Transplantace krvetvorn

1
Transplantace krvetvorných kmenových
bunek(Hematopoietic stem cell transplantation-
HSCT)
2
Princip transplantace krvetvorných bunek (HSCT)

• Likvidace residuální choroby prípravným režimem
  (supraletální, myeloablativní cytostatická dávka)
• Repopulace kostní drene podanými krvetvornými
  bunkami1. alogenními 2.syngenními, 3.autologními

3
Transplantace kostní drene (krvetvorných bunek)

• Alogenní
• 1. príbuzenská
• 2. Alternatívní dárci
• HLA shodný nepríbuzný
• dárce
• Haploidentický dárce

• Autologní Tx
• in vitro purging
• in vivo purging
• Syngenní Tx

4
Human Leukocyte AntigensHLAhlavní
histokompatibilitní systém cloveka
5

•  
• HLA oblast
• geny lokalizovány na 6. chromosomu (6p21)
• obsahuje více než 100 kódujících sekvencí
• nejvíce polymorfní oblast lidského genomu
•  
•  Geny HLA I. a II. Trídy
• kódují transmembránové glykoproteiny, jejichž
  biologickou funkcí je alogenní restrikce
•  

6
HLA Lokalizace krátké raménko 6.chromozómu (6p21)
q
p
DRB2-8
HLA-B
HLA-C
HLA-A
DQB2
DQA2
DQB3
DQB1
DQA1
DPB2
DPA2
DPB1
DPA1
DRB1
DRB9
DRA
HLA II. trídy
HLA I. trídy
b2M dlouhé raménko 15. chromosomu (15q2)
7
Lokusy HLA I. trídy -A -B
exprimují se na všech -C jaderných
bunkách
Lokusy HLA II. trídy -DRB1 -DRB3,4,5 -DQB1 -další
(napr. -DPB1) Exprese B-lymfocyty aktivované
T-lymfocyty monocyty makrofágy dendritické
bunky
8
HLA a HSCT

• HvGR reakce príjemce proti štepu výsledne muže
  zpusobit odhojení štepu
• snaha eliminovat inkompatibilní bunky dárce
  imunitním systémem príjemce
• GvHD - reakce štepu proti hostiteli výsledne
  muže zásadne ovlivnit potransplantacní stav
  pacienta
• snaha eliminovat inkompatibilní bunky príjemce
  imunitním systémem dárce
• GvL reakce štepu proti leukémii
• snaha eliminovat preživší nádorové bunky
  príjemce imunitním systémem dárce

9
Imunologická reaktivita pri HLA inkompatibilite
Host versus Graft Reaction
HvGR
Príjemce

• Dárce

Dárce
Príjemce
GvHD
Graft versus Host Disease
10
Kriteria pro shodu páru dárce/príjemce pri HSCT v
HLA oblasti
HRhigh resolution, MRmedium resolution,
MR/HRmedium/high resolution
11
Zdroje krvetvorných kmenových bunek

• Kostní dren

12
Zdroje krvetvorných kmenových bunek

• Kostní dren 10-20ml/kg
• Opakované punkce v obl. spina crista iliaca
  posterior

13
Zdroje krvetvorných kmenových bunek

• Kostní dren 10-20ml/kg
• Opakované punkce v obl. spina crista iliaca
  posterior
• Periferní krev po mobilizaci SC do krve
• (PBSC peripheral blood stem cells)

14
HSCT v Evrope 1990 vs. 2006
Pocet HSCT v r. 1990
Pocet HSCT v r. 2006
15
Principy a fáze (autologní) transplantace
krvetvorných kmenových bunek
Prípravný režim
Odber hem. kmenových bunek
Myelo(imuno)-ablacní terapie
Návrat kmenových bunek
Kostní dren PBSC (mobilizace)
In vitro purging??
Rozmražení
Zamražení
16
Mobilizace HSC do periferní krve
Autologní dárce ( pacient) napr.- Cyklofosfamid
2,5g/m2 G-CSF (filgrastim) 10µg/kg. Sklizen
(harvest) cca D8-D10 Alogenní dárce G-CSF
(filgrastim) 5 µg/kg s.c. D1-5, Sklizen obvykle
D5 kmenové bunky CD34, Kvalita štepu CD34
bunky gt2,0x106/kg príjemce
CFU-GM gt1,0 x105/kg príjemce Cílové množství
viz kvalita štepu
17
Prípravné režimy
Slouží k likvidaci reziduální choroby v klostní
dreni (myeloablativní režimy) a umožnují usídlení
SC v príjemcove kostní dreni (myeloablativní a
nemyeloablativní režím) Myeloablativní prípravné
režimy TBI (10-15 Gy), TBI cyklofosfamid,
Busulfan Cyklofosfamid, BEAM (BCNU, Etoposid,
ARA-C, Melfalan) Nemyeloablativní režimy napr.
Fludarabin Busulfan ATG Transplantace s
použitím nemyeloablaztivního režimu RIC (reduced
intenzity conditioning)
18

• Komplikace alo TKD
• akutní forma GVHD (Graft versus Host Disease)
  I-IV
• VOD venookluzivní choroba jater (dnes SOS
  sinusoidální obstrukcní syndrom)
• Akutní alveolitida (TBI)
• infekce HSV, CMV, VZV, Adenovirus
  Candida sp, Aspergillus sp,
• chronická GVHD

19
Prevence a lécba GVHD

Prevence 1. HLA matched donnor 2. Prevence
napr. metotrexat cyclosporin A
Lécba akutní GVHD High dose
myethylprednisolon, antilymfocytární globulin
(ALG), atd
20
Nové smery v transplantacní lécbe

• Alogenní transplantace RICT (Reduced Intensity
  Conditionning Transplantation)
• Využití GVL efektu, nízká casná mortalita
• Indikace AL a vysokým rizikem akutních
  komplikací, CLL (castý vyšší vek pacientu)
• u ML stále experimentální, nejvíce KS
  neresponsivní HD, PTCL (angioimunoblastcký T-NHL)

21
Alogenní vs. Autologní transplantace u NHL

• Alogenní (HLA ident)
• mortalita až 30
• morbidita chron. GVHD
• Relaps 18-24
• GVL efekt
• jen 30 pacientu

• Autologní
• mortalita lt 5
• morbidita minimální
• Relaps 38-69
• (kontaminace štepu?)
• GVL efekt není

22
Alogenní transplantace kostní drene

• HLA shodný sourozenec genotypická shoda 30
• 1 Ag neshoda u sourozence
• alternativní dárci

Fenotypicky shodný nepríbuzný dárce (MUD)
Haploidentický dárce príbuzný rodic, potomek
23
Indikace pro alogenní transplantace krevtvorných
bunek

• Obecne
• dobrý performance status, obvykle vek lt 60 let
• Chemosenzitvní onemocnení
• Hematologické malignity
• Aplastická anémie
• Vrozený imunodeficit a dedicné poruchy
  metabolismu
• Autoimunitní onemocnení

24
Hematologické malignity indikace k aloSCT

• AML v 2. remisi nebo AML v 1. remisi s vysokým
  rizikem relapsu (napr. komplexní zmeny karyotypu)
• ALL Ph v 1. remisi, ALL ve 2. remisi
• CML resistentní na TKI (napr. mutace T315I)
• CLL rezistetní na fludarabin
• Hodgkinuv lymfom opakovaný relaps
• Nehodgkinský lymfom chemosenzitivní opakovaný
  relaps

25
Indikace k autologní HSCT

• Mnohocetný myelom v 1. i 2. linii lécby
• Agresivní NHL (DLBCL) v 2. remisi
• Folikulární lymfom nebo MZL 2. (3.) remisi
• Hodgkinuv lymfom ve 2. remisi
• MCL v 1. remisi
• PTCL v 1. a 2. remisi
• V rámci klinických studií
• DLBCL v 1. remisi
• Autoimunitní onemocnení (Roztroušená skleróza)

26
Fáze autologní transplantace krvetvorných bunek

• 1. Indikace
• 2. Konvencní terapie (salvage)
• 3. Stimulace PBPC (peripheral blood progenitor
  cells) ( purging in vitro)
• 4. HD-chemo/radiotherapy (prípravný režim-
  conditioning)
• 5. Transplantace (reinfuze) PBPC
• 6. Podpurná lécba

27
Prípravné režimy

• Agresivní NHL, HD
• BEAM (BCNU, etoposid, ARA-C, melfalan)
• CBV (Cyklofosfamid, BCNU, VP-16)
• Indolentní lymfomy (FL),
• TBI Cy, VP-16

28
Autologní Tx, agresivní NHL,chemosenzitivní
relaps

• Parma study (Philip et al., NEJM, 1995)
• 2x DHAP
• 4X DHAP HD chemo BMT
• 12 EFS 5 let 46EFS
• 32 OS 53OS
  (p0.04)

29
Nové smery v transplantacní lécbe ML I

• Monoklonální protilátky anti CD-20
• Rituximab jako purging in vivo pred sberem PBPC,
  jako soucást prípravného režimu0
• Zevalin (90Y) jako soucást predtransplantacní
  prípravy (conditioning)