FACULTE DE MEDECINE RENE DESCARTES M1 SANTE LE DEVELOPPEMENT D

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FACULTE DE MEDECINE RENE DESCARTESM1 SANTE
LE DEVELOPPEMENT DUN MEDICAMENTRéglem
entations Françaises, Européennes,
Internationales (ICH) et AméricainesProfesse
ur Gérard PONSService de Pharmacologie
CliniqueGroupe Hospitalier Cochin -
Saint-Vincent de PaulUniversité René Descartes
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DEVELOPPEMENT DUN MEDICAMENT

• OBJECTIFS DU DEVELOPEMENT DUN MEDICAMENT
• 1- établir
• - la sécurité
• - lefficacité du médicament
• - la qualité de la forme pharmaceutique
• 2- obtenir lAutorisation de Mise sur le Marché
• (AMM) auprès des Autorités Compétentes

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DEVELOPPEMENT DUN MEDICAMENT

• 1- DEVELOPPEMENT PRECLINIQUE
• 2- DEVELOPPEMENT CLINIQUE
• - Phase 1
• - Phase 2
• - Phase 3
• 3- DEVELOPPEMENT POST-AMM
• (AMM Autorisation de Mise sur le
  Marché)
• - Phase 4

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DEVELOPPEMENT PRE-CLINIQUE DUN MEDICAMENT
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ETUDES PRECLINIQUES

• 1- ETUDE PHARMACOLOGIQUE
• CHEZ lANIMAL ET IN VITRO
• ? rationnel pour
• ? la valeur thérapeutique potentielle dune
• molécule
• ? justifier linvestigation chez lhomme
• si la molécule est peu dangereuse et efficace
• sur un modèle animal pertinent
• (valeur prédictive)

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ETUDES PRECLINIQUES

• 1- ETUDE PHARMACOLOGIQUE
• CHEZ lANIMAL ET IN VITRO (suite)
• - Détermination de la cible (récepteur)
• - Sélection des ligands au(x) récepteur(s)
• - Etudes de pharmacologie expérimentale
• (animaux, organes isolés, cellules)
• - Pharmacocinétique
• - Métabolisme

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ETUDES PRECLINIQUES

• 1- ETUDE PHARMACOLOGIQUE
• CHEZ lANIMAL ET IN VITRO
• ? autres objectifs
• ? étude de la relation concentration
• plasmatique et effets (bénéfiques/toxiques)
• ? aide au choix de la dose chez lhumain

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ETUDES PRECLINIQUES

• 2- ETUDE DE LA TOXICITE CHEZ lANIMAL (1)
• - au moins 2 espèces animales
• - un rongeur
• - un non-rongeur
• - dose unique à différentes concentrations
• observation des animaux au moins 15 j.
• (toxicité tardive ?)

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ETUDES PRECLINIQUES

• 2- ETUDE DE LA TOXICITE CHEZ lANIMAL (2)
• - doses répétées à différentes concentrations
• ( y compris dose maximales tolérées )
• ? surveillance clinique poids,
• consommation alimentaire, comportement
• ? surveillance biochimique sang, urines
• ? fin de période dobservation sacrifice et
• étude anatomo-pathologique détaillée
• (toxicité dorgane ?)

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ETUDES PRECLINIQUES

• 2- ETUDE DE LA TOXICITE CHEZ lANIMAL (3)
• - études chez des femelles gestantes
• - toxicité prénatale tératogénicité,
• foetotoxicité
• - toxicité périnatale
• - études de mutagénicité/cancérogénicité
• (animal et in vitro sur des cellules)

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ETUDES PRECLINIQUES

• 3- FABRICATION DE LA FORME GALENIQUE
• - ETUDES DES CARACTERISTIQUES
• PHYSICO-CHIMIQUES
• . Formule chimique
• . Solubilité, pKa, stabilité (chaleur, lumière)
• ? influence sur la voie dadministration,
• ? évaluer la faisabilité de la forme galénique

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ETUDES PRECLINIQUES

• 3- FABRICATION DE LA FORME GALENIQUE
• - VOIES DADMINISTRATION
• . VOIES ENTERALES

Formes solides Formes liquides
ORALE comprimés, gélules, capsules solutions, suspensions, gouttes
RECTALE suppositoires solution
. VOIES PARENTERALES - INTRAVEINEUSE -
INTRADERMIQUE - INTRAMUSCULAIRE -
INTRA-ARTERIELLE - SOUS CUTANEE -
INTRA-CARDIAQUE
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ETUDES PRECLINIQUES
3- FABRICATION DE LA FORME GALENIQUE VOIES
DADMINISTRATION . VOIES LOCALES - VOIE
TRANSCUTANEE - VOIE TRANSMUQUEUSES -
AUTRE VOIES . SUBLINGUALE -
INTRARACHIDIENNE
. INHALEE -
INTRASEREUSES - intrapéricardique, .
NASALE - intrapleurale,
-
intrapéritonéale . OCULAIRE
- INTRA ARTICULAIRES .
VAGINALE
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EXCIPIENTS SPECIALITE PHARMACEUTIQUE (Ex.
GARDENAL)
ETUDES PRECLINIQUES

• Critère de choix dun excipient innocuité
• Inertie vis à vis du Principe Actif
• (ni activation, ni inhibition du P.A.)
• Inertie vis à vis du conditionnement
• (pas dinteraction contenant/contenu)
• Inertie vis à vis de lorganisme
• (ni action propre, ni toxicité)

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LES ROLES DES EXCIPIENTS
ETUDES PRECLINIQUES

• Faciliter la fabrication de la forme galénique
• (diluant, liant, lubrifiant dans un
  comprimé, émulsifiant, enveloppe des
  gélules)
• Faciliter lemploi du médicament
• (délitant dans un comprimé, solvant,
  aromatisant, édulcorant, colorant)
• Modifier le profil pharmacocinétique du P.A.
• (libération accélérée forme effervescente,
• libération différée forme gastrorésistante
• libération ralentie forme L.P.)
• Assurer la conservation du médicament
• (antiseptique, antifongique, anti-oxygène,
• chélatant, substance tampon)

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ETUDES PRECLINIQUES

• 4- ETUDE DE LA FORME GALENIQUE
• - délitement, dissolution
• - stabilité
• - prolifération bactérienne éventuelle

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DEVELOPPEMENT CLINIQUE DUN MEDICAMENT
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CONSIDERATIONS ETHIQUES ET REGLEMENTAIRES

• 1- Avis favorable du Comité Consultatif de
  Protection Personnes dans la Recherche
  Biomédicale (CCPPRB)
• 2- Avis favorable de lAgence Française de
  Sécurité Sanitaire (AFSSaPS)
• 3- Promoteur initiative de la recherche
• prise dune assurance
• 4- Consentement éclairé du volontaire, donné par
  écrit
• 5- Dédommagement financier (volontaires sains
• pas de bénéfice thérapeutique)

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PHASE 1
GENERALITES

• 1- fait suite à lexpérimentation animale
• 2- après avoir vérifié chez lanimal
• - la sécurité
• - un effet parmacologique

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PHASE 1 - CARACTERISTIQUES

• 1- Première administration à lhomme
• 2- Adultes mâles volontaires sains
• sauf exceptions malades
• - anticancéreux
• - antirétroviraux
• - surfactant pulmonaire
• 3- faible nombre de participants
• Durée environ 1 an

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PHASE 1 OBJECTIFS SECURITE !

• 1- recherche de la dose maximale tolérée
• - idée approximative de la tolérance du produit
• - idée des doses thérapeutiques à utiliser en
• phase 2
• - idée des paramètres à surveiller en phase 2
• 2- premières études pharmacocinétiques
• - paramètres pharmacocinétiques linéarité
• voies dadministration
• - biodisponibilité
• - pharmacogénétique
• - dose unique doses répétées
• 3- premières études métaboliques sang, urines

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PHASE 1 - METHODOLOGIE

• 1- Recherche de dose
• a- études non comparatives ( ouvertes )
• b- modalités de la recherche de dose
• ? dose de départ
• Objectifs opposés
• - désir dinnocuité choix prudent
• - désir defficacté choix plus audacieux
• - Ordre du 1/100 de la DL50 dans lespèce
  animale la plus sensible (kilo de poids corporel)

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PHASE 1 - METHODOLOGIE

• ? progression de dose
• Objectifs opposés (les mêmes)
• - désir dinnocuité choix prudent
• - désir defficacité choix plus audacieux
• Augmentation progressive
• chez des volontaires successifs
• jusquà lapparition dun effet pharmacologique
• quelconque (perceptible par le sujet ou
  observable sur un examen biologique simple
• Une seule dose par volontaire

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PHASE 1 - METHODOLOGIE

• ? progression de dose (suite)
• Modalités de progression de dose
• - progression de Fibonacci modifié
• - progression reposant sur la
• concentration plasmatique de la
• molécule mère - métabolite actif
• Une seule dose par volontaire

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PHASE 1 - METHODOLOGIE

• ? progression de dose (suite) Fibonacci
  modifié
• - début 1/10 ième DL10 chez la souris (m2 BSA)
• - dose 2 dose 1 X 2
• - doses suivantes change à chaque dose

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PHASE 1 METHODOLOGIE

• ? progression de dose (suite)

Fibonacci modifié JM Collins et al Phase 1
Clinical Studies In AJ Atkinson et al Principles
of Clinical Pharmacology Academic Press 1986, p.
396
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PHASE 1 - METHODOLOGIE

• ? progression de dose (suite) conc. Plasmat.
  (Cp)
• - hypothèse PK-PD extrapolabilité de lanimal
  à lhomme  toxicité équivallente à exposition
  systémique équivallente 
• - progression de dose en fonction de la
• progression souhaitée de la Cp obtenue
• - progression de la Cp en fonction des
  différences inter-espèces connues dans le IC90
  pour les
• cellules cibles (moelle osseuse par ex) en
  oncologie

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PHASE 1 - METHODOLOGIE

• 2- Etudes pharmacocinétiques
• - guider la voie dadministration
• - guider le rythme dadministration
• - guider le choix de la forme galénique

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PHASE 2 - CARACTERISTIQUES

• 1- fait suite à la phase 1
• 2- Sujets malades
• 3- petit nombre de patients (quelques dizaines)
• de patients sélectionnés constituant un groupe
• homogène (limiter la variabilité de la réponse
  pour chaque dose étudiée)
• 4- traitement de courte durée

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PHASE 2 OBJECTIFS EFFET !

• 1- vérfier leffet pharmacologique attendu
• du produit
• dans lindication envisagée (preuve du concept)
• 2- rechercher la dose thérapeutique
  
• 3- repérer les effets indésirables éventuels et
  certains de leurs facteurs de risque de survenue
• 4- repérer les interactions éventuelles

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PHASE 2 - OBJECTIFS

• 5- études PK dans
• les conditions pathologiqes
• - insuffisance rénale
• - insuffisance hépatique

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METHODOLOGIE - PHASE 2

• CRITERES DE JUGEMENT
• - critères intermédiaires
• - examples de critères intermédiaires
• - cliniques pression artérielle
• - biologiques cholestérol
• - avantages mesure rapide de leffet du
• traitement
• - inconvénients pertinence clinique
  incertaine
• - critères de substitution
• critères intermédiaires dont la pertinence
  clinique est admise/démontrée

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METHODOLOGIE - PHASE 2

• 1- phase 2A (exploratoire)
• études non comparatives (ouvertes)
• 2- phase 2B (confirmatoire)
• études comparatives
• - avec TAS
• - simple ou double aveugle
• courte durée de traitement

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METHODOLOGIE - PHASE 2

• 1- Etudes non comparatives
• - progression de la dose chez le même sujet
• 2- Etudes comparatives
• ? étude de la relation dose - effet
• - sujet pris comme son propre témoin
• (essai croisé )
• - groupes parallèles
• ? étude de recherche dune seule dose
• - méthode séquentielle de ré-évaluation
• continue (CRM)

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METHODOLOGIE - PHASE 2

• ETUDES NON COMPARATIVES
• - Progression de dose chez le même sujet

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METHODOLOGIE - PHASE 2

• ETUDES COMPARATIVES
• ESSAI CROISE
• - plusieurs niveaux de dose par patient
• - plusieurs doses 0, 1, 2, 3 en périodes
• successives
• - attribution de lordre des doses par
• tirage au sort (plan croisé dose-ordre)
• - intervalle libre entre chaque période

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METHODOLOGIE - PHASE 2

• ETUDES COMPARATIVES
• GROUPES PARALLELES
• - approche classique
• - un seul niveau de dose par patient
• - plusieurs groupes de dose 0, 1, 2, 3
• - attribution par tirage au sort
• - approche bayésienne de ré-évaluation
• séquentielle (Continual Re-assessement
  Method)

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THERE ARE NEW PROMISING METHODS LIKETHE
BAYESIAN SEQUENTIAL ANALYSIS

39
BAYESIAN SEQUENTIAL APPROACH
A posteriori estimated probabilities of success
of the six tested doses, updated after each
included patient Subject Administered
Clinical Dose-range studied dose
(n) response 1
2 3 4 5 6 A priori
probabilities of success ()
35 50 70 90 95 100 A
posteriori estimated probabilities of
success () 1 3 Failure 3
4 6 9 12 21 2
6 Success 9 12 19 35 64
70 3 6 Success 12
18 28 59 62 84 9 6
Success 23 33 51 77 86 96
10 5 Success 25 37 56
81 89 97 13 5 Success
31 45 65 87 93 99 14
4 Success 33 47 67 88
94 99

40
BAYESIAN SEQUENTIAL ANALYSIS
A posteriori estimated probabilities of success
of the six tested doses, updated after each
included patient Subject Administered
Clinical Dose-range studied dose
(n) response 1
2 3 4 5 6 A priori
probabilities of success ()
35 50 70 90 95 100 A
posteriori estimated probabilities of
success () 15 4 Success 35
49 69 90 95 99 16 4
Failure 26 38 56 81 89
97 17 5 Success 27 39
58 82 90 98 22 5
Success 31 44 64 87 93 98
23 5 Success 31 45 65
87 93 99 24 4 Success
32 47 67 88 94 99 25
4 Success 33 48 68 89
94 99

41
BAYESIAN SEQUENTIAL APPROACH

42
METHODOLOGIE - PHASE 2

• ETUDES COMPARATIVES
• RE-EVALUATION SEQUENTIELLE CONTINUE
• - probabilités de succès (distribution a
  priori) - attribution de la dose a chaque
  nouveau
• patient selon la distribution a posteriori
  caculée selon une approche bayésienne
• - analyse séquentielle

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BAYESIAN SEQUENTIAL ANALYSISA posteriori
estimated probability of success of the minimal
efficient dose (95 credibility interval)
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ANALYSE BAYESIENNE SEQUENTIELLE

• AVANTAGES
• - GROUPE PLACEBO NON NECESSAIRE
• - ETHIQUE
• - NOMBRE LIMITE DE PATIENTS
• INCONVENIENTS
• - PARAMETRE QUALITATIF
• - EVALUATION RAPIDE DE LA REPONSE
• - ORGANISATION

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METHODOLOGIE - PHASE 2

• ETUDES COMPARATIVES
• RE-EVALUATION SEQUENTIELLE CONTINUE
• AVANTAGES
• - GROUPE PLACEBO NON NECESSAIRE
• - ETHIQUE
• - NOMBRE LIMITE DE PATIENTS
• INCONVENIENTS
• - PARAMETRE QUALITATIF
• - EVALUATION RAPIDE DE LA REPONSE
• - ORGANISATION

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PHASE 3 - CARACTERISTIQUES

• 1- fait suite à la phase 2
• 2- Sujets malades
• 3- plus grand nombre de patients (plus.
  centaines)
• 4- traitement de plus longue durée
• (situation thérapeutique future)

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PHASE 3 - OBJECTIFS EFFICACITE

• 1- confirmer lefficacité attendue du produit
• dans lindication envisagée
• dans une large groupe de patients représentative
  de
• la population des patients atteints de la maladie
• (extrapolabilité des résultatd des études)
• 2- identifier les effets indésirables
• éventuels, estimer lincidence de leur
• survenue et identifier certains de les
• facteurs de risque de survenue
• 3- documenter les interactions éventuelles

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METHODOLOGIE - PHASE 3

• CRITERES DE JUGEMENT
• - critères de morbidité ou de mortalité,
• de préférence
• - avantages pertinence clinique
• - inconvénients mesure plus lente de
• leffet du traitement
• - critères intermédiaires à défaut

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METHODOLOGIE - PHASE 3

• - Etudes comparatives (démonstration
  essais  pivots )
• - groupes parallèles
• - attribution du traitement par tirage au
• sort
• - en double aveugle
• - contre placebo ou produit de référence
• - Etudes non comparatives (observation)
• - études de tolérance à long terme
• EIs tardifs (traitement de longue durée)

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DEVELOPPEMENT POST-AMM DUN MEDICAMENT
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PHASE 4 - CARACTERISTIQUES

• 1- fait suite à lautorisation de mise sur le
  marché
• (A.M.M.), dans le(s) pays où a été donnée
  lAMM
• 2- Sujets malades
• 3- très grand nombre de patients (plus.
  milliers)
• 4- traitement de très longue durée (selon les
  cas)
• (situation thérapeutique présente)

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PHASE 4 OBJECTIFS SECURITE

• 1- vérfier lefficacité du produit
• dans lindication envisagée
• 2- préciser lincidence des
• effets indésirables
• et confirmer leurs facteurs de risque de
  survenue
• 3- dépister des effets indésirables
• rares et graves

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METHODOLOGIE - PHASE 4

• 1- Etudes non comparatives
• - notification spontanée des effets
• indésirables (CRPV)
• 2- Etudes comparatives
• - études de cohortes (exposés-non exposés)
• (prospectives)
• - études cas-témoins
• (rétrospectives)

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CONTRAINTES

• 1- Durée
• - phase 1 6-9 mois
• - phase 2 6 mois-3 ans
• - phase 3 plusieurs années
• 2- Coût
• - très élevé

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REGLEMENTATIONS ET RECOMMANDATIONS

• 1- QUALITE BONNES PRATIQUES
• - Bonnes Pratiques de Fabrication
• - Bonnes Pratiques Cliniques (BPC)
• 2- ETHIQUE
• - Déclaration dHelsinki révisée (1996)
  (Int)
• - Loi Huriet-Sérusclat (1988) (F)
• - CNIL (Informatique et Libertés) (F)
• - Directive sur les Essais Cliniques (2003)
  (UE)

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REGLEMENTATIONS ET RECOMMANDATIONS

• 3- ETHIQUE ET REGLEMENTAIRE
• - Directive sur les Essais Cliniques (2003)
  (UE)
• 2- HARMONISATION
• - ICH

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LES BONNES PRATIQUES

• LES BONNES PRATIQUES CLINIQUES
• LES BONNES PRATIQUES DE FABRICATION

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LES BONNES PRATIQUES CLINIQUES

• texte réglementaire (B.O. 1987)
• garantit
• ? lexactitude
• ? lauthenticité
• ? la loyauté
• des résultats présentés

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LES BONNES PRATIQUES CLINIQUES(BPC)

• règles de qualité de réalisation
• la vérification de la qualité du travail effectué
  (et du respect des BPC) peut être demandée
  (audit)
• par le promoteur
• par les Autorités Compétentes
• à un organisme daudit spécialisé
• - une attestation de conformité aux  BPC 
  doit être incluse dans le rapport final des
  études

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RECOMMANDATIONS ICH  ICH GUIDELINES (ICH
International Conferences of Harmonisation)

• QUATRE GRANDES CATEGORIES
• 1) QUALITE
• en rapport avec la qualité du produit chimique
  et de la préparation pharmaceutique
• - Q1 Stability Testing
• - Q3 Impurity Testing
• 2) SECURITE
• en rapport avec les études pré-cliniques in
  vitro et in vivo
• - S1 Carcinogenicity Testing
• - S2 Genotoxicity Testing

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RECOMMANDATIONS ICH  ICH GUIDELINES (ICH
International Conferences of Harmonisation)

• QUATRE GRANDES CATEGORIES
• 3) EFFICACITE
• en rapport avec les études cliniques chez
  lhomme
• - E4 Dose Response Studies
• - E11 Clinical Investigation of the Medicinal
  Products in the Pediatric Population
• 4) MULTIDISCIPLINAIRES (SUJETS)
• en rapport avec les sujets  transversaux 
• qui nentrent pas complètement dans une seule
  catégorie
• - M1 Timing of Pre-clinical Studies in relation
  to Clinical Trials
• - M4 The Common Technical Document (CTD)

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RECOMMANDATIONS ICH  ICH GUIDELINES (ICH
International Conferences of Harmonisation)

• PROCESSUS
• 1) INTERNATIONAL
• - 3  Régions  ICH
• USA, Union Européenne, Japon
• 2) 4 étapes de discussion (Etape 1 à Etape 4)
• 3) APPROBATION
• - par le CHMP de lEMEA
• CHMP Committee for Medicinal Products for
  Human use
• (Commission Européenne dAutorisation de Mise sur
  le Marché)

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RECOMMANDATIONS ICH  ICH GUIDELINES (ICH
International Conferences of Harmonisation)

• PROCESSUS
• 3) APPROBATION (suite)
• A) CONSULTATION
• (parties concernées industrie pharmaceutique
  )
• - publié par le CHMP de lEMEA au Stade 2
• - délai de la Consultation décidée par le CHMP
  de lEMEA
• B) APPROBATION FINALE
• - par le CHMP de lEMEA au Stade 4
• - délai de mise en application décidée par le
  CHMP de lEMEA (6 mois)
• - publication par le CHMP de lEMEA disponible
  sur Internet

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RECOMMANDATIONS ICH  ICH GUIDELINES (ICH
International Conferences of Harmonisation)

• LES  RECOMMANDATIONS 
• - valeur de référence
• - aucune valeur contraignante ()
• pour lIndustrie Pharmaceutique