Novel targeted therapies to overcome imatinib mesylate resistance in chronic myeloid leukemia (CML) - PowerPoint PPT Presentation

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Title:

Novel targeted therapies to overcome imatinib mesylate resistance in chronic myeloid leukemia (CML)

Description:

... La LMC est caract ris e par la pr sence d une anomalie cytog n tique acquise, la translocation t(9;22)(q34;q11) ou chromosome Philadelphie (Phi). – PowerPoint PPT presentation

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Title: Novel targeted therapies to overcome imatinib mesylate resistance in chronic myeloid leukemia (CML)


1
Novel targeted therapies to overcome imatinib
mesylate resistance in chronic myeloid leukemia
(CML)
  • Critical reviews in Oncology Hematology

C. WALZ M. SATTLER
BRIGNON Ariane, MHALLA Alaa, SAINZ Régis
2
Plan
  • Présentation de la Leucémie Myéloïde Chronique
  • BCR-ABL et ses différentes cibles
  • Quest ce que le Glivec ?
  • Mécanisme du Glivec
  • Résistances au Glivec
  • Nouveaux inhibiteurs de lABL-Kinase
  • Conclusion

3
Leucémie Myéloïde Chronique
  • Syndrome myéloprolifératif prolifération des
    cellules dites myéloïdes.
  • Prolifération maligne d'origine clonale une
    seule cellule souche primitive.
  • Maladie de l'homme entre 40 et 50 ans.

4
Leucémie Myéloïde Chronique
  • Mutation La LMC est caractérisée par la
    présence dune anomalie cytogénétique acquise, la
    translocation t(922)(q34q11) ou chromosome
    Philadelphie (Phi).
  • Incidence
  • 1.3 pour 100 000 par an

5
BCR - ABL
  • Cest une translocation anormale.
  • Le bras long du chr 22 se fixe sur le chr 9.
  • Le gène ABL se retrouve transloqué à coté de BCR.

6
Caryotype normal vs. philadelphia
7
Conséquences BCR-ABL
  • Le gène ABL a une activité tyrosine kinase.
  • La présence du chromosome Philadelphie aboutit à
    une activité kinase constitutive.
  • Sa présence est suffisante pour provoquer la
    Leucémie Myéloide Chronique.

8
Cibles de BCR-ABL
9
Quest ce que le Glivec ?
  • Le Glivec (Imatinib mesylate) est un inhibiteur
    de lactivité kinase de ABL.
  • Il se présente sous forme de capsule et est très
    bien absorbé.
  • T½ (Imatinib) 18 h
  • T½ (N-desmethyl-Imatinib) 40 h.

10
Action de BCR ABL sur les substrats
11
Action du Glivec
12
Résistance au Glivec
13
Résistance au Glivec
  • Patients en phase accélérée 70 développent une
    résistance en 6 mois de traitement
  • Patients en phase chronique Rechute après
    rémission cytogénétique complète est
    exceptionnelle (95 en rémission hématologique
    complète 85 en rémission cytogénétique)

14
Résistance au Glivec
  • Définition
  • Pas de rémission hématologique complète pour les
    patients en phase chronique
  • Pas de retour en phase chronique pour les
    patients en phase accélérée ou en phase blastique

15
Résistance au Glivec
  • 2 catégories de résistance
  • Résistance Iaire ou extrinsèque Pas de réponse
    après le traitement initial
  • Résistance IIaire ou intrinsèque Résistance se
    développe après lachèvement dune réponse
    objective
  • Mécanismes de ces résistances.

16
Imatinib se lie à un BCR-ABL inactif
  • La kinase doit être préférentiellement en
    configuration inactive pour pouvoir lier
    limatinib, le domaine SH3 auto inhibiteur doit
    être en contact avec le domaine de liaison
  • Tyr 1127 (Tyr 242 dans c-ABL) localisée dans la
    boucle dactivation du domaine kinase doit être
    déphosphorylée
  • BCR-ABl doit être monomérique
  • Tout ce qui modifie cela peut entraîner une
    diminution de la liaison de limatinib à BCR-ABL

17
Mutations ponctuelles dans BCR-ABL diminue la
sensibilité de limatinib
  • Dans la boucle P (lieu de liaison nucléotidique
    pour le groupe phosphate de lATP) la plus
    commune, pronostic particulièrement mauvais,
    raisons inconnues
  • Dans la région proximale T315 régule la liaison
    de limatinib
  • Dans le domaine catalytique augmentation de
    lactivité kinase
  • Dans la boucle dactivation empêche
    lachèvement de la conformation de la kinase
    nécessaire à la liaison de limatinib

18
Résistance à limatinib par amplification du gène
BCR-ABL
  • Conduit à une surexpression de la protéine de
    fusion BCR-ABL
  • Certains patients surexpriment la protéine de
    fusion en absence apparente damplification du
    gène mécanismes additionnels inconnus
  • Patients avec résistance due à surexpression de
    la protéine peuvent répondre lorsque lon
    augmente les concentrations dimatinib

19
Mécanismes pharmacologiques
  • Rôle mineur des protéines transmembranaire
    permettant le transport dans la cellule
  • Suggestion du rôle de la surexpression du gène
    MDR-1 (gène de la Pgp) (phases avancées)
  • Suggestion du rôle de la réduction de la
    concentration de A1 acid glycoprotein dans le
    plasma (transport de limatinib dans le plasma)
  • Suggestion de linhibition de la fonction de
    ABCG2 (Protéine defflux) par limatinib peut
    influencer labsorption intestinal et à prendre
    en compte en cas de traitement associé

20
Résistance due à des aberrations cytogénétiques
indépendantes de BCR-ABL
  • BCR-ABl est associé à une instabilité génomique
    qui peut augmenter avec lévolution de la maladie
    de la phase chronique à la phase blastique
  • Ces mutations additionnelles peuvent transformer
    la cellule par elle-même indépendamment de
    BCR-ABL
  • Transformations des cellules avec BCR-ABL
    entrainent une augmentation de radicaux libres,
    qui peuvent modifier la cellule par elle-même et
    entraîner à long terme une instabilité génomique

21
Nouveaux inhibiteurs de lABL-Kinase ciblant
BCR-ABL résistant à limatinib
  • Les nouveaux médicaments qui inhibent l'ABL
    kinase sont moins affectés par les mutations
    ponctuelles grâce à leur conformation statique.
  • EXA
  • molécules qui peuvent se
    lier aux conformations
  • active et non active de
    lABL Kinase ( BMS- 354825).
  • ou molécules qui visent la
    poche de liaison du substrat dans ABL
    (ON012380).

22
(No Transcript)
23
(No Transcript)
24
AMN 107
  • Il a besoin davoir la protéine ABL dans sa
    conformation inactive .
  • Plus puissant que limatinib autant dans la
    réduction de lautophosphorylation que dans celle
    de la prolifération (provoque une diminution de
    régulation de la phosphorylation au site
    dautophosphorylation tyr177 de la BCR-ABL).
  • Inhibe les lignées de cellules M351T, F317L et
    E255V, mais nest pas efficace contre les T315I,
    et G250E BCR-ABL mutants.
  • Résistance ? Comme imatinib ? Des études sont
    actuellement en cours.

25
AMN 107
  • Il peut être utilisé avec limatinib pour
    améliorer lefficacité ? (en promouvant luptake
    de AMN107).
  • La dose toxique limitante na pas encore été
    définie.
  • Des essais cliniques sont actuellement en cours
    (phase I/II, des études ouvertes LMC AP ou BC,
    LA Ph HRR gt 50).

26
BMS-354825
  • Par rapport à limatinib, il augmente
    linhibition jusquà 100-fold de lactivité de
    lABL Kinase, et inhibe lactivité dans 14 de 15
    mutants imatinib-résistants de BCR-ABL in vitro
    (la substitution T3151 est le seul mutant connu
    BMS-354825-résistant).
  • Il se lie au site de liaison de lATP dans une
    position qui est similaire à celle de limatinib,
    mais il est capable de se lier aux conformations
    active et inactive dABL, et a besoin de moins de
    points de contact avec lABL.

27
BMS-354825
  • Cest un inhibiteur plus puissant des Src Kinases
    que des ABL.
  • Il a une activité significative contre le c-Kit
    et PDGFRß IC505,28 nM.
  • Il inhibe la mutation dautophosphorylation D816V
    de c-Kit IC50100nM, et peut surmonter la
    résistance à limatinib dans dautres maladies
    myeloprolifératives que la LMC comme linclusion
    de mastocytosis systémique.
  • Des essais cliniques de phase I/II avec
    BMS-354825 sont actuellement développés pour
    évaluer la sécurité et lefficacité du
    traitement.

28
ON012380
  • A la différence de limitanib, il bloque le site
    de liaison du substrat plutôt que le site de
    liaison de lATP, donc il peut travailler en
    synergie avec limatinib dans linhibition de
    BCR-ABL de type sauvage.
  • Il est capable dinhiber les deux types sauvages
    et toutes les mutations domaines de imatinib
    résistance Kinases IC5010nM .
  • Il a montré une plus forte inhibition de 10-fold
    du BCR-ABL de type sauvage par rapport à
    limatinib.
  • Il a une action contre le PDGFR Kinases et Src
    IC5080nM
  • Ce médicament nest pas encore entré dans les
    essais cliniques .

29
Les inhibiteurs de Src famille supplémentaire de
tyrosine kinase avec lactivité d'inhibiteur dABL
  • L'activité de Src TK est connue depuis longtemps
    comme étant élevée en présence de loncoprotéine
    BCR-ABL.
  • Peut jouer un rôle mineur dans premier LMC??.
  • Kinases Src peuvent être essentielles à
    linduction négociée de BCR-ABL de la LLA, mais
    pas de la LMC.
  • ces kinase ne sont pas inhibées par limatinib à
    doses cliniques.
  • Inhibiteurs de Src, en incluant AZM47527l, PP2,
    AP 23236, PP1,CGP76030, ou PD166326 .

30
  • PPI et CGP76030 induisent l'arrêt de la
    croissance et lapoptose dans les lignés
    cellulaires BCR-ABL positives, donc ils peuvent
    être intéressants pour le traitement de leucémies
    avancées ou bien de Ph imatinib-résistants.
  • PD 166326 est un inhibiteur des récepteurs du
    facteur de croissance fibroblastique (FGF), du
    facteur de croissance épidermique (EGF) et du
    (PDGF).

31
Conclusion
  • Limatinib est la première molécule développée
    qui inhibe spécifiquement le BCR-ABL.
  • Les résistances de BCR-ABL à limatinib sont
    associées à une instabilité génomique.
  • Développement de nouveaux inhibiteurs dABL pour
    lutter contre ces résistances.

32
  • It is not the end or the beginning of the
    end but it is may be the end of the beginning .
  • Winston Churchill 1945

33
Spécificité
  • Le Glivec avait été décrit comme une molécule
    très spécifique de ABL mais
  • Il semble quil inhibe laction des PDGFR a/ß.
  • Il semble que limatinib soit un compétiteur
    de plusieurs cytochrome P450 2C9, 2D6 et 3A5.
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