Papilomav

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Papilomavírus
2
O vírus

• Classificação Família Papilomaviridae
  (anteriormente Papovaviridae)
• Genoma DNA dupla fita, circular,
• Capsídeo icosaédrico gt 72 pentâmeros
• Não envelopado
• Multiplicação intranuclear
• Não tem homologia de sequência com poliomavírus
• Transcrição unidirecional, ? poliomavírus
  (bidirecional)
• Cerca de 120 tipos reconhecidos
• A maioria associados a tumores benignos
• 13 deles associados a cânceres

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HPV- Epidemiologia

• Dentro do grupo de HPV de alto risco
• HPV 16 gt carcinoma de células escamosas do colo
  uterino, cabeça e pescoço
• HPV18 gt adenocarcinomas cervicais

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Papilomavírus humano (HPV)Estrutura

• simetria icosaédrica.

5
HPV

• Genoma região inicial E (early) gt proteínas
  envolvidas na replicação e transformação (E1 a
  E8)
• Região L (large) gt codifica as prots. do
  capsídeo (L1 e L2)
• LCR (região longa de controle).

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Classificação e Tipificação

• Classificados primariamente de acordo com a
  espécie e o local que infectam
• Organização filogenética baseada na homologia do
  ORF L1 (mais conservado)
• (12 gêneros, designados por letras do alfabeto
  grego
  (alfa, beta, gama, delta e mu gt HPVs)

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HPV - Replicação

• Infecta células basais do epitéliogt únicas no
  epit escamoso
• capazes de divisão para induzir a lesão
• Replica como um epissomo, por 2 mecanismos
• Replicação plasmideal basal genes E
  inicialmente amplificam 50-400 cópias e daí
  replicam a cada divisão celular, com baixo número
  de cópias
• Replicação vegetativa células terminalmente
  diferenciadas,
• a partir dos genes L levam a produção de
  milhares de cópias
• Novos vírions detectados somente nas camadas
  superficiais

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Carcinogênese induzida por HPV

• Proteínas (onco-proteínas) E6 e E7
• Promovem o desequilíbro entre duas rotas
  importantes de supressão de tumores (Rb e p53)
• Isso é benéfico ao vírus no epitélio em
  diferenciação, mas
• p53 tem papel crítico no controle de danos ao
  genoma e estimulando seu reparo
• Este desequilíbrio provoca instabilidade genética
  
• Infecções persistentes como vírus de alto risco
  tem maior chance de gerar células imortalizadas,
  portanto maior risco de câncer.

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Carcinogênese induzida por HPV

• Tendência à integração no genoma
• O sítio de quebra do genoma viral antes da
  integração frequentemente exclui a proteína viral
  reguladora, E2, que controla a expressão de E6 e
  E7
• Consequentemente, E6e E7 são expressas em
  abundância.

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HPV - Epidemiologia
- Existem mais de 100 diferentes HPVs
- normalmente tumores benignos
(verrugas) - condiloma acuminado
(igualmente gt benignos) - alguns tem forte
associação com NIC - alguns
epidermodisplasia verruciforme
(manifestação do HPV em imunodeficientes)
11
TRANSMISSÃO

• Contato direto ou indireto
• Infecções na maioria latentes
• PI 6 semanas - 2 anos.
• No epitélio escamoso queratinizado e
• 
  não-queratinizado
• gt mucosa da boca
• gt vias respiratória superiores
• gt conjuntiva
• gt vagina
• gt colo uterino
• gt reto

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HPV - Epidemiologia

• DST mais comum entre jovens adultos, sexualmente
  ativos
• 75 da população já foi exposta
• Não há evidências de declínio na prevalência
• Fase latente (subclínica) duradoura (6 semanas
  a anos)

13
HPV
- segunda maior causa de mortalidade em mulheres
entre 25-49 anos de idade
14
HPV e cancer cervical
- HPV 16 50 dos casos de NIC - HPV 18 14
- HPV 45 31 - HPV 31
5 - outros HPV outros 18
15
HPV
Trato Genital Tipo
Infecção subclínica todos Condiloma
(verruga) (qqer sítio) 6,11 Condiloma planar
(espec. cérvix)
6,11,18,31,38 Neoplasia intra-cervical
(NIC) associação forte 16,
18, 31, 45 moderada
33,35,39,51, 52, 56,
58, 58,68 fraca ou nenhuma
6, 11, 26, 42, 44, 53, 54, 55, 62 Câncer
vulvar ou peniano 16
16
HPV e neoplasias
Carcinoma de colo de útero e anus tumores se
desenvolvem ao longo de 10-15 anos Cancer de
cabeça e pescoço homens gt 50 anos Tendem a usar
alcool e tabagismo Orofaringe provável
contato orogenital (hábitos sexuais mais
liberais) Idade lt40 anos
17
HPV e câncer orofaríngeo

• Nova entidade- atinge preferencialmente as
  amígdalas
• Em 70 a 90 gt associados ao HPV 16
• Assoalho da língua e laringe incidência menor
• Tumores de orofaringe com HPV gt
• Respondem melhor a quimio e radioterapia
• gt prognóstico melhor
• Sobrevida de 3 anos maior (82) do que com
• outros cânceres sem HPV (57)
• (n323 Worden et al. 2008, J. Clin. Oncol.
  263138-3146)

18
HPV e câncer orofaríngeo

• Risco maior com histórico sexual com 6 ou gt
  parceiros
• Quatro ou mais parceiros de sexo oral
• Homens maior precocidade sexual

Fonte Heck et al. Int J. Epidemiol. 2010, 39
166-181
19
HPV- 16, 18 e CÂNCER DO COLO DO ÚTERO

• Mais comuns na região genital gt verrugas
  genitais ou condilomas acuminados ("crista de
  galo) ou planares
• Lesões sub-clínicas ou planares não apresentam
  qualquer sintomatologia, podendo progredir para
  neoplasia intracervical (NIC) caso não sejam
  tratadas precocemente.
• Co-fatores que elevam potencial carcinogênico
  número elevado de gestações, uso de
  contraceptivos orais, tabagismo, HIV, outras
  DSTs.

20
Sinais clínicos
21
HPV - verrugas
Verrugas comuns
Verrugas planares
22
HPV Verrugas orais
23
Verrugas orais /faciais
24
HPV Verrugas anais
Carcinoma de células escamosas
Papulose Bowenóide
25
HPV Genital
Condilomas acuminados
Idade 17
Idade 26
Verrugas pigmentadas
26
HPV - Verrugas
27
(No Transcript)
28
CONDILOMA VAGINAL
CONDILOMA PENIANO
29
HPV- diagnóstico

• - o vírus não é cultivável em cultivos celulares
• Testes inespecíficos
• colposcopia
• citopatologia (Papanicolau)
• histopatologia
• peniscopia
• Testes específicos
• microscopia eletrônica
• imunocitoquímica
• PCR, hibridização in situ
• Tipagem
• baseada em PCR com diferentes pares de primers

30
HPV- Diagnóstico
- três níveis de neoplasia reconhecidos,
denominados NIC 1, 2, 3. - após NIC 3 gt
carcinoma metastático
31
HPV- tratamento
- Desaparecimento espontâneo das verrugasgt pode
levar meses ou anos. - Intervenção indicada para
lesões dolorosas ou volumosas. -Remoção das
verrugas gt métodos físicos
(remoção por crioterapia,
eletrocauterização, excisão com alça
diatérmica e laser)
gt métodos químicos
(podofilina, ácido
tricloroacético). Carcinoma cervicalgtremoção
cirúrgica quimioterapia e/ou radioterapia
.
32
HPV Tratamento

• Não há cura
• 20-30 resolve sem tratamento
• Imiquimod creme que estimula a resposta imune
• Podofilina (anti-mitótico)
• .5 Podofilox solution
• 5-fluorouracil creme
• Ácido Tricloroacético
• Alpha interferon injetável antiviral
• Tratamento remove o tumor mas não a infecção

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Prevenção e tratamento- HPV
Terapias para infecções anogenitais são
pobres Remoção cirúrgica é eficaz mas índice de
reincidência é elevado. Tratamento como agentes
citotóxicos (podofilina, TCA) são comuns mas
podem dar problemas de intolerância ao
pacientes). Imunomoduladores como Imiquimod é
efiicaz e tem taxas de recorrência reduzidas,
mas pode causar inflamação local aguda
severa. Vacinas terapêuticas em experimentação
com E6 e E7 eficazes em pacientes com lesões
benignas e pré-cancerosas, mas não em pacientes
com cânceres mais avançados.
Ref Parish J. Roberts, S. 2013. Microbiology
Today, 40(1)26-29.
34
Vacinas para HPV

• Vacinação de meninas 12-13 anos com
• Cervarix (HPV-16 e 18) ou Gardasil (16, 18, 6,
  11)
• Gardasil apresenta eficácia de 90 sobre
  verrugas genitais
• Ambas vacinas contém VLPs, ou virus like
  particles, que são formadas
• pela principal proteína do capsídeo (L1)
  destes tipos de vírus.
• Entretanto
• Devido a mudanças conformacionais necessárias no
  vírion para a entrada nas células,
• o processo de penetração leva várias
  horas.
• - Os anticorpos anti-VLP previnem a adsorção à
  membrana basal
• Portanto, a vacina não tem eficácia após a
  infecção

35
PREVENÇÃO - HPV

• Evitar contato com lesões
• Vacinação pré-exposição
• Uso de preservativos

36

• FIM DESTE BLOCO