Il carcinoma epatocellulare (HCC)

1
Il carcinoma epatocellulare (HCC)
2
Epatocarcinoma epidemiologia, inquadramento
clinico e scelte terapeutiche

• Quanto è frequente lHCC ?
• Quali sono i pazienti a rischio ?
• Qual è lincidenza dellHCC ?
• Come si conduce lo screening nei
• pazienti a rischio ?
• Come si fa la diagnosi ?
• Come si cura ?
• Come si sceglie la cura ?
• Come si controllano i pazienti che hanno avuto un
  HCC ?

3
Mortalità per Cirrosi e Tumore primitivo del
fegato (n) in Italia
Dati ISTAT
4
Frequenza dellHCC () tra tutti i pazienti
deceduti per malattie croniche del fegato in
Italia
Dati ISTAT
5
Trend della mortalità per Epatocarcinoma in
Italia, per sesso.
Dati ISTAT
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Epatocarcinoma epidemiologia, inquadramento
clinico e scelte terapeutiche

• Quanto è frequente lHCC ?
• Quali sono i pazienti a rischio ?
• Qual è lincidenza dellHCC ?
• Come si conduce lo screening nei
• pazienti a rischio ?
• Come si fa la diagnosi ?
• Come si cura ?
• Come si sceglie la cura ?
• Come si controllano i pazienti che hanno avuto un
  HCC ?

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Prevalenza della cirrosi in pazienti con HCC
Bréchot et al J Hepatol 29 173 - 183, 1998
8
Sesso ed età media dei pazienti con HCC
casistica personale (322 pz)

• I pazienti con HCC sono più frequentemente di
  sesso maschile.
• Letà media alla diagnosi è significativamente
  più elevata nelle femmine.

p 0.00068
9
Rischio Relativo (RR) di HCC in pazienti con
infezioni croniche da HBV ed HCV meta-analisi di
studi epidemiologici
HBs Ag positivi RR (95 CI) HCV Ab positivi RR (95 CI) HBs Ag HCV Ab RR (95 CI)
20.4 (18.0 23.2 23.6 (20.0 28.1 135 (79.7 242)
Donato F et al Int J Cancer 75 347 - 354, 1998
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Epatocarcinoma epidemiologia, inquadramento
clinico e scelte terapeutiche

• Quanto è frequente lHCC ?
• Quali sono i pazienti a rischio ?
• Qual è lincidenza dellHCC ?
• Come si conduce lo screening nei
• pazienti a rischio ?
• Come si fa la diagnosi ?
• Come si cura ?
• Come si sceglie la cura ?
• Come si controllano i pazienti che hanno avuto un
  HCC ?

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Incidenza annuale dellHCC in pazienti con
Cirrosi Epatica
Oka M et al Hepatology 12 680 687, 1990 Cottone M et al J Hepatol 21 1029 1034, 1994 Colombo M et al NEJM 325 675 680, 1991
numero di pazienti 140 147 417
Incidenza di HCC 6.5 4.4 3.2
12
Studio prospettico sulla incidenza dellHCC in
pazienti con cirrosi compensata 12 anni di
follow up. Da Colombo et al in Prevenzione e
terapia delle malattie epatiche. Roma, Gennaio
2001
Maschio Età gt 50 aa AFP gt 20 ng N di pazienti N di casi di HCC Incidenza annuale di HCC () HCC RR (95 CI)
30 14 11.2 6.7 (2.3 23.9)
- 25 14 7.8 4.7 (1.6 16.7)
- 99 29 5.4 3.3 (1.2 10.9)
- 21 6 4 2.9 (0.7 12)
Un fattore predittivo Un fattore predittivo Un fattore predittivo 226 42 2.4 1.4 (0.4 13.2)
Nessun fattore predittivo Nessun fattore predittivo Nessun fattore predittivo 37 5 1.6 1
Totale Totale Totale 417 110 3.5
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Epatocarcinoma epidemiologia, inquadramento
clinico e scelte terapeutiche

• Quanto è frequente lHCC ?
• Quali sono i pazienti a rischio ?
• Qual è lincidenza dellHCC ?
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• Come si cura ?
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Epatocarcinoma Test di screening

• Alfa 1 fetoproteina (AFP)
• Ultrasonografia (US)

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Epatocarcinoma Test di screening

• Alfa 1 fetoproteina (AFP)
• I valori normali di AFP nelladulto oscillano tra
  1 e 15 ng/dl
• In corso di gravidanza lAFP aumenta fin oltre
  500 ng/dl dopo la 28a settimana
• Valori elevati si possono osservare nei teratomi
  delle gonadi e nei tumori dei testicoli
• Valori compresi tra 20 e 200 ng/dl si possono
  osservare in corso di epatopatia
• NellHCC, valori gt di 400 ng/dl sono presenti
  solo nel 12,1 dei casi.

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Epatocarcinoma Ultrasonografia (US)

• Aspetto
• nodulare
• diffuso
• Numerosità
• unico
• multiplo
• Ecogenicità
• nodulo ipoecogeno
• nodulo iperecogeno
• nodulo misto

• Limiti
• netti, con o senza alone ipoecogeno
• Indefiniti
• Dimensioni
• Localizzazione
• Trombosi vasale
• Presente
• Assente

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Criteri relativi al numero ed alle dimensioni
del/i tumori utilizzati per la selezione del
trattamento

• Nodulo unico di diametro inferiore a 5 cm
• Noduli multipli in numero massimo di 3, ciascuno
  di diametro massimo di 3 cm

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Studi prospettici sulla identificazione dellHCC
mediante US in pazienti con cirrosi compensata
Studio N cirrotici Intervallo di screening N HCC HCC Incidenza Annuale Diametro dei noduli lt 5 cm AFP (gt 400 ng/ml)
Sato 1993 361 3 33 3 88 41
Cottone 1994 157 6 30 4,4 83 60
Colombo 2000 417 12 110 3,5 41 35
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Epatocarcinoma epidemiologia, inquadramento
clinico e scelte terapeutiche

• Quanto è frequente lHCC ?
• Quali sono i pazienti a rischio ?
• Qual è lincidenza dellHCC ?
• Come si conduce lo screening nei
• pazienti a rischio ?
• Come si fa la diagnosi ?
• Come si cura ?
• Come si sceglie la cura ?
• Come si controllano i pazienti che hanno avuto un
  HCC ?

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Carcinoma Epatocellulare Diagnosi

• Biochimica
• alfa1fetoproteina
• Strumentale
• ecografia
• AngioTC Spirale
• Risonanza Magnetica
• Arteriografia
• Istologica
• Prelievo eco o TAC guidato

Fegato
21
Pazienti cirrotici (US A1FP ogni 6 mesi)
Assenza di noduli
Nodulo epatico
A1FP aumentata (gt20 ng/dl)
lt 1 cm
gt 1 cm
gt 2 cm
lt 2 cm
TC spirale
A1FP gt 400 ng/ml o CT/RMN/Angiografia
-
Agobiopsia
A1FP Normale
US / 3 Mesi
Assenza di HCC
Epatocarcinoma
Sorveglianza US A1FP /6 mesi
Bruix J et al Journal of Hepatology 2001 35
421 - 430
22
Confronto tra tecniche di immagine nella diagnosi
di noduli di HCC in 43 fegati espiantati
US TC Spirale RMN
Sensibilità 46.2 53.8 76.9
Specificità 94.6 92.9 57.1
Diametro medio delle lesioni identificate 20.1 mm
Diametro medio delle lesioni non identificate
10.3 mm
Rode A et al J Computer Assisted Tomography 25
327 - 336, 2001
23
DIAGNOSI ISTOLOGICA NODULI ISTOLOGICAMENTE
NEGATIVI

• Fallimento diagnostico della biopsia epatica
• Materiale prelevato insufficiente per una
  adeguata valutazione
• Mancato prelievo allinterno del nodulo
• Quadro istologico non differenziabile dal tessuto
  cirrotico circostante
• Foci di epatocarcinoma allinterno di un
  macronodulo
• In caso di negatività della biopsia iniziale è
  fortemente raccomandata la ripetizione di una
  nuova biopsia, possibilmente doppia sul nodulo ed
  accompagnata da una biopsia sul parenchima
  circostante, soprattutto se la diagnosi iniziale
  è stata di fibrosteatosi o cirrosi

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Epatocarcinoma epidemiologia, inquadramento
clinico e scelte terapeutiche

• Quanto è frequente lHCC ?
• Quali sono i pazienti a rischio ?
• Qual è lincidenza dellHCC ?
• Come si conduce lo screening nei
• pazienti a rischio ?
• Come si fa la diagnosi ?
• Come si cura ?
• Come si sceglie la cura ?
• Come si controllano i pazienti che hanno avuto un
  HCC ?

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Terapia dellHCC
Chirurgia Resettiva
Terapie locoregionali
Percutanee ecoguidate
Trapianto
Intra-arteriose
26
Trapianto di fegato per HCC

• Prima opzione per pazienti di età inferiore a 65
  anni con un nodulo di max 5 cm o tre noduli di
  massimo 3 cm ciascuno
• Vantaggi
• Sostituendo tutto il fegato si elimina la
  malattia che è il principale fattore di rischio
  della recidiva
• Svantaggi
• Scarsità ed imprevedibilità della disponibilità
  degli organi
• Non è esclusa la recidiva di malattia sullorgano
  trapiantato

27
Resezione chirurgica dellHCC

• Prima opzione per pazienti di età superiore a 65
  anni, C-P A o B, con un nodulo di max 5 cm o più
  noduli ma in due segmenti adiacenti
• Vantaggi
• La rimozione della neoplasia è in genere totale
• Svantaggi
• Lintervento spesso scompensa la cirrosi
• La localizzazione in alcuni segmenti (I ed VIII)
  e la coesistenza di altre patologie rende
  impossibile la resezione
• La recidiva di neoplasia sul fegato comunque
  cirrotico è molto elevata e lintervento nella
  maggior parte dei casi non è ripetibile

28
Terapia locale dellepatocarcinoma

• Prima opzione per pazienti non operabili o bridge
  verso il trapianto.
• Vantaggi
• Rischi di morbidità e mortalità molto bassi
• La rimozione della neoplasia è in genere totale
• Può essere ripetuta più volte sulla stessa
  lesione o su lesioni nuove
• Svantaggi
• Spesso necessita di reinterventi sulla stessa
  lesione per la eradicazione totale del tessuto
  neoplastico
• Le tecniche di valutazione della efficacia del
  trattamento spesso non risolvono i dubbi sulla
  persistenza di tessuto vitale
• La localizzazione in alcuni segmenti (I ed VIII)
  rende impossibile il raggiungimento della lesione
  
• La recidiva di neoplasia sul fegato comunque
  cirrotico è molto elevata

29
Ablazione a radiofrequenza
Generatore a RF 480 500 kHz 200 W
Campo elettromagnetico ad elevata intensità
Agitazione ionica
Effetto termico resistivo
Temperatura superficie di esposizione dellago
tempo di esposizione estensione della lesione
termica
30
Ablazione a radiofrequenza
Ago espandibile (1.9 mm)
4 10 uncini in nickel-titanio
31
Ablazione a radiofrequenza
32
(No Transcript)
33
Chemioembolizzazione (TACE)

• TACE Transcatheter Hepatic Artery
  ChemoEmbolization
• Razionale
• Le neoplasie ricevono la maggior parte
  dellapporto ematico per via arteriosa
• Iniezione di olio iodato (Lipiodol) commisto con
  mitomicina, doxirubicina o epirubicina
• Chiusura della arteria afferente con gelfoam

34
Arteriografia in soggetto con HCC multifocale
35
Terapia farmacologica

• Chemioterapia sistemica
• Abbandonata
• Tamoxifene
• Dati discordanti ma attualmente non si ritiene
  che vi sia indicazione a questo trattamento
• Castells A et al Gastroenterology 1995 109 917
  922
• CLIP Group Lancet 1998 352 17 - 20
• Anti-androgeni sono inefficaci
• Grimaldi C et al J Clin Oncol 1998 16 411 417
• Manesis EK et al Hepatology 1995 21 1535 - 1542
• Interferone
• Dati discordanti tra casistiche orientali ed
  Europee
• Lai CL et al Hepatology 1993 17 389 394
• Llovet JM et al Hepatology 2000 31 1 5
• Octreotide
• Dati discordanti
• Kouroumalis E et al Gut 1998 42 442 447.
• Yuen MF et al Hepatology 2002 36 687 691

36
HCC Scintigrafia con Octreotide marcata
(Octreoscan)
Octreoscan positivo in 15 pazienti su 17 Diversa
espressività dei recettori
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Epatocarcinoma epidemiologia, inquadramento
clinico e scelte terapeutiche

• Quanto è frequente lHCC ?
• Quali sono i pazienti a rischio ?
• Qual è lincidenza dellHCC ?
• Come si conduce lo screening nei
• pazienti a rischio ?
• Come si fa la diagnosi ?
• Come si cura ?
• Come si sceglie la cura ?
• Come si controllano i pazienti che hanno avuto un
  HCC ?

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Criteri per la selezione del trattamento

• Cirrosi
• Child- Pugh
• Trombosi portale
• Varici esofagee
• Paziente
• Età
• Coesistenza di altra patologia

• Tumore
• Nodulo unico di diametro inferiore a 5 cm
• Noduli multipli in numero massimo di 3, ciascuno
  di diametro massimo di 3 cm

39
Stadiazione della cirrosi Child
PughSignificato

• Child Pugh A 5 - 6 punti
• Spettanza di vita 15 - 20 anni
• Mortalità per chirurgia addominale 10
• Child Pugh B 7 - 9 punti
• Valutare per trapianto epatico
• Mortalità per chirurgia addominale 30
• Child Pugh C 10 - 15 punti
• Spettanza di vita da 1 a 3 anni
• Mortalità per chirurgia addominale 82

40
Stadiazione della malattia

• Stadiazione delle condizioni generali
• Performance status
• Stadiazione della cirrosi
• Child - Pugh
• Stadiazione della ipertensione portale e
  valutazione del rischio di sanguinamento
• NIEC
• Stadiazione della neoplasia
• Locale
• Sistemica
• Okuda
• CLIP
• BCLC
• TNM

41
Metastasi da HCC

• Prevalenza delle metastasi 12.9
• Localizzazione delle metastasi
• Ossa 48,4
• Polmone 19.4
• Linfonodi addominali 6.4
• Surrene 6.4
• Cranio 3.2
• Altre sedi 16.2

Dati Personali
42
Popolazione di 322 pazienti con HCC osservata
presso la Divisione di Gastroenterologia
Policlinico Umberto I, Roma

• Pregressi trattamenti con IFN 10.7
• Diagnosi di HCC
• Istologica 55.7
• Clinica Strumentale 44.3
• Child-Pugh alla diagnosi
• A 63.8
• B 31.6
• C 4.6
• Pazienti con valori di
• alfa1fetoproteina gt 400 ng/dl 12.1

43
Popolazione di 322 pazienti con HCC osservata
presso la Divisione di Gastroenterologia
Policlinico Umberto I, Roma

• Lesioni Uniche 71.5
• Diametro medio delle lesioni uniche
• 3.2 2.1 cm (range 0.6 17 cm)
• Diametro medio delle lesione più grande in caso
  di lesioni multiple
• 4.1 2.1 cm (range 2 11 cm)
• Stadio di Okuda alla diagnosi di HCC
• I 52.3
• II 43.5
• III 4.2

44
Trattamenti applicati in 322 pazienti con HCC
osservati presso la II Cattedra di
Gastroenterologia Policlinico Umberto I - Roma
45
Valutazione della risposta

• La Tc spirale trifasica ad almeno 30 giorni dal
  termine del trattamento è lesame di scelta
• La presenza di Lipiodol può diminuire lefficacia
  diagnostica della TC. In tal caso è indicata la
  esecuzione di una RMN.
• LUS con luso Color doppler con o senza mdc non
  è affidabile. Altre tecniche ecografiche di
  contrasto sono ancora in valutazione.
• (AFP ruolo di valido complemento solo nei casi
  di aumento prima del trattamento)

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Epatocarcinoma epidemiologia, inquadramento
clinico e scelte terapeutiche

• Quanto è frequente lHCC ?
• Quali sono i pazienti a rischio ?
• Qual è lincidenza dellHCC ?
• Come si conduce lo screening nei
• pazienti a rischio ?
• Come si fa la diagnosi ?
• Come si cura ?
• Come si sceglie la cura ?
• Come si controllano i pazienti che hanno avuto un
  HCC ?

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Recidiva

• La recidiva di neoplasia è molto elevata
• Circa il 70 a 3 anni
• Tra 80 e 100 a 5 anni
• La prevenzione secondaria
• Retinoidi Acido poliprenoico
• Interferone

48
Epatocarcinoma follow up post-trattamento

• Alfa 1 fetoproteina (AFP)
• Ogni 3 mesi
• Ultrasonografia (US)
• Ogni 3 mesi
• AngioTC spirale total-body
• Ogni 12 mesi o su indicazione clinica
• Scintigrafia ossea Total body
• Ogni 12 mesi

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Epatocarcinoma epidemiologia, inquadramento
clinico e scelte terapeutiche

• Quanto è frequente lHCC ?
• Quali sono i pazienti a rischio ?
• Qual è lincidenza dellHCC ?
• Come si conduce lo screening nei
• pazienti a rischio ?
• Come si fa la diagnosi ?
• Come si cura ?
• Come si sceglie la cura ?
• Come si controllano i pazienti che hanno avuto un
  HCC ?

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Epatocarcinoma Key points - 1

• Quanto è frequente lepatocarcinoma ?
• Quali sono i pazienti a rischio ?
• Qual è lincidenza dellHCC ?

• Circa 6.000 decessi allanno in Italia dovuti
  allHCC
• Pazienti di età maggiore di 50 anni, affetti da
  cirrosi epatica o da epatite cronica HCV e/o HBV
  correlata, con valori di Alfa1FP al disopra di 20
  ng/dl, soprattutto se maschi e con genotipo 1b
  dellHCV e che possano essere sottoposti a
  trattamento in caso di diagnosi di HCC.
• Lincidenza dellHCC nei pazienti cirrotici varia
  tra il 3 ed il 7 allanno

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Epatocarcinoma Key points - 2

• Come si conduce lo screening nei pazienti a
  rischio ?
• Come si fa la diagnosi ?
• Come si cura ?

• Mediante la ripetizione semestrale di una
  ecografia epatica ed il dosaggio della
  alfa1fetoproteina
• Utilizzando in maniera appropriata le tecniche di
  immagine ed il valore della alfa1fetoproteina che
  è ritenuto diagnostico per valori maggiori di 400
  ng/dl
• Con il trapianto epatico, con la resezione
  chirurgica, con le cosiddette tecniche
  locoregionali, con la terapia medica

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Epatocarcinoma Key points - 3

• Come si sceglie la cura ?
• Come si controllano i pazienti che hanno avuto un
  HCC ?

• Utilizzando criteri relativi
• Al tumore
• Alla cirrosi
• Al paziente
• Mediante la ripetizione
• trimestrale di una ecografia epatica e del
  dosaggio della alfa1fetoproteina
• Annuale di una AngioTc spirale e di una
  scintigrafia ossea