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Presentaci

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Title: Presentaci n de PowerPoint Author: pechavarria Last modified by: Driveros Created Date: 7/22/2009 9:06:54 PM Document presentation format – PowerPoint PPT presentation

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Title: Presentaci


1
Neoplasias Mieloproliferativas Crónicas
Dr. Dardo Riveros Servicio de Hematología Departa
mento de Medicina Interna
2
Neoplasias Mieloides . Clasificación OMS 2008
  • Leucemias agudas y neoplasias relacionadas
  • Síndromes mielodisplásicos
  • Neoplasias mieloproliferativas crónicas
  • Neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas
  • Neoplasias mieloides con eosinofilia

3
Neoplasias Mieloides . Clasificación OMS 2008
  • Leucemias agudas y neoplasias relacionadas
  • Síndromes mielodisplásicos
  • Neoplasias mieloproliferativas crónicas
  • Neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas
  • Neoplasias mieloides con eosinofilia

4
Neoplasias Mieloides . Clasificación OMS 2008
  • Leucemias agudas y neoplasias relacionadas
  • Síndromes mielodisplásicos
  • Neoplasias mieloproliferativas crónicas (NMP c)
  • - Leucemia mieloide crónica (LMC)
  • - Policitemia vera (PV)
  • - Trombocitemia esencial (TE)
  • - Mielofibrosis primaria (MFP)
  • 4) Neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas
  • 5) Neoplasias mieloides con eosinofilia

5
Desde el Cromosoma Ph a la Tirosina-Kinasa
BCR-ABL1
  • 1960 P. Nowell y D. Hungerford
  • 1973 J. Rowley

6
Desde el Cromosoma Ph a la Tirosina-Kinasa
BCR-ABL1
  • 1980 H.T. Abelson
  • 1990 G. Daley y R.van Etten
  • Isoformas
  • p210 LMC(casi todos) y LLA Ph
  • (30)
  • p190 LMC(algunos) y LLA Ph
  • (la mayoría)
  • p230 L.eucemia neutrofílica
  • crónica

7
Vías de Señalización Celular y Expresión de
BCR-ABL1
  • Proliferación/ Apoptosis
  • Adherencia al estroma
  • Inestabilidad genética

8
(No Transcript)
9
Charles Darwin (1809-1882)
10
Principios de la Selección Natural
3) Desafío ambiental
4) Selección natural
1) Fundador
Variables clave
-Número de individuos -Rango de mutación -Rigor de selección -Tiempo
2) Incremento numérico posibilidad de variación
genética
11
Selección Natural y Enfermedad
1-Evolución de célula somática
-Subclonas de células neoplásicas
The clonal evolution of tumor cell populations.
Nowell PC. Science 1976
2-Fenotipos resistentes -Respuesta inmune
(parásitos, virus)
-Antibióticos (bacterias)
-Herbicidas (plantas)
-Pesticidas (insectos)
-Drogas (células neoplásicas)
12
LMC. Incidencia
  • Hombres 1,3-1,8 /100.000/año
  • Mujeres 1/100.000/año
  • - Edad (mediana) 65 años (en estudios
    clínicos 55 años)
  • No hay datos confiables sobre variabilidad social
    ni regional

13
LMC. Prevalencia
  • Prevalencia Incidencia x Duración
  • 1998 5,8 x 100.000
  • 2009 10 x 100.000
  • Se estima que aumentará 10/año
  • Efecto de los ITK

14
LMC y Radiación
15
Tipos de leucemia en 124 individuos, expuestos y
no expuestos a radiaciones
LMC
No expuestos
Expuestos
16
LMC . Inhibidores de Tirosina-Kinasa (ITK)
  • 1996 Estudios preclínicos con imatinib
  • 1998 Estudios fase 1 y 2
  • 2000 Estudio IRIS
  • 2005 ITK de segunda y tercera generación

17
Mecanismo de Acción del Imatinib
Druker B. Blood 112 4808-4817. 2008.
18
Estudio IRIS.
Sobrevida global
Sólo 38 pacientes (7) perdidos de seguimiento
Vivos ()
Estimated overall survival at 6 years is 88
(95 considering only CML-related deaths)
Sobrevida global a 6 años 88 (95 si sólo se
consideran las muertes relacionadas a LMC)
Muertes relacionadas a LMC
Todas las muertes
(incl. 3 after BMT, 4 non-CML related)
(Incluye 3 luego de TCPH Allo y 4 de no
relacionadas a LMC)
Meses
19
Análisis según Intención a Tratar
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
Probabilidad
0.5
Sobrevida
63
SLP
0.4
RHC
0.3
SLE
Pérdida de la RCitM
0.2
0.1
60
54
48
12
6
0
42
36
30
24
18
Meses desde el inicio del tratamiento
  • de Lavallade H et al. J Clin Oncol. 2008
    263358-3363.

20
Características de Inhibidores de la
Tirosina-Kinasa de Segunda Generación
Parámetro Dasatinib Nilotinib Bosutinib
Potencia (vs IM) 325 30 20-50
Objetivo Src Abl dual Abl Src Abl dual
Unión a BCR-ABL Activo inactivo Inactivo Intermedio
Mutaciones resistentes T315I T315I, E255V T315I
Mutaciones con sensibilidad intermedia E255K/V, V299L, F317L E255K/V, Y253F/H, Q252H, F359V F317L, E255V/K
Dosis stándard 100 mg. QD 400 mg. BID 500 mg. QD
H. Kantarjian, J Cortez. EHA 2009
21
Sobrevida Relativa a 10 Años Según Edad
2002-2004
1990-1992
22
(No Transcript)
23
- 85 fase crónica
- 5 Ph - -
50 asintomáticos - Síntomas
Constitucionales
Dolor abdominal
Saciedad precoz
Priapismo
- Presentación
atípica
Trombocitosis sin leucocitosis
Fase blástica
LMC. Presentación Clínica

24
Características de la Fase Crónica
  • - Leucocitosis (mediana 100.000/microL)
  • - Sin displasia y lt2 de blastos en
    periferia
  • - Basofilia invariablemente (eosinofilia a
    veces)
  • - Ausencia de monocitosis (excepto en
    isoforma p190)
  • - Plaquetas de normales a gt
    1.000.000/microL
  • - Médula ósea hipercelular, lt5 de blastos,
    aumento
  • de magacariocitos pequeños, disminución
    de
  • islotes eritroides y fibrosis aumentada
    en 30 de
  • los casos

25
Definición de LMC-FA (ELN,2013)
  • - Blastos en SP/MO 15-29
  • o
  • Blastospromielocitos gt30 (blastos lt30)
  • - Basófilos en SP /gt 20
  • - Plaquetas lt 100.000/microL
  • - Evolución citogenética (CCA/Ph)

26
Definición de LMC-FB ( ELN,2013)
  • - Blastos en SP/MO /gt 30
  • - Infiltrados de blastos extramedulares
  • (excluyendo bazo)

27
Evaluación Inicial
  • Precisar categoría de riesgo (Sokal, Hasford)
  • Citogenético por bandeo ( FISH para los Ph -)
  • BCR/ABL1 por PCR de baja sensibilidad
  • Tipificación HLA con hermanos
  • Categoría de riesgo para trasplante alogénico de
  • células progenitoras hematopoyéticas (TCPH-alo)

28
Monitoreo de Enfermedad Residual
Recuento de GB
RQ-PCR
Citogenético
1012 1010 108 106 104
100 10 1 0.1
Células leucémicas
RHC
BCR-ABL/ABL ratio ()
RCC
RMM
RQ-PCR negativa
Tiempo de tratamiento
Kaeda J, Chase A, Goldman JM. Acta Haematol.
2002 10764-75.
29
Respuesta Hematológica Completa
  • RHC
  • Plt lt 450 x 109 /L
  • GB lt 10 x 109 /L
  • Fórmula normal con lt 5 de basófilos
  • Ausencia de bazo palpable

30
Respuesta Citogenética
  • RCC Ph 0
  • RCP Ph 1-35
  • RCMe Ph 36-65
  • RCMi-Nu Ph gt66

RCM
RCP respuesta citogenética parcial. RCMe
respuesta citogenética menor. RCMi-Nu respuesta
citogenética mínima o nula RCC respuesta
citogenética completa. RCM respuesta
citogenética mayor
31
Respuesta Molecular
  • Relación entre BCR-ABL y un gen control BCR,
    referida
  • a una Escala Internacional (IS)
  • RMM ? 0.1 (IS) ? 3 Log de reducción
  • RMC transcriptos no cuantificables o no
    detectables

RMC remisión molecular completa . RMM remisión
molecular mayor
32
Definiciones Recientes de las Respuestas
Moleculares
  • 2009 Concepto de Categorización
  • Respuesta molecular completa (RMC)
  • Transcriptos indetectables en 2
    determinaciones
  • con técnica de sensibilidad gt4 log

  • Baccarani M. y col. JCO 2009

33
Definiciones Recientes de las Respuestas
Moleculares
  • 2012 Concepto de Cuantificación
  • Respuesta molecular (RM)
  • RM 4 (BCR-ABL1 /lt0,01)
  • RM 4.5 (BCR-ABL1 /lt0,0032)
  • RM 5 (BCR-ABL1 /lt0,001)
  • Técnicas de sensibilidad de al
    menos 4.5 log

  • Cross NC, y col. Leukemia 2012
  • Horn M,
    y col. Blood 2013

34
Tipos de Respuestas
Respuesta Disminución de células leucémicas Transcriptos BCR/ABL1
RHC 1 log 10
RCC 2 log lt 1
RMM 3 log lt 0,1
RM4 4 log lt 0,01
RM4-5 4,5 log lt 0,0032
RM5 5 log lt 0,001
35
Cálculo del Score de Riesgo
  • Sokal y col. 1984
  • Edad bazoplaquetasblasto
    s
  • Bajo lt 0,8 Int. 0,8-1,2 Alto gt 1,2
  • Hasford y col. 1998 (Euro)
  • Igual basófilos
    eosinófilos
  • Bajo /lt 780 Int. 781-1480 Alto gt 1480
  • Baccarani M. y
    col . Blood 2013122(6)872-884

36
Cálculo del Score de Riesgo
  • Hasford y col. 2011 (EUTOS)
  • Bazo x 4 basófilos x 7
  • Bajo /lt 87 Alto gt 87
  • Baccarani M. y
    col . Blood 2013122(6)872-884

37
Diseño Actual del Tratamiento de la LMC en
Primera Línea
Comienzo
Monitoreo periódico
Inducción
Evaluación
Continuación
- Elección del ITK - Adaptación
imatinib?
dasatinib?
nilotinib?
- Tratamiento indefinido
38
Objetivos Generales Sobrevida y Calidad de
Vida
Riesgo alto (Sokal) CCA/Ph


No
Comorbilidades Edad
gt65-70 Problemas de financiación
imatinib

No
No
(Tipificación HLA)
imatinib
dasatinib/ nilotinib
39
Neoplasias Mieloproliferativas Crónicas
  • La pista molecular continúa
  • 1960 1990 Cromosoma Ph
  • t (922)
  • BCR/ABL
  • 1996 Imatinib
  • 2005 JAK2 V617F/JAK2 Ex12
  • 2010 Ruxolitinib
  • 2014 Mutaciones MPL y CALR

Rumi E. Blood 2014 Broséus J. Blood 2014 Verger
E. Blood 2015
40
JAK2 V617F en NMPc Ph negativas

41
JAK2 V617F en NMPc Ph negativas

42
  • Neoplasias Mieloproliferativas Crónicas Ph neg.
  • Epidemiología
  • Incidencia del 0,44-5,87 casos /100.000
    habitantes/año
  • Edad (mediana) 64-76 años
  • Muy infrecuentes en niños
  • Sobrevida (mediana a 3 años) 80

43
  • Proliferación clonal de las Stem Cells
  • Ausencia de displasia celular en médula ósea
  • Incremento periférico de 1 o más series
  • Organomegalias
  • Hipercatabolismo
  • Trombofilia y/o hemorragias
  • Predisposición a leucemia aguda

NMPc Ph negativas
44
  • Historia Natural de la PV y la TE
  • Sobrevida (mediana) 14 años
  • Hemorragias mayores 5-10
  • Trombosis microvascular 20
  • Trombosis mayor 3,8 por 100 pacientes/año
  • Progresión a leucemia aguda 5
  • Progresión a mielofibrosis 20

45
Poliglobulias no Mieloproliferativas
Relativas- 1. Fiebre
2. Cetoacidosis diabética
3. Diarrea
4. Quemaduras

5- Diuréticos
6- Síndrome de Gaisböck
Secundarias - 1.
Tumores benignos y malignos
2. Trasplante renal
3. EPOC, apnea del sueño
4. Corticoides,
andrógenos, eritropoyetina
5. Cigarrillo
46
Policitemia Vera . Criterios OMS 2008
MAYORES - 1. Masa globular aumentada
(masa
globular gt 25 / Hto. gt99 percentilo /
Hb. gt 18,5 en
hombres o gt 16,5 en mujeres)
2. JAK2V617F / exon 12 MENORES -
1. BMO con hiperplasia trilineal
2. EPO sérica
disminuída 3.
Colonias eritroides espontáneas
Diagnóstico Los 2 mayores 1 Menor
El primero mayor 2 Menores
47
Policitemia Vera . Criterios Propuestos 2014
MAYORES - 1. Masa globular aumentada
(Hto.
gt49 en hombres o gt48 en mujeres
Hb. gt 16,5 en hombres o
gt 16 en mujeres)
2. JAK2V617F /exon 12
3- BMO con hiperplasia trilineal y
megacariocitos
pleomórficos MENORES - 1. EPO
sérica disminuída

Diagnóstico Los 3 mayores
Los 2 primeros mayores EPO disminuída

Vannucchi AM. Blood 2014
48
Diagnóstico de las Eritrocitosis
JAK2 V617F exon 12 EPO sérica
JAK2 pos. EPO /dism.
JAK2 pos. EPO nor. /alta
JAK2 neg. EPO dism.
JAK2 neg. EPO nor./alta
PV
PV Mutación R-EPO
PV(20)
PV Secundaria Familiar
Biopsia recomendada

Biopsia no esencial

Biopsia Mutación exon 12
49
Causas de Trombocitosis
Neoplasias Mieloides - 1. TE
2. PV
3. MFP
4. LMC
5.
SMD

Secundarias - 1. Tumores malignos
2.
Infección/inflamación
3. Asplenia/hipoesplenismo
4. Pérdidas
digestivas y ferropenia

50
Diagnóstico de TE
JAK2 V617F
Positivo
Negativo
Biopsia de médula ósea
Citogenético (BCR-ABL/MPL/CALR)

51
Trombocitemia Esencial . Criterios OMS 2008
  • Plaquetas gt 450.000/mm3
  • BMO con proliferación predominante
    megacariocítica
  • y morfología madura
  • 3. Sin criterios de otras neoplasias mieloides
  • 4. JAK2V617F u otro marcador clonal o ausencia
    de trombocitosis reactiva

Diagnóstico 1 2 3 4
52
Trombosis y Hemorragia
PV/TE (/año) Población general
Trombosis arterial 1-3,5 0,3-0,4
Tromboembolismo venoso 0,3-2 0,1-0,2
Hemorragia cerebral 0,1-0,8 0,04
Hemorragia digestiva 0,3-1,2 0,07-0,1
Mortalidad cardiovascular 1,5 --
Recurrencia de trombosis 5,6 --
Con o sin aspirina
53
Riesgo Cardiovascular en PV y TE
Edad gt 60 y/o

Trombosis previa
SI
NO
Riesgo Alto
Riesgo Bajo
54
Estudios Clínicos para el Tratamiento de PV
1 Grupo de estudio de la PV
Berk PD. Semin Hematol 1986
Fruchtman SM. Semin Hematol
1997 2 ECLAP
Landolfi R. NEJM 2004 3 CYTO-PV
Marchioli R. NEJM 2013

55
Dos Estudios del Grupo de Policitemia Vera
n 431 con PV Sangrias
P32 sangrias CBL
sangrias (1)
(2)
(3) Sobrevida (1) gt (2) gt
(3) Causa de muerte (1) Trombosis
(2) y (3) Neoplasias Mielofibrosis
(1) (2) (3) (1) n51 HU (2) n134
Sangrías Sobrevida, Leucemia, Mielofibrosis 1
2 Berk PD. Semin Hematol 1986 Fruchtman
SM. Semin Hematol 1997
56
Estudio ECLAP
n 518 con PV (sin contraindicación para
terapia antitrombótica ni
antecedentes de trombosis)
AAS 100 Placebo
RR a 2.8
años TEV/TEA/mortalidad cardiovascular 0.40
(p 0.02) Hemorragia mayor
1.62 (p 0.6) Mortalidad total
0.54 (p
0.13) Mortalidad vascular
0.41 (p 0.18)
Landolfi R. NEJM 2004
57
CYTO-PV
n 365 Sangrías o hidroxiurea o
ambos Seguimiento (mediana) 31 meses
Hto. lt 45 Hto. 45-50
Muerte cardiovascular / trombosis mayor () 2,7 9,8
Mielofibrosis, transformación o hemorragia (n) 6, 2, 2 2, 1, 5
Eventos adversos (n) 25 14
p0,007 p ns
Marchioli R. NEJM 2013
58
Otros Agentes en el Tratamiento de la PV
1 Interferón pegilado (PEG-IFN) 2 Inhibidor
HDAC ( givinostat) 3
Inhibidor JAK2 ( ruxolitinib)


Vannucchi AM. Blood 2014
Vannucchi AM. Annals of
Oncology (Supp.5) 2015
Gisslinger H. Blood 2015
Vannucchi AM. NEJM
2015
59
Estudios Clínicos para el Tratamiento de TE
1 Grupo de Bergamo
Cortelazzo S. NEJM 1995 2 PT-1
Harrison CN. NEJM 2005 3 ANAHYDRET
Gisslinger H. Blood 2008
60
Estudio del Grupo de Bergamo
n 114 (TE Alto riesgo. 50 con trombosis
previa) Hidroxiurea
No Mielosupresión (/-
AAS o TIC 70) (/- AAS o TIC
70) Trombosis
Trombosis
3,6 24 (p
0.003) 3,4 si se excluyen las de
microcirculación
Cortelazzo S. NEJM 1995
61
TE de Riesgo Bajo
n 300 (sin trombosis previa)
198 (AAS 100) 102
(observación)

Trombosis
Trombosis 2,1 /año
1,7 /año (p 0.6)
Alvarez-Larrán A. Blood 2010
62
Estudio del Grupo Británico (PT-1)
  • n 809 (TE alto riesgo)
  • (1) HUAAS
    (2) ANAGAAS

  • A los 39 meses.
  • Punto final compuesto trombosis o hemorragias y
    muerte por
  • trombosis o hemorragias
  • RR para (2) 1,57.
  • Trombosis arterial, hemorragia, fibrosis,
    suspensión 2 gt 1
  • Trombosis venosa 1 gt 2
  • Descenso de plaquetas o Leucemia 1 2

Harrison CN. NEJM 2005
63
Estudio ANAHYDRET
  • Concluyen que anagrelide no es inferior a
    hidroxiurea
  • pero comparado con el estudio PT-1
  • Menos pacientes
  • Menos seguimiento
  • Diseño de no inferioridad
  • Escaso poder estadístico


Gisslinger H. Blood 2008
Beer P. Blood 2011
64
Recurrencia de Trombosis en PV/TE
Estudio del GIMEMA
PV/TE (n235/259)
Incidencia de re-trombosis 7,6/año
Frecuencia de re-trombosis 33
Factor de riesgo Edad gt 60 años (RR 1,67)
Incidencia de hemorragias 0,9 /año
2,8/año si se combinan antiplaquetarios y
dicumarínicos
De Stefano V. Haematologica 2008
65
Efecto de la Prevención Secundaria
  • 1- La citoreducción disminuye el riesgo (RR 0,53)
  • 2- El agregado de antitrombóticos aumenta la
    eficacia
  • 3- La combinación de antitrombóticos aumenta el
  • sangrado. La aspirina también con plaquetas
  • gt 1.500.000/mm3 en TE
  • 4- En forma independiente son eficaces
  • a) antiplaquetarios en isquemia cerebral
  • b) antiplaquetarios o dicumarínicos en
    trombosis
  • venosa
  • c) citoreductores en isquemia coronaria


De Stefano V. Haematologica 2008
66
  • Imetelstat en el Tratamiento de la TE
  • Oligonucleótido anti-sentido
  • Inhibidor de la enzima telomerasa
  • Estudio fase 2 en 18 pacientes resistentes a la
    primera
  • línea terapéutica
  • Respuesta hematológica completa 89
  • Mecanismo de acción no aclarado


  • Baerlocher GM. NEJM 2015

67
Recomendaciones Terapéuticas
Riesgo Policitemia Vera Trombocitemia Esencial
BAJO Flebotomías Aspirina o dicumarínicos Aspirina o dicumarínicos
ALTO Igual a riesgo BAJO Mielosupresión 1 - Hidroxiurea 2 - IFN? 3 Ruxolitinib Igual a riesgo BAJO Mielosupresión 1 - Hidroxiurea 2 - IFN? 3 Anagrelide
  • En todos los casos, control de los factores de
    riesgo vascular
  • Según tipo de trombosis


Vannucchi AM . Annals of Oncology (Supp. 5) 2015
68
Consecuencias Clínicas de la Mielofibrosis
Primaria (MFP)
Anemia
Infección/Hemorragia/Trombosis Dolor
óseo/Hemopoyesis extramedular/Prurito
Síntomas generales
Esplenomegalia
69
MFP . Criterios OMS 2008
  • Criterios mayores
  • BMO con proliferación y atipía megacariocítica
    con fibrosis reticulínica y/o colágena
  • En ausencia de fibrosis proliferación
    granulocítica, aumento global de la celularidad y
    eritropoyesis disminuída (fase celular o
    pre-fibrótica)
  • Ausencia de criterios de otra neoplasia mieloide
  • JAK2 V617F o MPL W515L/K o ausencia de fibrosis
    reactiva
  • Criterios menores
  • Mieloptisis
  • LDH
  • Anemia
  • Esplenomegalia palpable

Diagnóstico Todos los mayores y 2
criterios menores
70
Graduación de Fibrosis . Consenso Europeo
0- Fibrosis reticulínica linear aislada, sin
entrecruzamiento 1- Mallas sueltas de reticulina,
con entrecruzamiento frecuente especialmente
perivascular 2- Difuso y denso aumento de la
reticulina con extenso entrecruzamiento. A
veces presencia focal de colágeno u
osteoesclerosis 3- Significativo aumento del
colágeno y de la osteoesclerosis

Thiele J. Haematologica 2005
71
Variables y Sistemas de Riesgo
IPSS DIPSS DIPSS-plus
Edad gt 65 años 1 1 1
Síntomas constitucionales 1 1 1
Hb lt 10g/dL 1 2 2
Leucocitos gt25.000/mm3 1 1 1
Blastos SP / 1 1 1 1
Plaquetas lt 100.000/mm3 Dependencia transfusional Citogenética (8, -7/7q-, -5/5q-, i17q , inv (3), 12p- ,11q23) - - 1 para cada uno de los tres ítems
72
Grupos de Riesgo
IPSS DIPSS DIPSS-plus
Bajo 0 0 0
Intermedio-1 1 1-2 1
Intermedio-2 2 3-4 2-3
Alto 3 o más 5-6 4 o más
73
Sobrevida según Grupos de Riesgo
(mediana/años)
IPSS DIPSS DIPSS-plus
Bajo 11 No alcanzada 15
Intermedio-1 8 14 7
Intermedio-2 4 4 3
Alto 2 2 1
74
Manejo de la MFP - Tratamiento de la Anemia
AGENTE n RESPUESTA GLOBAL
DANAZOL 33 37
EPO 116 23 - 60
TALIDOMIDA 117 5 - 29
TALIDOMIDA (baja dosis prednisona) 85 23-29
LENALIDOMIDA PREDNISONA 68 ? 22 ?
75
Tratamiento de la Anemia en MFP
Hb lt 10 g/dL EPO sérica lt 125 mU/mL?

SI
NO
EPO
Danazol
Falla a 3 meses?
Falla a 6 meses?
Danazol IMIDs
IMIDs
76
Manejo de la MFP Tratamiento de la
Esplenomegalia
AGENTE RESPUESTA OBSERVACIONES
Hidroxiurea 40 Al año, 80 necesita otra terapia
Melfalan (2.5 mg 3 x semana) 54.5 Transformación 26
Lenalidomida 33 Toxicidad hematológica
Irradiación (1 Gy/d x 7) Temporaria Toxicidad hematológica
Esplenectomía 20 - 67 Morbimortalidad 10-30
77
Estudios COMFORT
-Ruxolitinib vs placebo (COMFORT-I) -Ruxolitinib
vs mejor terapia disponible (COMFORT-II) -Pacient
es con IPSS intermedio 2-alto A 24-48 sem.
reducción de la esplenomegalia (gt35) y mejoría
sintomática. Beneficio en la sobrevida
global. Sin disminución de la fibrosis ni de la
carga alélica. 1 paciente tuvo resolución
total de la fibrosis a los 3 años

Verstovsek S. NEJM 2012 Harrison C. NEJM 2012
78
Actualización COMFORT-I

Pacientes que obtuvieron reducciones gt 35
probabilidad de sostener esa reducción o de
quedar por lo menos con reducción gt del 10
Verstovsek S. Haematologica 2015
79
Actualización COMFORT-I

Cambios en la calidad de vida
Verstovsek S. Haematologica 2015
80
Actualización COMFORT-I

Sobrevida según intención de tratamiento
(Kaplan-Meier)
Verstovsek S. Haematologica 2015
81
Actualización COMFORT-I

Sobrevida según fórmula para evaluar efecto del
cruzamiento (RPSFT)
Verstovsek S. Haematologica 2015
82
Ruxolitinib en Combinaciones
  • Leucocitosis/trombocitosis
  • Ruxolitinib hidroxiurea
  • -Anemia
  • Ruxolitinib
    Epo/danazol/lenalidomida
  • -Modificación más profunda de la enfermedad
  • Ruxolitinib
    hipometilantes/

  • peg-interferón/
  • inh.
    PI3K/mTOR/Hedgehog


Cervantes F. Blood 2014
83
  • Imetelstat en el Tratamiento de la MFP
  • Oligonucleótido anti-sentido
  • Inhibidor de la enzima telomerasa
  • Estudio piloto en 33 pacientes
  • Respuesta hematológica global 21 ( reversión
    de la fibrosis en los 4 casos con remisión
    completa)
  • Toxicidad hematológica significativa


  • Tefferi A. NEJM 2015

84
Tratamiento de la MFP . Según IPSS-DIPSS
Bajo/ Intermedio 1 Asintomático
Bajo/ Intermedio 1 Sintomático
Intermedio 2/ Alto No apto TALO
Intermedio 2/ Alto Apto TALO
Observación
Tratamiento según síntomas
Tratamiento según síntomas
TALO
Estudios clínicos
TALO Trasplante alogénico de MO

Cervantes F. Blood 2014
85
Elección del TALO. Factores
Paciente
  • Edad y comorbilidades
  • Dependencia transfusional
  • Expresión clínica
  • Ruxolitinib previo

86
Elección del TALO. Factores
  • Evaluación del pronóstico
  • - Estado mutacional

Enfermedad
87
Mutaciones en Mielofibrosis
V617F W515L CALR
Mielofibrosis primaria (MFP) 60 3-8 85
Mielofibrosis pos-policitemia (MpPV) 95 - -
Mielofibrosis pos-trombocitemia (MpTE) 60 3-8 75
En pacientes sin las mutaciones V617F o W515L
88
Significado Pronóstico de las Mutaciones
V617F W515L CALR Triple negativo CARL ASXL1- CARL - ASXL1
Dudoso No relevante Positivo Negativo Positivo Negativo
Cervantes F. Blood 2014 Tefferi A. Leukemia 2014
89
TALO en MFP
n 438 lt 65 años (TALO 190/terapia convencional
248)
DIPSS Riesgo Relativo de Muerte (TALO vs Terapia Convencional) P
Bajo 5,6 0,0051
Intermedio-1 1,6 0,19
Intermedio-2 0,55 0,005
Alto 0,37 0,0007
Kröger N. Blood 2015
90
Elección del TALO. Factores
Trasplante
  • Donante y células progenitoras
  • Régimen preparatorio
  • Conducta postrasplante

91
EBMT (Intensidad Reducida)
Parámetro Resultado Comentarios
Falla primaria 2 --
EICH aguda (G2-4) 27 --
EICH crónica 48 --
Respuesta completa 45 --
Mortalidad por trasplante 16 gt en incompatibles
Mortalidad por recaída 17 gt en no esplenectomizados y en riesgo alto(DIPSS)
Sobrevida global a 5 años 67 gt en menores de 55 años y compatibles
Kroger N. Blood 2009
92
MPD-RC 101 (Intensidad reducida)
Parámetro Donante relacionado Donante no relacionado
Falla del injerto 6 36
EICH aguda (G2-4) 38 41
EICH crónica 36 38
Respuesta completa 24 35
Mortalidad por recaída 3 9
Mortalidad por trasplante 22 59
Sobrevida global a 5 años 75 32
Rondelli D. Blood 2014
93
Manejo de la
Mielofibrosis Trasplante
Alogénico de Médula Osea
Modalidad n Mortalidad Sobrevida
Mieloablativo (AMA) 251 20 - 48 14 - 62
Intensidad reducida (AIR) AIR no relacionado 71 34 10 - 44 59 54 - 85 32
Snyder DS. Biol Blood Marrow
Transplant 2006 Kerbauy DM.
Biol Marrow Transplant 2007
Rondelli D. Blood 2014
94
Resultados según Período y Fuente Celular
Parámetro (a 3 años) 2000-10 (n 37) 2011-2014 (n 58)
Sobrevida Global (SG) 39 70
SG c/hermano idéntico 45 72
SG c/ donante alternativo 21 69
SG en DIPSS alto 8 57
Recaída 40 16
Mortalidad por trasplante 32 16
Comparado con período anterior se trasplantaron
pacientes de gt edad (58 vs 53 años) y se
hicieron más haploidénticos (54 vs 5)
Bregante S. Biol Blood Marrow Transplant
2016
95
Trasplante en MF
Bajo/ Intermedio 1 Asintomático
Bajo/ Intermedio 1 Sintomático
Intermedio 2/ Alto No apto TALO
Intermedio 2/ Alto Apto TALO
Tratamiento según síntomas (estudio HLA en Int-1)
Observación
Tratamiento según síntomas
TALO
Estudios clínicos
TALO Trasplante alogénico de MO

Rondelli D. Blood 2014
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