux ?
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Nous aussi, on a lensemble de ces gènes
A suivre..