Pr

1
Physiopathologie des glomérulopathies
primitives et des autres maladies rénales
immunologiques
Dominique Chauveau Enseignement de DCEM
2 Séminaire dImmunopathologie Faculté
Purpan Université Paul-Sabatier,
Toulouse Septembre 2006
2
Comment appréhender les maladies glomérulaires ?
Clinique  rénale 
Symptomes glomérulaires Protéinurie (oedèmes)
hématurie HTA/insuf rénale

• Syndrome
• néphrotique
• GNC
• hématurie récidivante
• GN rapidement progressive
• néphritique aigu

Diagnostic histologique
Microscopie optique immunofluorescence
Biopsie

• Signes "extra-rénaux" et/ou cause connue
• GN secondaire
• Pas de signe extra-rénal et pas de cause connue
  GN primitive

Confrontation anatomo-clinique

3
Rein normal
4
Anatomie glomérulaire normale

• 3 types cellulaires
• cellules endothéliales e. fenestré
• cellules épithéliales
• podocytes
• cellules de la capsule de Bowman
• cellules mésangiales
• 2 matrices extracellulaires
• membrane basale glomérulaire
• matrice mésangiale

5
(No Transcript)
6
Lésions élémentaires des glomérules 1.
Prolifération cellulaire

• extracapillaire
• podocytes
• et/ou cellules de la capsule de Bowman
• ?croissant lt nécrose de la paroi du capillaire
  glomérulaire
• endocapillaire
• cellules mésangiales
• et/ou cellules endothéliales

7
Lésions élémentaires des glomérules 2. Les
dépôts

• Immunologiques (Ig complément)
• aspect granuleux en IF
• localisation
• mésangial
• sous-endothélial entre MBG et endothélium
• sous-épithélial entre MBG et podocytes (
  extramembraneux)
• mécanisme
• complexe immun circulant arrêté par le glomérule
• formation in situ sur un Ag  planté 
• aspect linéaire en IF IgG
• localisation le long de la MBG
• mécanisme Ac dirigé contre un composant de la
  MBG

8
Lésions élémentaires des glomérules 2. Les
dépôts  immuns 

• aspect granuleux en IF
• mésangial
• sous-endothélial
• sous-épithélial ( extramembraneux)
• aspect linéaire en IF IgG

9
Lésions élémentaires des glomérules 3. dépôts
non-immunologiques

• accroissement de la matrice extra-cellulaire
• Ex diabète hyalinose segmentaire et focale
• protéines amyloïdes
• Ex amylose AA ou amylose AL
• lipides ou sphingolipides
• Ex maladie de Fabry

• 4. Anomalies de la membrane basale glomérulaire
• acquise
• fonctionnelle (perte de charge électrique dans
  la néphrose)
• associée à des lésions sévères (prolifération
  dépôt)
• héréditaire syndrome dAlport

10
Comment appréhender les maladies glomérulaires ?
Clinique  rénale 
Symptomes glomérulaires Protéinurie (oedèmes)
hématurie HTA/insuf rénale

• Syndrome
• néphrotique
• GNC
• hématurie récidivante
• GN rapidement progressive
• néphritique aigu

Diagnostic histologique
Microscopie optique immunofluorescence
Biopsie

• Signes "extra-rénaux" et/ou cause connue
• GN secondaire
• Pas de signe extra-rénal et pas de cause connue
  GN primitive

Confrontation anatomo-clinique

11
Quatre exemples
Syndrome Sd néphrotique GNC
ou macrohématurie
Histologie Glomérules normaux Dépôts
extramembraneux Dépôts mésangiaux
dIgA Basalopathie
Faits extrarénaux
oui GN secondaire Atopie AINS Hodgkin Cancer
bronchique Lupus erythémateux Médicament Infection
Purpura rhumatoïde Cirrhose Surdité et ATCD
familiaux Alport
non GN primitive Néphrose primitive GEM primitiv
e Maladie de Berger
12
Les 3 étapes de la physiopathologie des
glomérulonéphrites

• Lagression initiale du glomérule
• Immunologique
• Auto-immunité
• Complexe immuns circulants/in situ
• Médiation cellulaire
• Non-immunologique
• Métabolique
• Toxique
• Génétique
• collagène IV
• protéines du diaphragme de fente néphrine,
  podocine..
• Infectieux
• Linflammation, réponse glomérulaire
• Les processus de réparation

13
Néphrose
14
(No Transcript)
15
Pathogénie des néphroses

• Lésions glomérulaires minimes
• Perte de la charge électro-négative
• des podocytes et de la MBG
• Cytokine lt lymphocyte T ?
• Cf. cortico-sensibilité  et rémission si rougeole
• ? NF-kB si rechute fréquente
• Hyalinose segmentaire et focale
• Hétérogénéité
• Maladie podocytaire
• Facteur circulant ?
• cf. récidive ultra-précoce post-greffe
• effet des échanges plasmatiques

16
Altération des lymphocytes T
Infections allergies
Réactions immunologiques
Vaccins, autres
Activation des facteurs de transcription
Activité protéasome
C-maf
ciclosporine
NFkB
I-kBa
Réponse anormale des cellulesT
CS
Facteur de permeabilité
Cytokines Th2
Inhibition Fonction Th1
SN
Grimbert,NDT-2003
17
Différentes molécules impliquées dans la
filtration glomérulaire
N engl J Med 200635413
18
Pathogénie de la glomérulonéphrite
extramembraneuse
19
(No Transcript)
20
Glomérulonéphrite extra-membraneuse formation
in situ de dépôts immuns dans deux variétés dont
la cible antigénique est identifiée
Cible antigénique
Néphropathie Néphrite de Heymann Kerjaschki
D, PNAS 1982 GEM néonatale Debiec H, N Engl
J Med 2002
Modifié de Kerjaschki D, Lancet 2004, 374 1194-6
21
Réaction inflammatoire au cours des maladies
glomérulaires (3) Rôle du complément
Voie classique
Voie mannose-binding lectin ( C1q)
Voie alterne
Polysaccharides bactériens Cell lésées Agrégats
dIgA Endotoxines
IgG/IgM
C3b
MBL
C1q C4 C2
C3 convertase C4bC2b
C3 convertase C4bC2b
C3
H I
C3b
C5 convertase C4bC2b3b
C5
C6 C7 C8 C9
Complexe dattaque membranaire C5b-9
22
Rupture de la MBG (vue en microscopie
électronique)
23
Maladie de Berger GN à dépots mésangiaux dIgA
24
Pathogénie de la maladie de Berger

• Système immunitaire muqueux
• production dIgA1 polymérisées ?
• réponse IgA1 à limmunisation ?

• Moelle osseuse
• production dIgA1 polymérisées ?
• réponse à linfection IgA1 polymérisées ?

• Circulation
• ? IgA1 monomériques et polymériques
• ? récepteur soluble Fca (CD89) et CIC(IgA)
• Glycosylation IgA1 ?

• Rein
• ? récepteur mésangial IgA (CD71)
• Dépôt dIgA1 polymériques ?
• dépôts dIgG et C

• Foie
• Clairance dIgA1 altérée

Prolifération des cellules mésangiales ? matrice
mésangiale sclérose
25
Physiopathologie des GN primitives
Variété Néphrose LGM HSF GEM IgA
Lésion initiale principale Podocyte podocyte M
BG podocyte Mésangium
Mécanisme(s) présumé(s) Facteur circulant
lT Facteur circulant Autoimmun/complexes in
situ Glycosylation IgA anormale Récepteur anormal
26
2. Réaction inflammatoire au cours des maladies
glomérulaires (1)

• Mécanismes cellulaires réversibles
• Linfiltration cellulaire
• Polynucléaires
• Monocytes ? macrophages
• En présence dINF-g, phénotype  activé 
• En présence dIL-4, phénotype  réparateur 
• lT CD8 cytotoxique et lNK détruisent cell.
  glomérulaires présentatrices dAg
• lCD4 orchestrent GN auto-immune lt Ac circulant
• Modifications des cellules glomérulaires
  résidentes
• c. mésangiales péricytes c. musculaires
  lisses
• Prolifération (PDGF, bFGF)
• hyperplasie réduction dapoptose
• Trans-différentiation ? myofibroblaste (a-actine)
• C. endothéliales prolifération
• Podocytes incapables de prolifération
• Accumulation de matrice extracellulaire (TGF-b1)
• Composants (COL I et COL III)

• Traitements opposables
• Corticothérapie
• Cyclophosphamide
• Inhibiteurs de molécules dadhésion
• Anti-TNFa
• Bloqueurs du système rénine-angiotensine
• ? Inhibiteurs de cycline-dépendantes kinases
• ? Anti FGF
• ? Anti-TGF
• ?anti-TIMPs

27
Réaction inflammatoire au cours des maladies
glomérulaires (2)

• Mécanismes cellulaires irréversibles
• Formation de croissants
• Monocytes ? macrophages
• Lymphocytes CD8 ? perforines
• Proliférations des cellules épithéliales
  pariétales
• Accumulation de matrice extracellulaire
• Thrombose intracapillaire glomérulaire
• Occlusion plaquettaire
• Perte ou rétraction des c. endothéliales
• Nécrose segmentaire du glomérule
• Cicatrisation glomérulaire (sclérose)
• Matrice acellulaire
• Apoptose des cellules résidentes

• Traitements opposables
• Corticothérapie
• Cyclophosphamide
• ? VEGF
• VEGF
• ? IGF-I
• ? Cellules souches

28
(No Transcript)
29
Réparation au cours des maladies glomérulaires

• Cicatrisation glomérulaire (sclérose)
• Matrice acellulaire
• Apoptose des cellules résidentes

• Traitements opposables
• VEGF
• ? IGF-I
• ? Cellules souches

30
Autres maladies rénales immunologiques

• Maladies interstitielles
• Néphrite interstitielle médicamenteuse
  immunoallergique
• Néphrite interstitielle au cours des maladies
  immunologiques
• Sarcoïdose
• Syndrome de Sjögren
• Maladies vasculaires
• Sclérodermie
• Microangiopathie thrombotique (SHU/PTT par Ac
  antiprotéase du facteur Willebrand)

• Traitements opposables
• Eviction
• Corticothérapie
• Corticothérapie
• Corticothérapie ou cyclophosphamide
• Antihypertenseurs (IEC)
• Echanges plasmatiques ou anti-CD20