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Presentazione di PowerPoint

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Title: Presentazione di PowerPoint


1
CORSO DI AGGIORNAMENTO SIMFER Gruppo Regionale
EMILIA ROMAGNA RICCIONE 23-26 Maggio 2005
OSTEOARTROSI E FARMACI IL PUNTO DI VISTA DEL
FISIATRA
Mauro Alianti Giovanni Antonio Checchia Mario
Diamanti U.O. Medicina Fisica e
Riabilitativa-Alianti Policlinico
S.Orsola-Malpighi Bologna
2
Punti della relazione
  • Caratteri generali dellosteoartrosi
  • Patogenesi dellosteoartrosi
  • Il ruolo dei farmaci di fondo nellosteoartrosi
  • La terapia intraarticolare nellosteoartrosi
  • Lutilizzo dei FANS nellosteoartrosi

UO MFR S.Orsola-Malpighi BO
3
ARTROSI
4
Definizione
  • Gruppo di distinte patologie sovrapposte,
    con diverse eziologie e
    simili aspetti
    biologici, morfologici e clinici
  • La malattia interessa gli elementi
    dellarticolazione cartilagine articolare, osso
    subcondrale, legamenti, capsula, membrana
    sinoviale e muscoli peri-articolari
  • La cartilagine articolare va incontro a
    degenerazione con fibrillazione, fissurazione,
    ulcerazione e perdita a tutto spessore della
    superficie articolare

5
Incidenza delle malattie reumatiche in Italia
(1994).(da Ciocci 1996, mod.)
6
Osteoartrosi Classificazione SIR 1999
  • SECONDARIA
  • A traumatismi
  • Ad anomalie di sviluppo
  • A turbe biomeccaniche
  • Ad alterazioni della struttura ossea
  • A malattie metaboliche ed endocrine
  • Congenite
  • Acquisite
  • A malattie ereditarie del connettivo
  • A malattie ematologiche
  • Ad artriti
  • Artrosi endemiche
  • PRIMARIA
  • Artrosi localizzata
  • Articolazioni IFD (noduli di Heberden)
  • Articolazioni IFP (noduli di Bouchard)
  • Rizartrosi del pollice
  • Altre
  • Artrosi generalizzata
  • Artrosi Erosiva

7
(No Transcript)
8
Patogenesi dellOsteoartrosi
Modified from Dieppe P American Academy of
Orthopaedic Surgeons 19957.
9
(No Transcript)
10
Associazione tra osteoartrosi ed evoluzione
Jones A et al BMJ 1995 310457-460
11
Prevalenza della coxartrosi nei gemelli
Lanyon P et al BMJ 2000 3211179-1183

12
Sovrappeso corporeo
13
Peso corporeo, dolore e funzionalità nel ginocchio
Slemenda C et al Ann Int Med 1997 12797-104
14
Debolezza muscolare
15
Lane NE et al Am J Med. 1987 82772-80
16
Livelli di attività fisica nei soggetti con
artrosi (Prevalence and impact of arthritis among
women--United States 1989-1991. MMWR Morb Mortal
Wkly Rep 199544329-34.
Brandt, K D Ann Rheum Dis 2004 63 117-122
17
Alterazioni cartilaginee settoriali della rotula
per differenti tipologie di attività
fisica (vista della superficie retrorotulea le
aree scure rappresentano quelle di maggior
alterazione)
Eckstein, F et al. Ann Rheum Dis 200564291-295
18
Distribuzione dellArtrosi Primaria
  • La artrosi primaria interessa tipicamente un
    numero variabile di articolazioni in sedi
    caratteristiche.

19
Distribuzione delle localizzazioni dellartrosi
studio ICAR e Dicomano
Mannoni A et al, Ann Rheum Dis, 2003
20
Prevalenza dellArtrosi in rapporto alletà
aspetti radiologici
Men
Women
DIP
DIP
Knee
Prevalence of OA ()
Prevalence of OA ()
Knee
Hip
Hip
Age (years)
Age (years)
21
(No Transcript)
22
Patogenesi dellOsteoartrosi
  • Sollecitazioni biomeccaniche eccessive su una
    cartilagine normale
  • macrotrauma
  • microtraumi ripetuti (attività lavorative,
    sport)
  • eccesso ponderale
  • malallineamento articolare
  • Sollecitazioni biomeccaniche normali agiscono su
    una
  • cartilagine anormale
  • anomalie del collagene
  • alterazione intrinseca del condrocita

Condrocita
Amplificazione del processo
Rilascio di IL-1ß
Metalloproteasi
Reazione sinoviale alla fagocitosi dei detriti
Degradazione cartilaginea
Rilascio di detriti cartilaginei
Pelletier J, Martel Pelletier JP, 2000
23
Cartilagine articolare
Le caratteristiche funzionali della cartilagine
articolare sono il risultato della sua peculiare
struttura
24
Il Condrocita
Cellule della cartilagine immerse nella matrice
di collageno e proteoglicani
Il condrocita è il fulcrodell omeostasi
cartilaginea
25
CONDROCITA
Metalloproteasi
Proliferazione Differenziazione Macromolecole
della matrice (proteoglicani,
collagene, proteine)
Stromelisina Collagenasi Aggrecanasi
SINTESI della MATRICE CARTILAGINEA
DEGRADAZIONE della CARTILAGINE
26
Proteoglicani
Consistono in un asse proteico centrale, cui sono
legate catene di condroitin-solfato e
cheratan-solfato
In particolare tra i proteoglicani, si segnala
una grande macromolecola detta aggrecano
27
Funzione dei proteoglicani
Il movimento delle molecole dacqua legate ai
proteoglicani consente la distribuzione degli
stress meccanici
Quando la forza viene rimossa, lacqua
ritorna nella posizione originaria, pronta per il
successivo impatto Inoltre, lacqua funge
da cuscinetto idrostatico, a protezione della
cartilagine.
28
(No Transcript)
29
IL-4 IL-10 IL-13 IL-1Ra TIMP
IL-1ß TNF-a IL-17 IL-6 LIF NO
Pellettier J et al. , 1999
30
Sostanze ad azione riparativa ed inibitori della
degradazione cartilaginea
Sostanze ad azione condrolesiva
  • Metalloproteasi ( collagenasi, elastasi,
    stromelisina )
  • Attivatori del plasminogeno
  • ( t-PA, u-PA ), plasmina
  • Catepsine B e D
  • Arilsolfatasi
  • Fosfolipasi A2
  • Prostaglandina E2
  • Specie reattive dellossigeno
  • Sostanza P
  • IL-1, IL-6, IL-17
  • TNF-a
  • TIMP1, TIMP2, TIMP3
  • PAI-1 e PAI-2
  • Alfa 1 antitripsina
  • Alfa 2 macroglobulina
  • IL-1 Ra
  • IL-4, IL-10, IL-13
  • IGF-1, IGF-2 ,TGF-ß,
  • PDGF, BFGF

31
un circolo vizioso
Frammenti cartilaginei
Sinovite
Aggravamento della lesione cartilaginea
Liberazione di sost. flogogene
32
Meccanismi che sostengono la sinovite in corso di
Artrosi
  • Microcristalli di idrossiapatite
  • Smascheramento di antigeni cartilaginei
  • Fagocitosi di frammenti di degradazione

Sinovite in corso di Artrosi evidenze cliniche
  • Sintomatologia clinica
  • Risposta agli antiflogistici
  • Lieve elevazione degli indici di flogosi
  • Quadro istopatologico

33
Ruolo di NF-?B nella patogenesi dell artrosi
34
Regolazione NF-?B
IL-1
Recettore
degradazione
I-?B
Citoplasma
mRNA
trascrizione
Nucleo
35
EXTENDED REPORT Effect of nitric oxide on
mitochondrial respiratory activity of human
articular chondrocytes E Maneiro, M J
Lopez-Armada, M C de Andres, B Carames, M A
Martýn, A Bonilla, P del Hoyo, F Galdo, J
Arenas, F J Blanco Ann Rheum Dis 200564388395
36
Cambiamenti cellulari indotti dall Ossido
Nitrico su condrociti umani (Colorazione con
4',6-Dianidino 2-phenylindole dihydrochloride anal
izzata in microscopia a fluorescenza (A-C) ed
in combinazione con microscopia ottica(D). (A)
Condrociti non trattati. (B, C) Condrociti
trattati con SNP (2 mmol/l) per 12 ore. Tipici
aspetti di apoptosi nucleare (condensazione (B) e
frammentazione (C)). (D) Condrociti trattati con
SNP (2 mmol/l) per 24 ore. Vacuolizzazione
citoplasmatica e modificazioni nucleari
(marginazione del DNA)
Maneiro, E et al. Ann Rheum Dis 200564388-395
37
Risposta cellulare e azione dei Farmaci
Interleukina-1
Regolatori della matrice tissutale (MMPs, iNOS,
citokine, etc. distruzione tissutale )
Attività proinfiammatoria
COX2
PGE2
SYSADOA
FANS
38
Articolazione normale e artrosica
39
  • Storia Naturale dellArtrosi

40
(No Transcript)
41
Stadi evolutividel ginocchio artrosico
Stadio 1
Stadio 2
Stadio 3
Stage 4
42
Aspetti Clinici
  • Il dolore articolare è il sintomo che induce il
    paziente a rivolgersi al medico, nella
    maggioranza dei casi
  • Spesso questo è presente da tempo (mesi/anni)
    con caratteristiche di lenta progressione
  • In genere, viene descritto come un dolore di
    tipo gravativo, acutizzato dal carico e dal
    movimento dellarticolazione

43
Diagnosi
  • La diagnosi di artrosi viene solitamente basata
    sugli aspetti clinici e radiografici
  • La gravità della malattia è valutata sulla base
    della scala di Kellgren e Lawrence

44
Misure di menomazione,disabilità e qualità della
vita nellosteoartrosi
  • ALGOFUNCTIONAL INDEX OF LEQUESNE (Sem Arthritis
    Rheum 1991 20(Supp 2) 48-54)
  • WOMAC (J Rheumatol 1988 15 1833-1840)
  • FIM (Rehabilitation outcomes analysis and
    measurement 1987 137-147)
  • SF36 (Med Care 1992 30 473-481)
  • EUROQOL (Br J Rheumatol 1994 33 655-662)

45
TERAPIA TRATTAMENTO e GESTIONE DELL ARTROSI
46
Terapia
  • non farmacologica
  • farmacologica
  • chirurgica

47
Misure terapeutiche nellartrosi
Terapia di fondo
Terapia sintomatica
Terapia Occupazionale
Terapia fisica
Misure ortopediche
Informazione del malato
Terapia mirata dellartrosi
Correzione fattori di rischio
Terapia non tradizionale
Norme di vita
Terapia chirurgica
Terapia intrarticolare
Chinesiterapia
Economia articolare
Terapia termale
48
Obiettivi della terapia
  • educare il paziente sulla malattia
  • alleviare il dolore
  • migliorare la funzione articolare
  • prevenire e ritardare la progressione della
    malattia

Clin. Rheum 2001 15,517-25
49
Terapia non farmacologica
  • educazione del paziente
  • supporto sociale
  • programmi di autogestione
  • controllo del peso corporeo
  • terapia fisica e riabilitativa
  • medicine non convenzionali

50
The ten minute management of osteoarthritis
  • Managing OA in Primary Care
  • maximising patient consultation time

51
Le 5 categorie delle medicine non convenzionali,
alternative, complementari
Sistemi medici Alternativi Ayurveda, Cinese, Native American, Aboriginal, African, Middle Eastern, Tibetan, Central and South American cultures, Omeopatia, Naturopatia
Interventi corpo- Mente Approcci cognitivo.-comportamentali, meditazione, ipnosi danzaterapia, musicoterapia, art therapy, preghiera, Mental Healing
Terapie su base Biologica Supplementazione dietetica, prodotti di erboristeria, supplementazione di minerali, oligoelementi o altre sostanze varie(magnesio, melatonina, megadosi vitaminiche) terapie biologiche varie (pappa reale, cartilagine di squalo, laetrile)
Metodi di medicina manuale chiroprassi, osteopatia, manipolazioni, massaggi
Terapie Energetiche Qi gong, Reiki, tocco terapeutico, terapie bioelettromagnetiche (campi pulsati, campi magnetici, elettroterapia)
52
Circa 1800 differenti tipologie di Medicine
complementari o alternative
Reiki
Humor
Hypnosis
Naturopathy
Chi gong
acupuncture
Ayurveda
Tai chi
Imagery
music
herbal medicine
magnets
distraction
Yoga
aromatherapy
Meditation
natural products
reflexology
Orthomolecular
53
(No Transcript)
54
Terapia farmacologica
paracetamolo oppioidi FANS (COX-2, etc.) steroidi
intrarticolari
FANS e capsaicina
glucosamina solfato condroitin solfato
diacereina
orale
i.a.
acido jaluronico
glucosamina solfato
55
Trattamento farmacologico sintomatico
dellosteoartrosi
  • Analgesici puri
  • Paracetamolo
  • Analgesici antiflogistici
  • FANS classici
  • COX2 selettivi
  • COX2 specifici
  • Oppioidi
  • Analgesici topici
  • Capsaicina
  • FANS

56
Nuovi orientamenti della terapia farmacologica
dellosteoartrosi
  • La ricerca è orientata verso molecole con effetti
    specifici sui meccanismi patogenetici
    dellartrosi, per modificare
  • la sintomatologia
  • la struttura articolare
  • al fine di poter contrastare la progressione
    della malattia

57
Farmaci con effetto diretto su condrociti e
sinoviociti Effetto positivo sul metabolismo
della cartilagine Potenziale effetto di modifica
della struttura nell'osteoartrosi
58
I farmaci selettivi SYMPTOM-MODIFYING
  • Orali
  • Glucosamina solfato
  • Condroitin solfato
  • Diacereina
  • Intraarticolari
  • Acido jaluronico

Spesso classificati come condroprotettori, o
Symptomatic Slow Acting Drugs for
Osteoarthritis (SYSADOA)
59
Caratteristiche dei SYSADOA
inizio lento dell'azione sui sintomi
2-3 settimane
durata prolungata dell'effetto
fino a 2-3 mesi dopo la sospensione della terapia
60
LINEE GUIDA sullosteoartrosi
61
OSTEOARTROSI DEL GINOCCHIO
62
EXTENDED REPORT EULAR Recommendations 2003 an
evidence based approach to the management of knee
osteoarthritis Report of a Task Force of the
Standing Committee for International Clinical
Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT) K
M Jordan, N K Arden, M Doherty, B Bannwarth, J W
J Bijlsma, P Dieppe, K Gunther, H Hauselmann, G
Herrero-Beaumont, P Kaklamanis, S Lohmander, B
Leeb, M Lequesne, B Mazieres, E Martin-Mola, K
Pavelka, A Pendleton, L Punzi, U Serni, B
Swoboda, G Verbruggen, I Zimmerman-Gorska, M
Dougados Ann Rheum Dis
20036211451155
63
Modalità identificate per il trattamento dellOA
del ginocchio
Non-farmacologico Farmacologico Intra-articolare Chirurgico
Formazione Paracetamolo Corticosteroidi Artroscopia
Esercizio FANS Acido jaluronico Osteotomia
Strumenti ortottici Analgesici oppioidi
Perdita di peso Ormoni sessuali
Laser SYSADOA
Cure termali Psicofarmaci
Vitamine/Minerali FANS topici
Ultrasuoni Capsaicina topica
Agopuntura
Integratori
Rimedi fitoterapici
EULAR Recommendations 2003
64
Risultati
  • versione 2000
  • 2890 pubblicazioni
  • 744 studi clinici
  • 680 usando modalità
  • studiate (365 FANS)
  • 61 possibilità di calcolare
  • ES
  • 5 possibilità di calcolare
  • NNT
  • versione 2003
  • 497 nuove pubblicazioni
  • 103 studi clinici
  • 99 usando modalità
  • studiate (include 3 rassegne
  • sistematiche e 1 metanalisi)

EULAR Recommendations 2003
65
SYSADOA Livello di evidenza e grado di
raccomandazione per le modalità di trattamento
dellOA di ginocchio
Intervento Livello di evidenza Entità delleffetto range Forza della raccomandazione
SYSADOA SYSADOA SYSADOA SYSADOA
Glucosamina 1A 0.43 - 1.02 A
Condroitin solfato 1A 1.23 - 1.50 A
Diacereina 1B B
ASU 1B 0.32 - 1.72 B
EULAR Recommendations 2003
66
LAVORO ORIGINALE Reumatismo, 2004
56(3)190-201 Consensus italiana sulle
raccomandazioni dellEULAR 2003 per il
trattamento dellartrosi del ginocchio Italian
consensus on Eular 2003 recommendations for the
treatment of knee osteoarthritis L. Punzi, B.
Canesi, M. Carrabba, M.A. Cimmino, L. Frizziero,
G. Lapadula, G. Arioli, M. Chevallard, F. Cozzi,
C. Cricelli, A. Fioravanti, S. Giannini1, F.
Iannone, G. Leardini, A. Mannoni, R. Meliconi, V.
Modena, L. Molfetta, V. Monteleone, T. Nava, L.
Parente, E. Paresce, P. Patrignani, R. Ramonda,
F. Salaffi, A. Spadaro, R. Marcolongo
67
(No Transcript)
68
(No Transcript)
69
(No Transcript)
70
OSTEOARTROSI DELLANCA
71
EXTENDED REPORT EULAR evidence based
recommendations for the management of hip
osteoarthritis report of a task force of the
EULAR Standing Committee for International
Clinical Studies Including Therapeutics
(ESCISIT) W Zhang, M Doherty, N Arden, B
Bannwarth, J Bijlsma, K-P Gunther, H J
Hauselmann, G Herrero-Beaumont, K Jordan, P
Kaklamanis, B Leeb, M Lequesne, S Lohmander, B
Mazieres, E Martin-Mola, K Pavelka, A Pendleton,
L Punzi, B Swoboda, R Varatojo, G Verbruggen, I
Zimmermann-Gorska, M Dougados Ann
Rheum Dis 200564669681
72
Tipologia di intervento per la artrosi dellanca
sulla base della letteratura. SYSADOA
symptomatic slow acting drugs for OA THR total
hip replacement
Zhang, W et al. Ann Rheum Dis 200564669-681
73
  • Tipologia di studiper losteoartosi dellanca
    sulla base della letteratura
  • EE economic evaluation
  • SR systematic review
  • RCT randomised controlled trial
  • CT controlled trial.

Zhang, W et al. Ann Rheum Dis 200564669-681
74
RACCOMANDAZIONI EULAR 2005 PER LARTROSI
DELLANCA 1
75
RACCOMANDAZIONI EULAR 2005 PER LARTROSI
DELLANCA 2
76
LIVELLI DI EVIDENZA DI EFFICACIA
77
(No Transcript)
78
IL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO CON SYSADOA
79
  • Glucosamina
  • Glicoproteina, sostanza endogena
  • Derivata dallesoscheletro di animali marini o
    prodotta sinteticamente
  • Disponibile come solfato, cloridato o n-acetil
    glucosamina
  • Condroitin solfato
  • Glucosaminoglicano (GAGs), larga molecola formata
    da acido glucuronico e galattosamina
  • Prodotta da sorgenti naturali come la cartilagine
    bovina o di squalo

80
Glucosamina Solfato
Struttura chimica
81
Glucosamina Solfato
  • La Glucosamina solfato è il derivato solfato
    dell aminomonosaccaride glucosamina esistente in
    natura
  • La Glucosamina solfato è un normale costituente
    dei glicosaminoglicani e dei proteoglicani
    presenti nel liquido sinoviale e nella matrice
    cartilaginea

82
Cammino biosintetico dei glicosaminoglicani
La glucosamina è il substrato fisiologico per la
biosintesi dei proteoglicani, nei quali è
preferenzialmente incorporata
Inibizione da FANS
Noyszewski Arthritis Rheum 2001
83
Effetti anabolici e anticatabolici
in condrociti prelevati da pazienti artrosici
aumenta
riduce
  • la sintesi di proteoglicani1-2
  • l mRNA di perlecano e aggrecano3
  • la produzione di protein-chinasi C (PKC)4
  • ladesione dei condrociti alla fibronectina4
  • la stromelisina5
  • laggrecanasi6
  • lattività della fosfolipasi A22
  • lattività della collagenasi2

!Bassleer 1998, 2Piperno 2000, 3Dodge 2003,
3Piperno 1998, 5Dodge 2003, 6Sandy 1998
84
Alterazioni strutturali, indotte da sezione
dellACL nel cane
85
Piatto tibiale
Condili femorali
86
Modificazioni strutturali articolari nel coniglio
con artrosi indotta da emimeniscectomiaAltman et
al, 2002
87
Altman et al, 2002
88
Glucosamine inhibits IL?1-induced NFkB activation
in human osteoarthritic chondrocytes R. Largo
Ph.D., M. A. Alvarez-Soria B.S., I. Diez-Ortego
B.S., E. Calvo M.D., O. Sanchez-Pernaute M.D.,
J. Egido M.D., G. Herrero-Beaumont
M.D. OsteoArthritis and Cartilage (2003) 11,
290298
89
Risposta cellulare e azione della glucosamina
solfato
Interleukina-1
Regolatori della matrice tissutale (MMPs, iNOS,
citokine, etc. distruzione tissutale )
Attività proinfiammatoria
COX2
PGE2
Glucosamina solfato
FANS
90
LETTERATURA CLINICA
91
Towheed TE, Maxwell L, Anastassiades TP, Shea B,
Houpt J, Robinson V, Hochberg MC, Wells
G. Glucosamine therapy for treating
osteoarthritis. The Cochrane Database of
Systematic Reviews 2005, Issue 2. Art. No.
CD002946
92
Caratteristiche degli studi identificati
  • 20 studi clinici controllati e randomizzati
    identificati
  • Tutti a doppia cecità, randomizzati, a gruppi
    paralleli
  • Totale 2596 pazienti (età media 61.1 anni, 67
    femmine) 1182 trattati con Glucosamina e 1414
    nel gruppo di controllo
  • (86 dei pazienti hanno completato gli studi)
  • Durata media degli studi 23.7 settimane (9
    escludendo Reginster e Pavelka)
  • La via orale (1.500 mg/die) è quella impiegata
    nella maggioranza degli studi (16)
  • Nella maggior parte degli studi (16) è stata
    valutata la gonartrosi
  • Analisi dei dati
  • Per i dati quantitativi differenze in media
    standardizzata (SMD)
  • Per i dati espressi come categorie Peto Odds
    Ratios
  • Per la revisione di qualità metodo di Gotzsche

93
  • Qualità metodologica
  • Il punteggio totale medio di qualità degli studi
    clinici sulla Glucosamina, sia per il disegno
    degli studi che per lanalisi dei dati, è stato
    di 10 (su di un massimo di 16).
  • Gli studi sulla Glucosamina sono stati giudicati
    complessivamente della stessa qualità di quelli
    dei FANS nellosteoartrosi (ed anche superiori).
  • Notevole miglioramento dei punteggi per la
    qualità degli studi negli anni gli studi più
    recenti (1990-2000) hanno dimostrato maggiore
    valore rispetto ai più datati (1980).

94
Glucosamina solfato vs Placebo nellOA Dolore
95
Glucosamina solfato vs Placebo nellOA Indice di
Lequesne
96
Glucosamina solfato vs Placebo nellOA WOMAC
Dolore
97
Glucosamina solfato vs Placebo nellOA WOMAC
Rigidità
98
Glucosamina solfato vs Placebo nellOA WOMAC
Funzione
99
Glucosamina solfato vs FANS nellOA Dolore
100
Glucosamina solfato vs FANS nellOA Indice di
Lequesne
101
Conclusioni degli autori
  • Questa revisione include 20 studi con 2570
    pazienti.
  • I risultati complessivi degli studi che hanno
    usato una preparazione non Rottapharm o una
    sufficiente di ripartizione non sono riusciti a
    mostrare un beneficio nel dolore e nella
    funzione, mentre quegli studi che valutavano una
    preparazione Rottapharm indicavano che la
    glucosamina era superiore al placebo nel
    trattamento del dolore e del danno funzionale
    derivato dall'OA sintomatica.
  • I risultati del WOMAC per quanto riguarda dolore,
    rigidità e funzione, non hanno mostrato una
    superiorità della glucosamina rispetto al placebo
    per sia per le preparazioni di Glucosamina della
    Rottapharm che per le altre.
  • La glucosamina era sicura quanto il placebo.

102
Articles Long-term effects of glucosamine
sulphate on osteoarthritis progression a
randomised, placebo-controlled clinical
trial Jean Yves Reginster, Rita Deroisy, Lucio
C Rovati, Richard L Lee, Eric Lejeune, Olivier
Bruyere, Giampaolo Giacovelli, Yves Henrotin,
Jane E Dacre, Christiane Gossett Lancet 2001
357 25156
103
Profilo dello studio
Studio controllato con placebo, a doppia cecità,
randomizzato, a gruppi paralleli, prospettico GS
1500 mg una volta al giorno per 3 anni, o placebo
per via orale
355 arruolati
143 esclusi 106 inadeguato reclutamento 31
negavano il consenso 4 incompleta
valutazione al reclutamento 2
esclusi per altri motivi
212 randomizzati
106 con placebo
106 con glucosamina solfato
35 ritirati 18 per eventi avversi 12 persi al
follow-up 5 per inefficacia
38 ritirati 21 per eventi avversi 14 persi
al follow-up 3 per inefficacia
71 hanno completato lo studio
68 hanno completato lo studio
104
Criteri di valutazione dei risultati
  • Modificazioni
  • strutturali
  • Valutazione dellampiezza media dello spazio
    articolare del compartimento mediale
    dellarticolazione tibio-femorale

Modificazione dei sintomi Indice WOMAC
(Western Ontario and McMaster Universities) per
la valutazione di dolore, rigidità e funzione
fisica nellOA di ginocchio
105
Assottigliamento dello spazio articolare ( dopo 3
anni )
(mm) Placebo (N71) Glucosamina solfato (N68) Differenza (95 CI) p
Assottigliamento medio dello spazio articolare -0.31 (-0.31) 0.07 (-0.06) 0.38 (0.24) 0.038 (0.043)
Assottigliamento minimo dello spazio articolare -0.40 (-0.40) 0.11 (-0.07) 0.51 (0.33) 0.002 (0.003)
Analisi per-protocol, Analisi
intention-to-treat
media e 95 IC
106
Variazione nelle scale del WOMAC
Analisi intention-to-treat
107
Pavelka K, Gatterova J, Olejarova M, Machacek S,
Giacovelli G, Rovati LC Glucosamine Sulfate Use
and Delay Progression of Knee Osteoarthritis A
3-year, Randomized, Placebo.Controlled,
Double-blind Study Arch Intern
Med. 20021622113-2123.
108
Flow-chart della popolazione studiata
Studio controllato in doppia cecità vs
placebo GS 1.500 mg al giorno o placebo
Screening su 385 pazienti
183 pazienti usciti
- 42 non rientranti nei criteri di inclusione
-131 rientranti nei criteri di esclusione
- 10 mancato consenso
202 randomizzati
101 trattati con placebo
101 trattati con glucosamina s.
35 usciti per - 8 eventi avversi
46 usciti per - 10 eventi avversi
- 16 libera scelta
- 26 libera scelta
- 8 inefficacia terapeutica
- 5 inefficacia terapeutica
- 3 assenza al follow-up
- 5 assenza al follow-up
55 pazienti trial completato
66 pazienti trial completato
109
  • Criteri di valutazione

Struttura radiografia a 0, 1 e 3 anni
stadiazione della gravità clinica con il
sistema RX di Kellgren e Lawrence
Sintomi indice di Lequesne e indice WOMAC
110
Assottigliamento dello spazio articolare nei
pazienti che hanno completato lo studio
111
Miglioramento dellIndice di Lequesne
Analisi Per-protocol
112
Indice Womac Totale e nelle sottoscale del
dolore, funzionalità e rigidità
113
CLINICA STUDI DI FOLLOW-UP
114
Five-year Follow-up of Patients from A Previous
3-year, Randomized, Controlled Trial of
Glucosamine Sulfate in Knee OsteoarthritisOlivie
r Bruyere 1, Stephanie Compere 1, Lucio C.
Rovati2, Giampaolo Giacovelli2, Rita Deroisy1,
Jean-Yves Reginster1 1Bone and Cartilage Unit,
University of Liege, Liege, Belgium 2Rotta
Research Laboratorium, Monza (MI), Italy
Arthritis Rheum 2003, 48 (Suppl 1) 89 (ACR
abstract)
115
  • Sono stati contattati, per telefono o via mail,
    212 pazienti con gonartrosi arruolati nel
    precedente trial.
  • A tutti quelli che hanno risposto (N177, 83
    del campione originale, 86 precedentemente
    trattati con placebo e 91 con GS) è stato
    domandato se, dopo lo studio, erano stati
    sottoposti a chirurgia protesica agli arti
    inferiori correlata allosteoartrosi
  • 101 pazienti, oltre alla visita medica, sono
    stati sottoposti a
  • questionario WOMAC
  • questionario SF-36
  • questionario riguardante lutilizzazione di varie
    risorse sanitarie durante lanno precedente
  • Inoltre, quando possibile, è stata fatta una
    radiografia del ginocchio (in ortostatismo ed in
    proiezione antero-posteriore),
  • La durata media del follow-up dopo lo studio è
    stata di 5 anni
  • (min 3.8 - max 8.0) durante i quali i pazienti
    hanno ricevuto cure standard.
  • Tutte le analisi di follow up sono state condotte
    in intention-to-treat, quindi indipendentemente
    dalla durata del coinvolgimento del paziente nel
    trial precedente

116
Risultati
Numero di pazienti Numero di eventi Placebo (N86) Glucosamina Solfato (N91) Rischio Relativo (95 CI) P
Pazienti sottoposti a chirurgia del ginocchio o dellanca Numero di interventi al ginocchio e/o allanca Numero di interventi solo al ginocchio 17 20 17 9 11 9 0.52 (0.23-1.06) 0.52 (0.26-1.02) 0.52 (0.23-1.06) 0.06 0.05 0.06
Inclusa la protesi di ginocchio o anca o la
pulizia articolare / meniscectomia
117
Scala SF-36
(Punteggi medi)
Variabili Placebo N43 Glucosamina Solfato N58 P
Attività fisica 52 (28) 56 (26) 0.45
Attività sociale 66 (23) 76 (22) 0.04
Ruolo fisico 47 (36) 67 (36) 0.007
Ruolo emotivo 70 (37) 71 (39) 0.92
Salute mentale 54 (20) 59 (20) 0.18
Vitalità 45 (18) 51 (16) 0.10
Dolore 44 (26) 54 (24) 0.04
Salute in generale 49 (18) 57 (22) 0.05
Modifica dello stato di salute 45 (21) 49 (21) 0.39
Tutti i punteggi erano più alti negli
appartenenti al gruppo iniziale glucosamina
solfato
Scala di Qualità di vita
118
Glucosamine Sulfate Prevents Total Joint
Replacement In The Long-TermFollow-Up Of Knee
Osteoarthritis PatientsKarel Pavelka1,
Jindriska Gatterová1, Giampaolo Giacovelli2,
Marta Olejarová1, Lucio C. Rovati2 1Institute of
Rheumatology, Prague, Czech Republic2Dept.
Clinical Pharmacology, Rotta Research
Laboratorium, Monza (MI), Italy Arthritis
Rheum. 2004 50, 9 (Suppl) 251
119
Il trattamento con glucosamina solfato per un
periodo a 12 mesi, diminuisce del 73 il
rischio di protesizzazione del ginocchio durante
i 5 anni successivi al trattamento
Risultati
Placebo Glucosamina solfato Rischio Relativo P
N () con protesizzazione totale di ginocchio N () di pazienti con protesizzazione totale di ginocchio e/o danca 11 (16,4) 13 (19,4) 3 (4,3) 5 (7,2) 0,27 (0,08 a 0,91) 0,37 (0,14 a 0,99) 0,021 0,036
120
CONDROITIN SOLFATO
121
  • Il Condroitin Solfato (CS) appartiente al gruppo
    dei glicosaminoglicani, importanti costituenti
    della matrice extracellulare della cartilagine1.
  • Il Condroitin Solfato è un symptomatic slow
    acting drug for osteoarthritis (SYSADOA) in
    Europa2, dove è stato registrato come farmaco da
    più di 10 anni in molti paesi.

(1). Hardingham T. Osteoarthritis Cart
(1998) 6, (Supplement A), 3-5. (2) Lequesne M. G.
Rev Rhum (Eng/Ed) 1994 61 69-73.
122
MECCANISMI DAZIONE DEL CONDROITIN SOLFATO3-4
STIMOLA ? proteoglicani ? HA
INIBISCE ?Enzimi degradanti la
cartilagine(collagenasi,elastasi,
proteoglicanasi, fosfolipasi A2,
N-acetilglucosaminidasi, etc.) ? Sostanze ad
azione lesiva sulla cartilagine (radicali
liberi) ? Apoptosi ? NO ? Stromelisina (MMP-3) ?
NF-kB
  • EFFETTI
  • Attività anti-infiammatoria
  • Azione di stabilizzazione di membrana

(3) Ronca F et.al. Osteoarthritis Cart (1998) 6,
(Supplement A), 14-21. (4) Blanco FJ. et. al.
Rev. Esp. Reumatol 2001 28, 1 12-17.
123
EVIDENZA CLINICA
  • In Europa sono stati condotti 9 trials clinici
    randomizzati e controllati con Condroitin
    Solfato, comparando i suoi effetti nei confronti
    del placebo (PBO) e del Diclofenac sodico(SD)
    (150 mg) in 1163 pazienti con osteoartrosi del
    ginocchio e della mano(OA)5-13.
  • I risultati di questi studi clinici concludono
    che CS è efficace almeno al pari del SD e circa
    il 50 più efficace che il PBO (p lt 0.05) nella
    riduzione dei sintomi legati alla OA5,14,15.
    Inoltre , la sua efficacia si manifesta fino ad
    almeno 3 mesi dopo la sospensione del trattamento
    (carry-over effect).

(5) Morreale, et al. J. Rheumatol. 1996, 23
1385-1391. (6) Kissling R. et al. Osteoarthritis
Cart 1997, 5 (Supplement A), 9 70. (7) Bucsi L,
et.al. Osteoarthritis Cart 1998, 6 (supplement
A)31-36. (8). Pavelka K, et al. Litera
Rheumatologica 1998, 2421-30. (9). Uebelhart D,
et.al. Osteoarthritis Cart 1998, 6, (Supplement
A), 39-46. (10). Uebelhart D, et al.
Osteoarthritis Cart 2004, 12269-276. (11) Michel
B, et al.. Osteoarthritis Cart 2001, 9
(supplement B), LA2. (12) Verbruggen G, et al.
Osteoarthritis Cart (1998) 6, (Supplement A),
37-38. (13) Vebruggen G. et al. Clinical
Rheumatology 2002, 21 231-241. (14) Leeb F, et
al. J. Rheumatol. 2000 27 1 205 211. (15) du
Souich P, Vergés J. Clin. Pharm. Ther. 2001 70
5-9.
124
(No Transcript)
125
S/DMOAD o SYSADOA
  • CS può agire come un structure disease modifying
    OA drug (S/DMOAD), che può rallentare la
    progressione della malattia artrosica16.
  • 3 trial clinici nella OA del ginocchio hanno
    evidenziato una stabilizzazione della larghezza
    della spazio articolare con trattamento con CS,
    mentre era presente un progrssivo restringimento
    di questo con il placebo9-11.
  • 2 trial clinici nella OA della mano concludono
    che la progressione della malattia è più lenta
    nei pazienti trattati con CS e che meno pazienti
    di questo gruppo sviluppano una OA erosiva12-13.

(9). Uebelhart D, et.al. Osteoarthritis Cart
1998, 6, (Supplement A), 39-46. (10). Uebelhart
D, et al. Osteoarthritis Cart 2004, 12269-276.
(11) Michel B, et al.. Osteoarthritis Cart 2001,
9 (supplement B), LA2. (12) Verbruggen G, et al.
Osteoarthritis Cart (1998) 6, (Supplement A),
37-38. (13) Vebruggen G. et al. Clinical
Rheumatology 2002, 21 231-241. (16). Jordan KM,
et al.Ann Rheum Dis 2003 621145-1155
126
Effect sizes of symptomatic outcomes
Richy, F. et al. Arch Intern Med
20031631514-1522.
127
Forest Plot of Effect Sizes for Trials and Pooled
Effects (95 confidence intervals are shown using
lines extending from the symbols)
McAlindon, T. E. et al. JAMA 20002831469-1475.
128
EULAR RECOMMENDATIONS 200316 Evidence based
medicine
(16). Jordan KM, et al.Ann Rheum Dis 2003
621145-1155.
129
PROFILO DI SICUREZZA
  • La tolleranza del prodotto e molto ben
    documentata è equivalente al placebo e molto più
    alta che quella al SD14.
  • CS non è metabolizzato da enzimi del citocromo
    P450, e non può presentare interferenze
    farmacologiche a tale livello.
  • Dati di farmacosorveglianza europei , dove non
    sono stati riportati eventi avversi maggiori da
    più di 10 anni, confermano la sicurezza di
    impiego del CS

(14) Leeb F, et al. J. Rheumatol. 2000 27 1
205 211.
130
Conclusioni sullutilizzo dei SYSADOA
nellosteoartrosi
  • Efficacia clinica sulla riduzione dei sintomi e
    sul ripristino delle capacità funzionali
  • Effetto sulla progressione del danno
  • Effetto clinico prolungato dopo sospensione del
    trattamento (almeno per 3 mesi)
  • Maggior sicurezza nei confronti della terapia
    convenzionale (analgesici e FANS)
  • Possibile effetto strutturale

131
Grazie
Grazie
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