Les%20insulines%20Dispositifs%20d

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Les insulinesDispositifs dadministration

• Découverte et évolutions
• Vue densemble des insulines
• Les dispositifs dinjection
• Autres voies dadministration

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Plan

• I. Historique production
• II. Vue densemble des insulines
• III. Linjection dinsuline
• IV. Autres voies dadministration

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Plan

• I. Historique production
• II. Vue densemble des insulines
• III. Linjection dinsuline
• IV. Autres voies dadministration

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I. Historique production dinsuline

• Découverte de linsuline en 1923 Banting, Best,
  Mac Leod, Collip, université de Toronto, prix
  Nobel de médecine
• Isolement à partir dextraits de pancréas

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I. Historique production dinsuline

• Purification améliorée au fil du temps
• Production dinsuline humaine à partir de
  bactéries (Escherichia Coli) et de levures
  (Saccharomyces cerevisiae)
• Production par génie génétique danalogues lents
  ou rapides de linsuline humaine

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Production danalogues de linsuline
Insuline humaine 2 chaînes dacides aminés
reliées par 2 ponts disulfures
Synthèse danalogues en modifiant la séquence des
AA Objectif modifier le profil
pharmacocinétique sans altérer les propriétés
biologiques
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Plan

• I. Historique production
• II. Vue densemble des insulines
• III. Linjection dinsuline
• IV. Autres voies dadministration

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Plan

• I. Historique production
• II. Vue densemble des insulines
• II.1 Insulines rapides
• II.2 Insulines daction ultra-rapides
• II.3 Insulines NPH
• II.4 Insulines mélangées
• II.5 Insulines lentes
• III. Linjection dinsuline
• IV. Autres voies dadministration

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II.1 Les insulines rapides
II. Vue densemble des insulines
Actrapid Insuman rapide Umuline rapide

• Utilisation
• injection 30 min environ avant chaque repas
• action dure qq heures et cesse avant le repas
  suivant
• Objectif apporter le pic dinsuline nécessaire
  pour contrôler lapport glycémique du repas
  (insuline prandiale)
• Dose adaptée selon la mesure de glycémie
  préprandiale
• Vérification 1 à 2 h après de lajustement de la
  dose

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II.2 Les insulines daction ultra rapide
Humalog Novorapid
Fabrication par génie génétique
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II.2 Les insulines daction ultra rapide
Humalog Novorapid

• Fabrication par génie génétique
• Pic daction plus rapide et durée daction plus
  courte (ne saccumule pas dans les tissus SC
• Utilisation
• injection juste avant chaque repas (confort)
• Permet déviter les pics glycémiques précoces
• Action très courte doivent être associés à une
  insuline lente

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II.3 Les insulines NPH ou intermédiaires ou
semi-lentes
Insuman basal Umuline NPH Insulatard NPH

• NPH Neutral Protamin Hagedorn Dr Hagedorn
  montre en 1934 que le sperme de saumon permet de
  fixer linsuline et de la relâcher régulièrement
  14 à 18h.
• Utilisation
• Injection le soir au coucher assure un niveau
  basal dinsuline pour la nuit
• Peut être associée à une injection le matin pour
  couvrir toute la journée

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II.4 Insulines mélangées rapides NPH
Insuman Comb (15, 25, 50 dinsuline
rapide) Umuline profil 30, 50 Mixtard 10, 20,
30, 40 et 50

• NPH seules ne peuvent compenser le pic glycémique
  post prandial doù leur association à des
  insulines rapides
• 30 dinsuline rapide 70 NPH
• Objectif fournir à la fois linsuline basale et
  bolus pour diminuer le nombre dinjections
• Utilisation 2 ou 3 injections par jour 30 min
  avant les repas doù le développement de mélanges
  avec les analogues ultra rapides

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II.4 Insulines mélangées rapides NPH

• Inconvénients
• Rigides dans le rapport basal / bolus

Ne permet pas dadaptation des doses en fonction
de la mesure de glycémie Peu indiquées dans le
traitement du diabète de type 1

• Indications
• Diabète de type 2
• Patient ne pouvant ou ne souhaitant pas appliquer
  un schéma plus contraignant

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II.4 Analogues rapides NPH ou NPL
Humalog Mix 25 ou 50 NovoMix 30, 50 ou 70

• Insuline lispro (humalog) sous forme soluble
  mélangée avec la forme protaminée (NPL) qui
  ralentit laction
• Délai daction 15 min
• Pic sérique 30 à 70 min
• Durée daction 15 h
• Utilisation injection matin et soir 1
  injection danalogue rapide à midi

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II.5 Les insulines lentes / analogues lents
22 à 26h
14 à 22h
45 min à 1h
1h

• Glargine LANTUS

• Detemir LEVEMIR

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II.5 Les insulines lentes / analogues lents
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II.5 Les insulines lentes / analogues lents
22 à 26h
14 à 22h
45 min à 1h
1h

• Glargine LANTUS

• Detemir LEVEMIR

Soluble à pH 4 solution limpide Après
injection précipite en microcristaux
libération progressive 1 seule injection / jour
Solution limpide et neutre Après injection se
lie à lalbumine libération progressive 2
injections / jour
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II.5 Les insulines lentes / analogues lents
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II. Vue densemble des insulines
Type dinsuline Délai daction Durée daction Moment dinjection
Insuline rapide 30 60 min 7 10 h 30 min avant le repas
Analogue rapide de linsuline ou insuline ultra-rapide 5 15 min 4 6 h Juste avant le repas
Insuline NPH ou intermédiaire ou semi lente 1- 4 h 12 - 18 h À définir avec le médecin
Insuline lente ou analogue lent 2 - 4 h 20 24 h À définir avec le médecin
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Schéma basal - bolus
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II. Vue densemble des insulines
Exemples de schémas d'insulinothérapie

• Une injection le matin et le soir d'une insuline
  à durée intermédiaire, ou d'un mélange d'insuline
  rapide et d'insuline à durée intermédiaire

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II. Vue densemble des insulines
Exemples de schémas d'insulinothérapie

• 1 injection d'une insuline intermédiaire ou
  lente le soir basal
• 1 injection d'insuline rapide le matin, à midi
  et le soir pour compenser lhyperglycémie post
  prandiale
• basal-bolus

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II. Vue densemble des insulines
Exemples de schémas d'insulinothérapie

• 1 injection d'une insuline intermédiaire ou
  lente le soir basal
• 1 injection d'insuline rapide le matin, à midi
  et le soir pour compenser lhyperglycémie post
  prandiale
• basal-bolus

Avantages - horaires de repas plus souples,-
Possibilité de varier la quantité d'aliments à
chaque repas en modifiant la quantité d'insuline
avant chaque repas,- Possibilité de modifier
l'activité physique et l'alimentation d'une
journée sans que cela ne se répercute sur les
glycémies du lendemain.
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Plan

• I. Historique production
• II. Vue densemble des insulines
• III. Linjection dinsuline
• IV. Autres voies dadministration

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Plan

• I. Historique production
• II. Vue densemble des insulines
• III. Linjection dinsuline
• III.1 Dispositifs dinjection
• Seringues aiguilles
• Stylos
• Pompes
• III.2 Modalités dinjection
• III.3 Stockage
• III.4 Conditionnement
• IV. Autres voies dadministration

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III. Linjection dinsuline
III.1 Dispositifs dinjection

• Seringue
• Micro fine
• 0.3 ml soit 30 U, aiguille 8 mm
• 0.5 ml soit 50 U, aiguille 8 et 12.7 mm
• 1 ml soit 100 U, aiguille 12.7 mm
• Omnican
• 8 mm
• 12 mm

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III. Linjection dinsuline
III.1 Dispositifs dinjection

• Aiguilles
• Souvent conseillées avec le stylo
• Différentes tailles adaptées à la corpulence, à
  lépaisseur du tissu sous cutané
• 5 mm / 0.25 Ø pédiatrie et adultes minces
• 8 mm / 0.30 Ø les plus courantes
• 12,7 mm / 0.33 Ø risque dinjection IM
• Exemples
• BD microfine (5 mm, 8 mm, 12.7 mm)
• Omnican sensitive mini ou fine (8 mm, 10 mm)
• Novofine (6 mm, 8 mm, 12.7 mm)
• Unifine Owen (8 mm, 12 mm)
• Optipen (6 mm, 10 mm, 12.7 mm)

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III. Linjection dinsuline
III.1 Dispositifs dinjection

• Stylos
• Deux types
• Jetables lorsque le contenu en insuline est
  terminé

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III. Linjection dinsuline
III.1 Dispositifs dinjection

• Stylos
• Deux types
• Jetables lorsque le contenu en insuline est
  terminé
• Rechargeables en changeant la cartouche dinsuline

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III. Linjection dinsuline
III.1 Dispositifs dinjection

• Stylos utilisation

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III. Linjection dinsuline
III.1 Dispositifs dinjection

• Pompes portables ou externes
• Définition

Les pompes sont des systèmes dinjection
dinsuline destinés à  mimer  autant que
possible la façon dont le pancréas fonctionne
normalement. Ce sont donc des injecteurs
dinsuline qui fonctionnent de façon permanente
(insuline basale) et susceptible dinjecter aussi
des bolus en cas de besoin au moment des repas.
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III. Linjection dinsuline
III.1 Dispositifs dinjection

• Pompes portables ou externes
• Eléments composant la pompe
• Un réservoir dinsuline,
• Un moteur poussant un piston
• Un programmateur de dose
• Un cathéter muni dune aiguille relié la pompe à
  labdomen du patient

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III. Linjection dinsuline
III.1 Dispositifs dinjection

• Pompes portables ou externes

Avantages Inconvénients
Facilité à obtenir un équilibre satisfaisant du diabète Diminution importante du nombre et de la gravité des hypoglycémies Adaptabilité aux besoins en insuline selon les activités, en dose et en répartition Encombrement non négligeable, Impact psychologique du dispositif Obstruction possible du cathéter hyperglycémie Risque de petites irritations ou infections de la peau à lemplacement du cathéter
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III. Linjection dinsuline
III.1 Dispositifs dinjection

• Pompes portables ou externes
• Patient susceptibles de bénéficier dun
  traitement par pompe
• Diabète instable / Nombreuses hypo ou
  hyperglycémies, acido-cétoses
• Mode de vie irrégulier et/ou très actif
• Diabète réagissant mal à linsulinothérapie par
  injection répétées
• Si besoin dun équilibre glycémique parfait
  femmes enceintes, complications aigues

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III. Linjection dinsuline
III.1 Dispositifs dinjection

• Pompe implantables
• Fonctionne de la même manière quune pompe
  externe
• 2 différences majeures
• Implantée sous la peau au niveau de labdomen
• Insuline délivrée dans la cavité péritonéale et
  non en SC
• Disque 8.1 Ø x 2 cm
• Programmé à laide dun communicateur externe
• Remplies dune insuline très concentrée tous les
  2 ou 3 mois

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III. Linjection dinsuline
III.1 Dispositifs dinjection

• Lavenir ?
• Pancréas artificiel pompes externes associées à
  un système de mesure de la glycémie en continu
• Combinaison dun capteur de glucose en continu et
  dune pompe à insuline
• La pompe délivre linsuline selon mesures du
  capteur

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III. Linjection dinsuline
III.1 Dispositifs dinjection

• Pancréas artificiel pompes externes associées à
  un système de mesure de la glycémie en continu
• Exemple pompe minimed Medtronic associé au
  système guardian

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III. Linjection dinsuline
III.1 Dispositifs dinjection

• Pompe externes associées à un système de mesure
  de la glycémie en continu
• Exemple pompe minimed Medtronic associé au
  système guardian

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III. Linjection dinsuline
III.1 Dispositifs dinjection

• Pompes externes associées à un système de mesure
  de la glycémie en continu
• Exemple pompe minimed Medtronic associé au
  système guardian
• Avantages attendus
• Contrôle de la glycémie en continue permet
  danticiper les hyper et les hypoglycémies
• Éviter / limiter les mesures de glycémie
  capillaire (douloureux, contraignant)

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III. Linjection dinsuline
III.1 Dispositifs dinjection

• Pompes externes associées à un système de mesure
  de la glycémie en continu
• Exemple pompe minimed Medtronic associé au
  système guardian
• Limites du dispositif
• Important encombrement (deux cathéters) peu
  réaliste pour une utilisation ambulatoire au long
  cours
• Coût important à la fois du dispositif et des
  consommables
• Mesures du taux de glucose au niveau péritonéale
  
• Retard par rapport à la glycémie capillaire
• Nécessité détalonnage régulier et de
  vérification par glycémie capillaire

Dispositif testé dans certains centres
hospitaliers mais non homologué en France
actuellement
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III. Linjection dinsuline
III.2 Modalités dinjection

• Méthode selon le conditionnement

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III. Linjection dinsuline
III.2 Modalités dinjection

• Rapidité daction de linsuline varie selon la
  région dinjection

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III. Linjection dinsuline
III.3 Stockage

• Stockage à 4C (au réfrigérateur)
• Après ouverture du flacon, conservation à
  température ambiante pendant 30 jours max
• Ne pas congeler
• Ne pas exposer à une température gt 36C
• Sortir le flacon du réfrigérateur quelques
  minutes avant injection

Très schématiquement l'insuline perd 10 de son
activité en - deux ans à 20 degrés, - dix
semaines à 37 degrés, - quatre semaines à 50
degrés.
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III. Linjection dinsuline
III.4 Conditionnements

• Flacons de 10 ml, contenant 100 U/ml, soit 1.000
  U au total, pour la plupart des insulines.
• Cartouches de 1,5 ou 3 ml, contenant 100 unités
  U/ml, Ces cartouches sont conditionnées en boîtes
  de 5.
• Stylos à insuline jetables, contenant 3 ml
  d'insuline à 100 U/ml, soit 300 U au total par
  stylo. Ces stylos jetables sont conditionnés en
  boîtes de 5, et il y a donc 1.500 unités par
  boîte.

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Plan

• I. Historique production
• II. Vue densemble des insulines
• III. Linjection dinsuline
• IV. Autres voies dadministration

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Plan

• I. Historique production
• II. Vue densemble des insulines
• III. Linjection dinsuline
• IV. Autres voies dadministration
• IV.1 Voie inhalée
• IV.2 Voie orale
• IV.3 Voie nasale
• IV.4 Voie transdermique

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IV. Autres voies dadministration
IV.1 Voie inhalée

• Voie pulmonaire évoquée dès 1925
• Difficulté délivrer de façon reproductible une
  quantité suffisante dinsuline malgré les
  variations inter- et intra- individuelle lors de
  linspiration
• Début dactivité 5 à 60 min après linhalation
• Durée daction 5 à 9 h selon la dose
• Contraintes de formulation liées à lanatomie
  pulmonaire

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Relation pénétration des particules / diamètre
aérodynamique
dae gt 6 µm
dae 3 à 5 µm
dae 1 à 3 µm
dae lt 0.5 µm
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IV. Autres voies dadministration
IV.1 Voie inhalée Exubéra (retirée du marché)

• Première insulinothérapie non injectable
• Exubera est une insuline en poudre daction
  rapide à inhaler (par inspiration).
• utilisée pour le traitement du diabète de type 2
  ou de type 1.
• Inconvénients
• Contre indications fumeurs, en cas de maladies
  respiratoires chroniques (asthme, BPCO,
  emphysème).
• Méconnaissance de la toxicité pulmonaire à long
  terme
• Encombrement du dispositif dinhalation

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V. Autres voies dadministration
IV.2 Voie orale

• Nombreuses difficultés liées à
• La protéolyse dans lestomac
• Faible absorption (défaut de systèmes de
  transport de linsuline dans la paroi
  intestinale)
• Variabilité de dégradation de la capsule
  entourant linsuline
• Variabilité de la dose absorbée peu compatible
  avec la précision de dose nécessaire à
  léquilibre
• Echec des tentatives de développement des formes
  orales jusquà présent

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V. Autres voies dadministration
IV.3 Voie nasale

• Voie séduisante par sa praticité
• Difficultés
• Absorption limité par la faible surface de la
  muqueuse nasale
• Importante variabilité inter- et intra-
  individuelle de la biodisponibilité de linsuline
  en raison des quantités de mucus produites
• Développement abandonné

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V. Autres voies dadministration
IV.4 Voie transdermique

• La peau constitue une barrière efficace contre
  les agressions de lenvironnement
• Mais permet également ladministrations de
  certaines PA (ex nicotine)
• Difficulté
• Molécule de grande taille et relativement
  complexe ce qui complique ladministration
  transdermique
• Néanmoins essais cliniques en cours (phase I ou
  II)

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Conclusion

• Développement dans les 20 dernières années de
  formulations et de dispositifs permettant
  dobtenir un meilleur contrôle de la glycémie
• Analogues rapides et basals permettant de
  reproduire les profils dynamiques de linsuline
  endogène
• Pompes à insuline interne et externes, nouvelles
  voies dadministrations en cours dexploration