Artritis Reumatoide Tratamiento con Leflunomida'ltimos datos

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Artritis ReumatoideTratamiento con
Leflunomida.Últimos datos

• J. Alegre
• Hospital G. Yagüe
• Burgos

2
Leflunomida
O
O
H
CF3
C
C
N
C
C
N
N
CF3
H
H
C
N
OH -
CH3
O
HO
CH3
A77 1726
Leflunomida
3
Leflunomida mecanismos de acción

• Inhibición de la DHODH
• Bloqueo de la síntesis de novo de
  pirimidinas, con bloqueo subsiguiente en fase
  G1 de la replicación de linfocitos T activados
• Reducción de quimiotaxis PMNs
• Inhibición de ICAM-1 y VCAM-1
• Reducción de producción de radicales de oxígeno
• Inhibición de la activación NF-?B
• Inhibición de la ciclooxigenasa 2
• Inducción de la apoptosis linfocitaria ?

Manna et al. 1999 J Inmunol 1622095 DeEdad et
al. 1998 Eur Citokina Netw 9663 Schorlemmer
1998 Int J Inmunol 14213 Kraan et al. 2000
Arthritis Rheum 431820.
4
Estudios Clinicos en Fase III Leflunomida en AR
Estudios Fase III (N 1839) Aleatorizado, doble
ciego (DC)
MN302 (N 999) Leflunomida vs metotrexato 12
meses
US301 (N 482) Leflunomida vs placebo vs
Metotrexato 12 meses
MN301 (N 358) Leflunomida vs placebo vs
Sulfasalazina 6 meses
5
Eficacia de leflunomida en ensayos clínicos
controlados randomizados
Breedveld FC. 2001 Lancet 358 1198
6
EMEA y AEMNota informativa, marzo 2001

• 104.000 pacientes-año
• 295 casos notificados de alteraciones hepáticas
• 121 considerados graves (2 cirrosis, 15
  insuficiencia hepática 9 éxitus)
• 101 (78 ) otros medicamentos potencialmente
  hepatotóxicos
• 33 (27 ) otros factores de riesgo
• Consumo excesivo de alcohol
• Alt. Función hepática
• Insuficiencia cardiaca
• EPOC
• Carcinoma de páncreas
• Aparición dentro de los 6 primeros meses
• Monitorización no correcta
• Procedimientos de lavado no respetados

7
EMEA y AEMNota informativa, marzo 2001

• Contraindicada con alt. función hepática
• Monitorización de la función hepática

• No se recomienda tratamiento concomitante con MTX
  o con otros medicamentos potencialmente
  hepatotóxicos

8
Leflunomida en combinación con MTX
Diseño Estudio a 24 semanas, multicéntrico,
DCCPL Población 263 Pacientes con AR activa a
pesar de tomar MTX (15-20 mg/sem) Tratamiento M
TX (media 16,7 mg/sem) LEF (100 mg/día durante
2 días, seguida de 10 mg/día aumentada a 20 si
la respuesta es insuficiente, o disminuida a 10/2
días por intolerancia) MTX (media 16,2 mg/sem)
PL Endpoints 1os ACR 20 HAQ, SF-36
Kremer et al. Arthritis Rheum 200043S224
9
Leflunomida en combinación con MTX
LEF MTX PL MTX n 130 n 133
ACR 20 46.2 19.5 p 0.0001 LOCF ACR
20 51.5 23.3 plt0.0001 ACR 50 26.2
6.0 plt0.0001 ACR 70 10.0 2.3 plt0.0134
Kremer et al. Arthritis Rheum 200043S224
10
Leflunomida en combinación con MTX

• LEF MTX PL MTX
• n 130 n 133
• HAQ
• Inicio 1.6 1.5 ns
• Cambio medio final -0.42 -0.09 plt 0.0001
• 29 5
• SF-36
• Inicio 28.4 29.0 ns
• Cambio medio final 6.8 0.3 plt 0.0001
• 29 3

Kremer et al. Arthritis Rheum 200043S224
11
Leflunomida en combinación con MTX
LEF MTX PL MTX n 130 n 133
Diarrea 25,4 13,5 Inf. resp.
sup. 22,3 24,1 Nausea 16,2 11,3 Vértigo 7,7
5,3 LFTgt3 x LSN GPT 3,8 0.8 GOT 1.5 0.8
Kremer et al. Arthritis Rheum 200043S224
12
Leflunomida en combinación con MTX extensión
abierta a 48 semanas
Inician extensión 192 Finalizan estudio 168
(87.5) LEF/LEF MTX PL/LEF MTX n
96 n 96 ACR 20 55.2 57.3 LOCF A
CR 20 56.3 58.3 ACR 50 35.4 28.1 ACR
70 16.7 11.5
Kremer et al. ACR 66 th ASM (549)
13
Leflunomida en combinación con MTX extensión
abierta a 48 semanas

• LEF/LEF MTX PL/LEF MTX
• n 96 n 96
• HAQ
• Inicio 1.6 1.5
• 38 24
• SF-36
• Inicio 28.4 29.0
• 37 27

Kremer et al. ACR 66 th ASM (549)
14
Leflunomida en combinación con MTX extensión
abierta a 48 semanas
LEF/LEF MTX PL/LEF MTX
Diarrea 3.1 16.7 Rash 7.3 6.3 Alopecia 1.
0 8.3 LFT 1.2 LSN GPT 10.4 10.4 GOT 4.2 11.5
LFT 2 LSN GPT 3.1 2.1 GOT 1.0 1.0 LFTgt3
x LSN GPT 0 2.1 GOT 1.0 1.0
Kremer et al. ACR 66 th ASM (549)
15
Leflunomida en combinación con MTX extensión
abierta a 48 semanas

• Conclusiones
• La combinación de LEF MTX, proporciona mejoría
  terapéutica significativa en los pacientes que
  fracasan en monoterapia con MTX
• El cambio de PL por LEF, alcanza la misma
  magnitud de respuesta después de 6 meses de
  tratamiento con LEF MTX
• La combinación de LEF MTX es bien tolerada
• Las alteraciones hepáticas son reversibles, con
  la reducción de dosis o la discontinuación de LEF

Kremer et al. ACR 66 th ASM (549)
16
Estudio RELIEF Rheumatoid arthritis Evaluation
of Leflunomide further Insights into its EFficacy

• RELIEF es un estudio a 12 meses en dos fases
• Primera fase
• 06 meses, abierto, dirigido a estudiar
• Eficacia y seguridad
• Factores predisponentes para la respuesta al
  tratamiento
• Segunda fase
• 612 meses, dirigido a estudiar
• Eficacia de LEF SSZ vs placebo LEF SSZ en no
  respondedores a los 6 meses
• Los respondedores continúan en modo abierto

17
Diseño del Estudio RELIEF
1064
AR ACTIVA DAS 28 gt 3.2
Despistaje
95 (9) no pasan el despistaje
PRIMERA FASE 16 meses
969
Tratados con LEF
SEGUNDA FASE 612 meses
18
Diseño del Estudio RELIEF
1064
AR ACTIVA DAS 28 gt 3.2
Despistaje
95 (9) no pasan el despistaje
PRIMERA FASE 16 meses
969
Tratados con LEF
DAS28 no respondedores
DAS28 respondedores
SEGUNDA FASE 612 meses
Doble ciego
LEF en estudio abierto
placebo LEF SSZ
LEF SSZ
19
Criterios DAS 28
Mejoría gt 1.2
Mejoría 1.2 y gt 0.6
Mejoría 0.6
DAS 3.2 baja actividad
Respuesta buena
DAS gt3.2 y 5.1 actividad moderada
Respuesta moderada
DAS gt 5.1 alta actividad
Sin respuesta
DAS 28 0.56 TJC 0.28 SJC 0.70 ln
VSG 0.014 GH
20
Criterios de respuesta ACR

• 20 de mejoría
• Recuento de articulaciones dolorosas
• Recuento de articulaciones tumefactas
• y en tres de los siguientes
• Valoración global del paciente
• Valoración global del médico
• Dolor (VAS, 100 mm)
• Discapacidad funcional (HAQ)
• Reactantes de fase aguda (VSG, PCR)

21
RELIEF aspectos demográficos

• N 969
• Media de edad 55 años (19-75)
• Mujeres 722 (75)
• Duración media de AR 7.5 años
• Diagnóstico de AR gt2 años 63
• Edad media de inicio de AR 48 años
• Rigidez matutina 1.8 horas
• FR positivo 83
• Tratamiento previo con DMARD 72
• Media de DMARDs previos 2.6
• Clase funcional ARA I 12
• ARA II-III 88

22
Eficacia RELIEF análisis ITT criterios EULAR
24 semanas
respondedores definitivos
100
100
90
90
77
77.1
80
80
69
70
70
63
56
60
60
51.4
49
50
50
respondedores
40
40
34
30
25.6
30
20
20
10
10
0
0
Respuesta
W
Respuesta Moderada
Buena Respuesta
4
8
12
16
20
24
criterios EULAR
23
Eficacia RELIEF análisis ITT Estado del
paciente al final de 24 semanas
100
90
80
70
60
50
respondedores
40
25.6
30
20
13.2
10
0
EULAR baja actividad de enfermedad
EULAR remisión
DAS ?3.2 DAS lt2.6
24
Eficacia RELIEF análisis ITT criterios ACR
respondedores definitivos
24 semanas
100
90
80
66.1
70
60
respondedores
50
35.4
40
30
20
10.1
10
0
W
ACR 20
ACR 50
ACR 70
criterios ACR 20
25
Eficacia RELIEF análisis ITT criterios ACR
versus EULAR
100
90
80
64.0
70
60
pacientes
50
40
30
20.9
20
13.0
10
2.1
0
respondedores ACR EULAR
no respondedoresACR EULAR
respondedores ACR
no respondedores ACR respondedores EULAR
no respondedores EULAR

ACR 20, EULAR respondedores buenos y moderados
26
Eficacia RELIEF análisis ITT Tasa de
mantenimiento
100
90
80
70
60
Abandonos totales (191 20)
50
pacientes todavía en tratamiento
Abandonos por falta de eficacia (26 3)
40
Abandonos por efectos adversos (107 11)
30
Abandonos por cualquier otro motivo (58 6)
20
10
0
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
Dias
27
Factores predisponentes derespuesta al
tratamiento
Corticosteroides previos
DMARDs previos
criterios respuesta EULAR Sí / No
FR
Edad
Sexo
clase funcional ARA
Duración AR
Actividad de la enfermedad (criterios DAS28)
28
Factores predisponentes para respuesta al
tratamiento
100
90
78.4
77.3
77.0
80
73.2
70
60
respondedores DAS28
50
40
30
20
10
0
lt65
?65
Varón
Mujer
Edad (años) Género
Datos demográficos
29
Factores predisponentes para respuesta al
tratamiento
100
84.9
90
79.6
79.0
79.5
77.4
75.2
76.0
74.3
80
72.9
72.1
70
60
50
respondedores DAS28
40
30
20
10
0
?2 gt2
DAS28gt5.1 I II, III
No Sí No
Sí
DAS28gt3.2
Duración AR Actividad enfer. Clase ARA
DMARD Previos Corticosteroides
p0.006, odds ratio1.5 con 1.12.1 95 IC
p0.014, odds ratio1.9 con 1.13.2 95 IC
valores p y odds ratio extraidos del modelo
de regresion logística
Características AR
30
Factores predisponentes para respuesta al
tratamiento
100
90
78.4
77.6
77.7
77.8
76.5
75.1
80
71.8
68.4
70
60
50
respondedores DAS28
40
30
20
10
0
lt6
?6
lt6
?6
lt28
?28
lt20
?20
TJC SJC VSG PCR
Severidad AR
31
Seguridad RELIEF metodologíaefectos adversos

• EAs específicos
• Función Hepática
• Tensión Arterial
• Porcentaje EAs y razones para discontinuación
• Muerte

32
Seguridad RELIEF resultados de función hepática
Aumento de enzimas hepáticos
50
40
31.9
30
20.0
pacientes
20
10
6.7
2.8
2.6
0.9
0
SGOT
SGPT
33
Seguridad RELIEF metodología tensión arterial

• Recogida en cada visita (sistólica/diastólica)
• Hipertensión diastólica gt90mmHg o sistólica
  gt160mmHg en al menos dos visitas consecutivas
  durante el periodo de tratamiento

34
Seguridad RELIEF resultados tensión arterial
100
90
80
70
de pacientes con hipertensión durante el
estudio
60
50
40
30.1
30
20
7.8
10
0
Sí (n249)
No (n720)
Historia de hipertensión o hipertensión en el
despistaje y al inicio
Porcentaje de pacientes con TA diastólica
gt90mmHg o TA sistólica gt160mmHg en al menos dos
visitas consecutivas durante el periodo de
tratamiento
35
Seguridad RELIEF abandonos del tratamiento
EAs posiblemente relacionados que resultan en
abandono del tratamiento en gt0.5 de los pacientes
30
25
20
pacientes
14.8
14.2
15
10
6.1
5.8
5.6
5.0
5
3.6
2.9
2.1
1.3
1.0
0.9
0.8
0.8
0.7
0.6
0.6
0.6
0
36
Conclusión

• Los resultados confirman la eficacia de LEF 77
  de los pacientes responden al tratamiento
• LEF ha demostrado eficacia en un amplio rango de
  categorías de pacientes
• LEF es segura y generalmente bien tolerada en
  pacientes con AR

37
Eficacia RELIEF datos a 1 año
Inician el estudio gt 24s 672 Finalizan 605 Se
retiran 67 Abandonos totales 48
s 364 efectos adversos 14.9 falta de
eficacia 14.7 otras razones 8.0
Dougados et al. ACR 66 th ASM (722)
38
Eficacia RELIEF análisis ITT criterios
EULAR datos a 1 año
48 semanas
100
90
71.2
80
70
60
46
50
respondedores
40
25
30
20
13.3
10
0
Buena Respuesta
Remisión
Respuesta Moderada
Respondedores
DAS 28
Dougados et al. ACR 66 th ASM (722)
39
Eficacia RELIEF datos a 1 año

• Conclusión
• Se confirma la eficacia de LEF en pacientes con
  AR activa
• El perfil de tolerabilidad fue aceptable
• No se detectaron efectos adversos inesperados
• La tasa de retirada por efectos adversos fue baja

Dougados et al. ACR 66 th ASM (722)