Faut-il arr

1
Faut-il arrêter les thymidiniques ?

• Jean-Paul Viard
• Hôpital Necker
• Paris

2
Problèmatique générale

• Nos patients vieillissent
• Lipoatrophie, hyperlipidémie, diabète, HTA
• Les ARV accentuent ces phénomènes
• Vieillissement accéléré in vitro et in vivo ?
• Les analogues de thymidine semblent
  particulièrement toxiques pour la mitochondrie et
  ladipocyte
• ? Ces drogues posent-elles un problème
  particulier et faut-il absolument sen passer ?

3
Toxicité (mitochondriale) des INTI

• Il existe une hiérarchie dans la toxicité
• Données in vitro
• Données cliniques
• Pas exactement superposables
• Corrélats cliniques
• Toxicité dorgane moelle, muscle
• Lipoatrophie
• Troubles métaboliques

4
(No Transcript)
5
INTI ADN mt adipocytaire
10000
1000
Valeurs de référence
1014
865
867
535
532
ADNmt ( copies/cellule)
203
100
P vs. non traités 0,2
0,04 10-4 lt 10-4
10
d4T(n 37)
AZT(n 65)
TDF(n 5)
ABC(n 45)
Non traités(n 50)
VIH(n 7)
Hammond E, et al. Antivir Ther 2006 11L6L7
(Oral 6)
6
Un patient sous thymidine

• Il va bien
• En pratique, il reçoit AZT3TC X
• Faut-il ou non changer son traitement ?
• Et pour quelle(s) raison(s) ?
• Anémie ?
• Restauration quantitative des CD4 insuffisante ?
• Lipoatrophie installée ou à venir ?
• Fatigabilité musculaire par atteinte
  mitochondriale ?
• Perturbations métaboliques ?

7
Arrêter pour anémie ?
8
Patients sous HAART avec ou sans AZT anémies de
grade 2-4 (54 essais, n12640)
Pourcentage
Pourcentage
IC 95
Edwards M, Burkle, W, Cutrell A, et al. IAS
Pathogenesis Treatment 2005
9
AZT et érythroblastopénie

• 3 à 6 danémies sévères
• ACTG 019, étude 934
• Anémie sévère érythroblastopénie
• Le plus souvent précoce
• M3 - M8
• mais 1 cas rapporté à 4 ans

Koch, Arch Intern Med 19922286-92 Gallant, NEJM
2006354251-60 Cohen, AIDS 1989 3 177-8
Bani-Sadr,Rev Méd Interne 1998 19
518-23 Blanche, AIDS 1999 131586-7 Weinkove,
AIDS 2005 192046-7
10
Arrêter pour reconstitution insuffisante des CD4
?
11
AZT et myélotoxicité Hb, CD4
Hb
DCD4
Lymphocytes
CD4
Huttner A et al. AIDS 200721939-46
12
Impact clinique ?
Huttner A et al. AIDS 200721939-46
13
Arrêter pour lipoatrophie ?
14
(No Transcript)
15
Lipoatrophie TDF vs. d4T et AZT
Graisse des membres (DEXA)
Étude GS 9342
Étude GS 9031
8,6

7,9

8,1

P 0,01

P lt 0,001
7,4

P lt 0,001
6,0
5,5
5,0

P 0,001

4,5

P lt 0,001
P 0,034
TDF n 128 d4T n 134
n 115 n 117
TDF n 51 d4T n 49
n 49 n 44
Gallant JE, et al. JAMA 2004 292191201 Pozniak
AL, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2006
43535540
16
Perte de graisse sous T
Non traités
AZT exclusivement
d4T exclusivement
1.,5
1,0
0,88
0,81
0,78
Valeurs de référence
0,72
graisse des mb inf/BMI
0,66
0,60
0,53
0,5
Mois sous AZT/d4T
2448(n 26)
1224(n 41)
612(n 32)
2448(n 60)
1224(n 34)
612(n 29)
Hammond E, et al. Antivir Ther 2006 11L6L7
(Oral 6)
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Lipoatrophie rôle du  3ème agent 

• Inhibiteurs de la protéase
• Études in vitro IP de  1ère génération 
• Étude 5005s NFV
• Inhibiteurs non nucléosidiques de la
  transcriptase inverse
• Étude in vitro EFV
• Étude ACTG 5142 EFV

18
(No Transcript)
19
TARHEEL

• Résultats

Changements au DEXA-scan après passage de la
d4T à lABC ou à lAZT

• Objectif
• Evaluer lévolution de la lipoatrophie après
  arrêt de la d4T et substitution par un autre agent

• Méthodes
• 48 semaines, essai ouvert
• d4T remplacée par ABC (n86) ou AZT (n32) 300 mg
  2x/jour
• Les patients présentaient une lipoatrophie après
  6 mois de traitement à base de d4T
• ARN VIH-1 lt400 copies/ml

? par rapport aux valeurs à linclusion ()
Semaine

• Conclusion
• Le passage à lABC ou à lAZT a induit une
  amélioration de la lipoatrophie due à la d4T

McComsey GA et al. CID 200438263.
20
TARHEEL
Modifications médianes de la graisse périphérique () de S0 à S48 en DEXA Modifications médianes de la graisse périphérique () de S0 à S48 en DEXA Modifications médianes de la graisse périphérique () de S0 à S48 en DEXA Modifications médianes de la graisse périphérique () de S0 à S48 en DEXA
Tous patients (n118) Switch vers ABC (n86) Switch vers AZT (n32)
Membres supérieurs 35 (de -46 à 173) 38 (de -37 à 174) 17 (de -46 à 132)
Membres inférieurs 12 (de -53 à 206) 15 (de -53 à 206) 7 (de -33 à 97)
Tronc 18 (de -49 à 162) 19 (de -49 à 162) 16 (de -24 à 54)
Graisse abdominale sous-cutanée 32 (de -48 à 440) 35 (de -48 à 440) 25 (de -23 à 176)
Graisse abdominale viscérale -4 (de -52 à 157) -4 (de -52 à 157) -3 (de -29 à 89)
McComsey GA, et al. CID 2004 38263-70
21
Arrêter pour  mitochondriopathie  ?
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Atteinte mitochondriale test de charge en
lactate
Sujets Lactatémie (mM) Production endogène de lactate (mmol/kg.min)
Témoins VIH- (n25) 1,0 0,3 14,1 2,0
Patients VIH sous INTI Asymptomatiques (n3) 1,1 0,3 8,5 2,9
Patients VIH sous INTI Symptomatiques (n11) 2,4 0,9 25,7 9,0
Effet de larrêt de INTI (n6) Effet de larrêt de INTI (n6) Effet de larrêt de INTI (n6)
Avant arrêt 3,0 0,7 32,7 6,0
À M6 darrêt 1,5 0,3 15,6 3,0
Leclercq P, et al. 3rd Lipo Wkshop Athènes, 2001,
Antiviral Ther 2001 6 (suppl.4)
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Atteinte mitochondriale test de charge en
lactate

• Ces patients ont une production endogène de
  lactate comparable à celle observée en choc
  cardiogènique !
• Leurs symptômes sont variés et souvent modestes
• Hyperlactatémie modérée
• Stéatose hépatique
• Dyspnée
• Douleurs abdominales
• Amaigrissement inexpliqué
• Fatigabilité/douleurs musculaires  anormales 

Leclercq P, et al. 3rd Lipo Wkshop Athènes, 2001,
Antiviral Ther 2001 6 (suppl.4)
24
Arrêter pour anomalies lipidiques ?
25
(No Transcript)
26
(No Transcript)
27
Conclusion quand arrêter ?

• Hiérarchie indiscutable de toxicité des INTI
• mais AZT ? d4T
• Les INTI sont associés à un 3ème agent
• ayant des effets métaboliques et sur la
  lipoatrophie
• ? Des problèmes simples
• Lanémie sévère
• La lipoatrophie installée
• ? Des problèmes plus compliqués
• Préjuger de lévolution future vers la
  lipoatrophie
• Juger de latteinte mitochondriale
• Attribuer avec certitude les anomalies
  métaboliques