Aspecto molecular en la Enfermedad del Parkinson. - PowerPoint PPT Presentation

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Aspecto molecular en la Enfermedad del Parkinson.

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... OHDA en ratas produce EP, y la terapia con DA cr nica dada intermitentemente produce en pocas semanas alteraciones motoras tipo on off fluctuaciones. – PowerPoint PPT presentation

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Title: Aspecto molecular en la Enfermedad del Parkinson.


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Aspecto molecular en la Enfermedad del Parkinson.
  • Dr. Alex Espinoza Giacomozzi.
  • Neurología.
  • Hospital DIPRECA.
  • Dr Chana.

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Neuronas espinudas medias del putamen.
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Estimulación no fisiológica del receptor de
dopamina.
  • El sistema dopaminérgico nigroestriatal opera
    tónicamente.
  • La actividad en estas neuronas es de una
    frecuencia modal 4 Hz, excepto cuando son
    interrumpidas brevemente por disparos fásicos
    bursts (en primates)
  • Schultz W, et al, Rev Neurol 1994, 150 634 9.

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  • La cantidad de transmisor liberado refleja la
    frecuencia de descarga
    el receptor DA intrasináptico es expuesto a
    concentraciones estables de dopamina.
  • La mayoría de los receptores dopaminérgicos son
    extrasinápticos.
  • Yung et al, Neuroscience 1995, 65 709 30.
  • Caillé et al, Brain Res 1996, 730 17 31.
  • Y son activados por difusión de la DA desde la
    hendidura sináptica al espacio extracelular.
  • Zoli et al, Brain Res 1998, 26136 47.

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  • Normalmente las concentraciones de DA permanecen
    dentro de un rango bajo y estable.
  • Skirboll et al, Exp Neurol 1990, 110 187 93.
  • Sarre et al, Arch Pharmacol 1994, 350 15 21.
  • Esta situación cambia en EP cuando los receptores
    de DA entran en contacto con dosis y patrones de
    estimulación no fisiológicas .
  • Juncos et al, Ann Neurol 1989, 25 473 8.
  • Mouradian et al, Ann neurol 1989, 25 523 6.
  • Lo primero que ocurre es la degeneración de
    neuronas dopaminérgicas y caída de los niveles de
    DA (apareciendo la clínica).

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  • Luego se agrega la terapia con DA.
  • Al quedar pocas neuronas dopaminérgicas, las
    dosis estándares someten a los receptores
    postsinápticos a períodos intermitentes de alta
    estimulación.
  • La alta intensidad está demostrada por la
    excesiva DA y su metabolito en LCR con terapia
    convencional
  • La intermitencia es la consecuencia de la pérdida
    neuronal, la cual suprime los mecanismos de
    almacenaje vesicular de DA.

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  • La alta intensidad de estimulación no es más
    fisiológica que la estimulación subumbral
    atendiendo a la denervación dopaminérgica.
  • Por lo que la transmisión dopaminérgica se
    mantiene no fisiológica se trate o no el
    paciente.
  • Cualquier tipo de estimulación anormal en los
    receptores DA puede ser capaz de alterar la
    función de las neuronas espinudas contribuyendo
    al severo aumento de wearing off fluctuations y
    diskinesias de peak de dosis.

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Neuronas espinudas medias estriatales.
  • Tanto la estructura como la función de estas
    neuronas se altera con la exposición crónica de
    sus receptores de DA a estimulación no
    fisiológica.
  • En modelos animales los efectos funcionales
    incluyen cambios en la DA receptor linked
    signaling afecta el estado de
    fosforilación eficacia
    sináptica de receptores glutamatérgicos
    ionotrópicos

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  • La administración de 6 OHDA en ratas produce
    EP, y la terapia con DA crónica dada
    intermitentemente produce en pocas semanas
    alteraciones motoras tipo on off fluctuaciones.
  • En aquellas que recibieron en forma continua no
    desarrollaron estas manifestaciones motoras.
  • La denervación dopaminérgica y dosis
    intermitentes de DA, produce ?de la sensibilidad
    de AMPA y NMDA.

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  • Resultado, la estimulación glutamatérgica en
    estas neuronas hace que aumente la metabolización
    de GABA sintetasa.
  • Aumenta encefalina, dinorfina y neurotensina, en
    estas condiciones, pero no en las estimuladas
    continuamente.
  • Observaciones neurofisiológicas y
    neurofarmacológicas indican que las
    modificaciones de transmisor reflejan un ? en la
    tasas de descargas de las neuronas espinudas
    medias.

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Receptores glutamatérgicos ionotrópicos.
  • Este receptor NMDA funciona ligado a un canal
    iónico (Ca2). AMPA (canales de Na y otros iones
    monovalentes).
  • NMDA es un tetrámero, con subunidad NR1 y NR2 y
    las isoformas NR2B y menos frecuente NR2A están
    en estriado.

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  • AMPA es un tetrámero con subunidad GluR 1 4. El
    subtipo 4 es más frecuente en neuronas espinudas
    medias.
  • La regulación de estos ocurre por fosforilación
    proteica (sitios carboxi intracell).
  • Fosforilación de tirosina
    apertura.
  • Fosforilación de serina/treonina
    cierre.
  • Alteración en la fosforilación NMDA y AMPA
    denervación DA estimulación intermitente
    activación de cascada intracell que
    ? expresión de receptores DA y glutamina.

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Cambios en la fosforilación de receptor.
  • Tirosina.
  • Como resultado de la denervación DA drogas DA
    intermitentes fosforilación de
    residuos de tirosina en receptores
    glutamatérgicos.
  • NMDA NR2A y NR2B, no NR1, son directamente
    fosforilados por tirosin kinasa.
  • Existiría relación entre fosforilación tirosina
    de receptores NMDA y regulación dopaminérgica en
    la regulación motora.

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  • Aplicación de 6 OHDA inhibidor de tirosin
    kinasa produjo menores efectos motores.
  • En rata modelos tratadas con levodopa
    intermitentemente inhibidor de tirosin kinasa,
    normalizó las respuestas motoras y se atenuó la
    fosforilación de NR2A y 2B.
  • Hiperfosforilación de residuos de tirosina en
    NMDA, debido a activación de kinasa o inhibición
    de fosfatasa contribuye a la disfunción motora
    por denervación DA y TTO intermitente

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Tirosin kinasa.
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  • Serina.
  • Fosforilación de residuos serina/treonina es
    afectado tanto por denervación DA, como por TTO
    crónico de dopaminérgicos.
  • Esta fosforilación ocurriría en NR2A, pero no en
    NR2B.
  • TTO crónico agonista D1 ?
    fosforilación serina en NR2A y ? NR2B.
  • TTO crónico agonista D2 ?
    fosforilación NR2B y no afecta 2A.

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Efecto de inhibidor de Kinasa.
  • 3 de los pples 2dos mensajeros (kinasa PKA, PKC y
    CaMKII) están implicados en la alteración de la
    fosforilación de serina en NMDA y AMPA en la
    estimulación no fisiológica de receptores DA.
  • Inhibición de PKA y CaMKII en neuronas espinudas
    medias de ratas modelos, limitó la eficacia
    antiparkinsoniana, pero redujo las alteraciones
    motoras por la terapia con levodopa.
  • Inhibición de fosfatasa 2A produce efectos
    inversos.

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  • Lo anterior apoya la idea de que la denervación
    DA y la estimulación intermitente de receptores
    DA en neuronas espinudas medias activan cascadas
    internas que afectan el estado de fosforilación
    de receptores glutamatérgicos.

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  • El resultante cambio en los input corticales
    glutamatérgicos a las neuronas espinudas medias
    modifica el output de éstas lo que favorece la
    clínica parkinsoniana y las alteraciones motoras
    por el TTO a largo plazo.

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Sensibilización del receptor glutamatérgico.
  • Estimulación no fisiológica en los receptores
    dopaminérgicos estriatales altera la eficacia de
    los receptores glutamatérgicos como consecuencia
    de los cambios en su fosforilación.
  • La sensibilidad de los AMPA y NMDA se altera con
    la denervación DA y la manipulación farcológica.

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NMDA RECEPTOR.
  • Este receptor se expresa ppalmente en las
    dendritas de las neuronas espinudas medias
    estriatales.
  • Antagonismo de NMDA receptor ? efecto
    antiparkinsoniano y ? alteraciones inducidas por
    levodopa.
  • Este antagonismo tiene actividad preferencial
    sobre D2 (vía indirecta), por ej, amantadina
    (antagonista no conpetitivo NMDA) tiene limitada
    acción antiparkinsoniana (excepto en etapas
    tempranas), pero gran ? de diskinesias por
    levodopa.

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  • La inhibición selectiva en NR2B es la que ? las
    diskinesias por levodopa.
  • Antagonismo selectivo NR2A potencia respuesta
    antiparkinsoniana, pero ? diskinesias inducidas
    por levodopa.
  • Sensibilización de NMDA
  • ? fosforilación de tirosina de subunidad NR2B
    junto con fosforilación en serina de NR2A en D2
    receptores es crucial favorece
    aparición de parkinsonismo y alteraciones motoras
    (diskinesias y fluctuación).
  • La ? efectividad de antagonistas NMDA no
    selectivos, se explica por que NR2A se encuentra
    en varias zonas cerebrales.

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AMPA receptores.
  • Estudios en ratas modelos sugieren que
    antagonistas de este receptor ? parkinsonismo y
    LID.
  • Algunos antagonistas (NBQX) potencian acción
    antiparkinsoniana D1 y no actúan sobre D2.
    Acción viceversa tiene el antagonista AMPA LY
    293558.
  • Por ende, la capacidad de estos antagonistas de ?
    denervación parkinsoniana
    influencia sobre output D1 nigroestriatal y
    su capacidad de mitigar LID
    relacionada con efecto sobre D2.

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Receptor AMPA
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Integración sináptica.
  • Las dendritas de las neuronas espinudas no sólo
    reciben proyecciones dopaminérgicas de la sust
    nigra y glutamatérgica de corteza.
  • También expresan receptores para 5 HT 2A,
    adenosina A2a, adrenérgicos alfa 2, canibinoides
    CB 1.
  • A través de cascadas de fosforilación
    desfosforilación, estos receptores modulan los
    efectos de la estimulación DA no fisiológica
    sobre receptor glutamatérgico.

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Receptores de adenosina A2a.
  • Este receptor está ampliamente en las neuronas
    espinudas, ppalmente cerca de D2 receptores.
  • Actúa a través de la acción de PKA y PKC,
    afectando la regulación de receptor
    glutamatérgico ionotrópico.
  • Las sust que bloquean este receptor tiene efecto
    antiparkinsoniano y especialmente anti LID.
  • Baja la dosis de levodopa, ? LID. Prolonga
    eficacia de la X de levodopa (? fluctuaciones).
    Esto mediado por modificación de la señal de las
    kinasas, afectando la regulación del receptor
    glutamatérgico.

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  • Receptor de adenosina A2a.

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Receptor de serotonina 5HT 2A.
  • También ubicado en las dendritas de las neuronas
    espinudas medias.
  • Su estimulación activa cascadas con AMPc y
    kinasas activadas por calcio (PKA y PKC).
  • Quetiapina (actividad anti 5 HT2A/C y D2, D3)
    normaliza respuesta acortada a levodopa en tto
    crónicos y ? LID. ? fosforilación en receptor
    AMPA(efecto al estimular el receptor 5 HT 2A).

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Conclusiones finales.
  • Estudios en modelos animales y pctes con EP,
    sugieren que la estimulación no fisiológica de
    receptores de dopamina, permite cambios plásticos
    en neuronas espinudas medias estriatales.
  • La aparición de EP y sus complicaciones motoras,
    está asociado con la activación aberrante de
    estas neuronas y fosforilación de sus receptores
    glutamatérgicos ionotrópicos NMDA y AMPA.

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  • El resultado de la sensibilización de los
    receptores AMPA y NMDA, ? los inputs excitatorios
    corticales hacia estas neuronas, alterando el
    output estriatal motor.

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  • La disregulación de las neuronas espinudas medias
    por denervación DA y estimulación no fisiológica
    contribuye a las alteraciones motoras.

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Estrategias farmacológicas.
  • 1.- Protein kinasa, cuya anómala activación por
    estimulación no fisiológica, modifica el estado
    foasforilado de receptor glutamatérgico.
  • 2.- Receptores glutamatérgicos ionotrópicos cuya
    sensibilización altera el output estriatal.
  • 3.- Cell de superficie capaces de modular
    cascadas inducidas por receptores DA y
    glutamatérgicos.
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