Miastenia Gravis Fisiopatologia, diagnosi clinica e terapia

1
Miastenia Gravis Fisiopatologia, diagnosi
clinica e terapia
Università degli Studi di Modena e Reggio
Emilia Azienda Ospedaliera Policlinico di Modena
Divisione di Neurologia Direttore Prof. Paolo
Nichelli

• Maria Leone
• Specializzanda in Neurologia

Realizzato in collaborazione con la dr.ssa
Giuliana Galassi, responsabile dellAmbulatorio
Neuromuscolare della divisione di Neurologia
2
La Giunzione Neuromuscolare
3
Canali nei recettori dellACh
4
Recettore dellACh
LAChR è una grande glicoproteina composta di 5
subunità (due subunità a, una b e una d, oltre ad
una subunità g nella forma fetale del recettore o
una subunità e nella forma adulta) sistemate
intorno ad un canale centrale che attraversa la
membrana muscolare. I siti di legame dellACh
sono presenti su entrambe le subunità a.
5
Anticorpi anti-AChR(Drachman 1994)

• Gli anticorpi anti-AChR possono essere
  individuati nel sangue della maggior parte dei
  pazienti con MG.
• Questi anticorpi sono eterogenei, ma è probabile
  che la maggior parte di essi sia diretta contro
  una regione della porzione extracellulare della
  subunità dellAChR, definita Regione
  Immunogenica principale (MIR).
• Levento iniziale della MG probabilmente è
  costituito da una rottura della tolleranza
  immunologica alla MIR, a cui seguono la
  produzione di anticorpi e la lisi mediata dal
  complemento della membrana muscolare
  postsinaptica.

6
Produzione di anticorpi e lisi mediata dal
complemento con danno alla Membrana
Post-sinaptica (Engel et al, 1977 1987)

• La membrana post-giunzionale viene danneggiata
• Si riduce il n di digitazioni post-sinaptiche
• Si riduce il n di recettori post-sinaptici
• Si allarga lo spazio sinaptico

• Il complemento lega i complessi Ab-AChR
• Membrane-attack complex (MAC) si formano sulla
  membrana

7
Osservazioni che sottolineano leziopatogenesi
immunomediata della MG (Drachman, 1994)

• Ø   La rimozione dei fattori circolanti, compresi
  gli anticorpi, causa un rapido e netto
  miglioramento in molti pazienti con MG. La
  reinfusione di componenti linfatici a elevato
  peso molecolare, probabilmente IgG, può far
  regredire questo miglioramento entro 30 minuti.
• Ø   Si può ottenere il trasferimento passivo del
  blocco neuromuscolare della MG iniettando agli
  animali IgG di pazienti affetti.
• Ø   La miastenia neonatale transitoria è una
  forma di trasferimento passivo presente in
  condizioni naturali in tale situazione, gli
  anticorpi di madri miasteniche passano la
  placenta raggiungendo il feto, causando una forma
  temporanea di miastenia che si risolve quando gli
  anticorpi vengono eliminati dal neonato.
• Ø    Gli anticorpi anti-AChR aumentano la
  degradazione dell AChR quando applicati a
  tessuto muscolare in coltura.

8
Gli anticorpi anti-AChR aumentano la
degradazione dell AChR quando applicati a
tessuto muscolare in coltura.
Gli anticorpi si legano ai AChR
Cross-linked AChRs vengono rapidamente endocitati
Modulazione dei recettori post-sinaptici dellAch
da parte di anticorpi anti-AChR é degradazione
AChR

• I AChR vengono degradati
• Pochi AChR restano sullamembrana Post-giunzionale

9
MG sieronegative

• Sebbene i livelli di anticorpi anti-AChR siano
  usualmente piu elevati nei pazienti con
  malattia più grave, esiste alta variabilita tra
  i pazienti. Vi sono circa 20 di pazienti
  adulti con MG generalizzata e bambini nei
  quali gli anti-AChR non sono individuati.
• E possibile che il livello di anticorpi nel
  siero non rifletta la quantità di anticorpi
  attaccati alla placca muscolare (Engel et al.
  1977 Engel Arahata 1987).
• In un recente lavoro, Hoch et al. (2001), hanno
  individuato, nel 70 di casi di MG sieronegative,
  la presenza di anticorpi rivolti contro altri
  recettori a sede sulla superficie della membrana
  muscolare i c.d. recettori MuSK.
• Il rilievo di anticorpi anti-MuSK nel 70 di
  MG negative, ha consentito di ipotizzare
  lesistenza di due forme immunologicamente
  distinte della malattia (Hoch et al. 2001) .

10
Ruolo dei Linfociti T nella patogenesi della MG
(Drachman 1994)

• Nei pazienti miastenici sono stati identificati
  Ab IgG anti-AChR sia nel siero sia legati a
  livello della placca terminale è verosimile,
  pertanto, che cellule T inducano cellule B
  anti-AChR a sintetizzare isotipi di IgG.
• Nel siero e nel timo dei pazienti miastenici sono
  state trovate anche cellule T CD4 reattive
  anti-AChR.
• La timectomia, che determina un miglioramento in
  molti pazienti con MG, riduce la reattività
  anti-AChR delle cellule T circolanti.

11
Ruolo del Timo nella MG (Hohlfeld Wekerle,
1994 Schonbeck et al. 1992)

• Il timo ha un ruolo fondamentale, sebbene non del
  tutto identificato, nella MG.
• Esso è anormale in circa il 75 dei pazienti con
  MG in circa il 65 è iperplastico, con la
  presenza di centri attivi germinativi, mentre il
  10 dei pazienti hanno tumori timici (timomi).
• Le cellule simil muscolari allinterno del timo
  (cellule mioidi), che portano AChR sulla loro
  superficie, possono funzionare come sorgente di
  antigene e scatenare la reazione autoimmune entro
  la ghiandola timica che poi conduce alla
  malttiua.

12
Epidemiologia

• Colpisce tutte le razze.
• Incidenza 120.000 ab/anno
• Prevalenza 43-84 /1.000.000 ab. FgtM
• Fascia detà colpita 10-70 aa.
• Distribuzione bimodale20-30 aa  F
• 70-80 aa M

13
Manifestazioni Cliniche allEsordio (Simpson
1960)
mm. oculare estrinseca (ptosi palpebrale, diplopia) 60
mm. laringo-faringo-palatina (disfonia, disartria, disfagia) 20
mm. distale arti sup., prossimale arti inf. 8-12
14
Manifestazioni Cliniche allEsordio (Joint 1998)
Ptosi, diplopia, visione offuscata 53
Ipostenia aa inferiori 10
Astenia generalizzata 9
Disfagia 6
Voce nasale 5
Difficoltà a masticare 4
Ipostenia della m. faccia 3
Ipostenia dei m. del collo 3
Ipostenia della m. delle braccia 3
15
Forme Cliniche (Osserman 1958 Osserman/Jenkins
1971)

• I. Miastenia oculare (15-20).
• II. a) Miastenia generalizzata di grado lieve
  (30), esordio graduale, con frequente inizio
  alla muscolatura oculare estrinseca e successivo
  interessamento di quella bulbare, senza,
  tuttavia, interessamento respiratorio buona
  risposta alla terapia anticolinesterasica.
• b) Miastenia generalizzata di grado medio
  (20) modalità di esordio e diffusione come in
  a, ma minore risposta alla tp. anticolinesterasica
  .
• III. Miastenia acuta fulminante (11) grave
  ipostenia della muscolatura bulbare, scheletrica
  e precoce deficit della muscolatura respiratoria.
  Evoluzione rapida, con crisi miastenica entro
  sei mesi.
• IV. Miastenia tardiva grave (9) sono casi
  appartenenti al gruppo I e II in cui, almeno due
  anni dopo linizio, il quadro clinico si aggrava
  improvvisamente o gradualmente sino talora a
  quadri del tipo III.

16
Decorso e prognosi

• Distretti muscolari coinvolti nel corso della
  malattia
• M. oculare estrinseca
  90
  
• M. laringo-faringo-palatina
  80
• M. prossimale arti sup
  80
  
• M. distale arti sup./prossimale arti inferiori
  70

Le ricadute possono essere provocate dagli stessi
fattori implicati nellesordio (affaticamenti,
infezioni, vaccinazioni, mestruazioni,
gravidanza, ecc.). Nei casi ad inizio oculare,
se dopo due anni il disturbo non ha interessato
altri distretti, vi sono buone probabilità che la
miastenia rimanga confinata ai muscoli oculari, e
che la prognosi sia benigna il 20 dei casi
apparterrebbero a questo tipo.
17
Diagnosi

• Storia clinica
• EON
• Positività ad almeno due dei tre test
  diagnostici, preferenzialmente quello sierologico
  ed elettrofisiologico (il test farmacologico,
  rispetto ai precedenti è meno sensibile e
  scpecifico).
• Tra gli altri test diagnostici, in genere non
  richiesti, possono essere utili
• Biopsia muscolare.
• Test di movimenti oculari.
• Valutazione genetica per difetti nelle subunità
  di AChR.

18
Test con anticolinesterasici

• Si usa ledrofonio, per la rapida insorgenza
  (30s) e la breve durata (circa 5 min) del suo
  effetto.
• Si somministra una dose iniziale di 2 mg di
  edrofonio per via e.v. Se si verifica un
  miglioramento definito, il test è considerato
  positivo e concluso.
• Se non ci sono modificazioni, si da al paziente
  una dose addizionale di 8 mg per via e.v.
• La dose è somministrata in due parti perché
  alcuni pazienti reagiscono alledrofonio con
  spiacevoli effetti collaterali quali nausea,
  diarrea, salivazione, fascicolazioni e raramente
  sincope.
• Latropina (0,6 mg) dovrebbe essere a portata di
  mano per essere somministrata per via e.v.

19
Test al Tensilon
Prima
Dopo
Falsi positivi si verificano saltuariamente in
pazienti con altri disturbi neurologici, come la
sclerosi laterale amiotrofica e in quelli che
reagiscono al placebo. Possono anche verificarsi
falsi negativi o test equivoci. In alcuni casi è
utile usare un farmaco a lunga durata dazione
come la neostigmina, data per via orale, dato che
questa concede più tempo per una valutazione
dettagliata della forza.
20
 Anticorpi antirecettori acetilcolinici

• Gli anticorpi anti-AChR sono individuabili nel
  siero di circa l80 di tutti i pazienti con MG
  generalizzata, ma solo in circa il 50 dei
  pazienti con MO.
• La presenza di anticorpi anti-AChR è diagnostica
  di MG, ma se assenti non escludono la malattia.
  
• Il livello di anticorpi anti-AChR che si misura
  non correla esattamente con la gravità della MG
  nei diversi pazienti.
• Una diminuzione del livello di anticorpi
  provocata dalla terapia spesso si correla con un
  miglioramento clinico.

21
Esami elettrodiagnostici

• La stimolazione ripetitiva del nervo spesso offre
  utile evidenza diagnostica di MG.
• La terapia anticolinesterasica dovrebbe essere
  interrotta almeno 6 h prima del test. È meglio
  testare i muscoli ipostenici o i gruppi muscolari
  prossimali. Il nervo viene stimolato 10 volte con
  impulsi aventi una frequenza di 2 o 3 Hz.
• Negli individui normali, lampiezza dei
  potenziali dazione Motori Composti (CMAP) non
  cambia a queste frequenze di stimolazione.
• Nei pazienti miastenici cè una riduzione
  nellampiezza delle risposte evocate superiore al
  15 tra I e IV-V stimolazione a riposo.
  Potenziamento PT e esaurimento dopo 2 min.

22
EMG a singola fibra
jitter aumentato in MG
normale
E riservata a pazienti selezionati in cui altri
test sono risultati negativi o equivoci.
23
Diagnosi differenziale

• Sindrome di Lambert-Eaton
•   Clinica risparmia la MOE ipo-areflessia OT
•   Patogenesi presinaptica, paraneoplastica nel
  60 dei casi (microcitoma polmonare), nel 33 non
  si riscontra alcuna neoplasia di base
• EMG incremento della risposta alla
  stimolazione ripetitiva alla frequenza di 20 Hz
•  

24
Diagnosi differenziale

• Oftalmoplegia esterna progressiva
•      Clinica ptosi palpebrale e paralisi dei
  nervi oculomotori
•      Patogenesi metabolica
•      Diagnosi biopsia muscolare e indagini
  genetiche
•  
• Botulismo
• Clinica quadro di ipostenia arti e tronco con
  coinvolgimento della muscolatura oculare
  intrinseca (pupille dilatate) e sintomi
  vegetativi da blocco colinergico
•      Patogenesi tossica
•      Diagnosi importanza del dato anamnestico
•      Prognosi decorso rapido ed infausto

25
Diagnosi differenziale

• M. di Graves
•      Clinica diplopia, esoftalmo, segni di
  ipertiroidismo
•      Patogenesi autoimmune
•  
• Compressione estrinseca dei nervi cranici
•      Coinvolgimento di più nervi cranici
•      Valutazione TC o RMN encefalo
•  
• Miastenia indotta da farmaci
• (penicillamina, curaro, chinino, procainamide,
  beta-bloccanti, amminoglicosidi)
•  

26
Approccio Terapeutico

• La strategia terapeutica della Miastenia si
  propone due obiettivi essenziali
• migliorare la trasmissione neuromuscolare
• ridurre o neutralizzare la risposta autoimmune.

27
Approccio Terapeutico

• Lapproccio di base prevede luso di farmaci
  anticolinesterasici che, prolungando la
  disponibilità a livello sinaptico di ACh,
  migliorano la trasmissione neuromuscolare.
• È chiaro che quando la reazione immunopatologica
  ha ridotto il numero dei recettori funzionanti
  necessari per la trasmissione, luso di farmaci
  anticolinesterasici non è più efficace.
• La risposta alluso di anticolinesterasici
  diviene pertanto un utile parametro di giudizio
  sulla gravità della malattia e sulla necessità di
  un trattamento aggiuntivo.

28
Bromuro di Piridostigmina (Mestinon 60 mg) (? 1
ora ? 3-4 ore) 30 mg ogni 4 h ?o? dosaggio e
frequenza in base a risposta individuale del pz
eventualmente Mestinon R 180 mg (1/2-1 cp la
sera)
Quando anticolinesterasici non sono più in grado
di compensare il difetto di trasmissione NM
Assenza di risposta o peggioramento clinico può
precedere una crisi respiratoria
Intraprendere trattamento PEX e\o
immunosoppressivo
Ricovero ospedaliero.
29
Trattamento immunosoppressivo
30
Indicazione al trattamento steroideo

• Forma puramente oculare.
• Forme generalizzate, ed in particolare con
  compromissione della muscolatura ad innervazione
  bulbare.
• Il trattamento steroideo, tenuto conto del
  possibile peggioramento iniziale, andrebbe
  gradualmente instaurato, nonostante le opinioni
  discordanti riportate in letteratura.
• Andrebbe gradualmente ridotto fino al
  raggiungimento della minima dose efficace.
• Particolare attenzione agli effetti collaterali,
  in particolare cataratta, diabete mellito,
  aumento ponderale, osteoporosi, ipertensione.

31
Plasmaferesi
Principali indicazioni al suo impiego

• Crisi miastenica
• Deterioramento clinico legato allinizio del
  trattamento steroideo o periodo di non efficacia
  iniziale del trattamento con altri farmaci
  immunosoppressori
• Preparazione allintervento di timectomia

32
Plasmaferesi

• Tra i vari schemi proposti lo scambio
  dell80-100 del volume plasmatico in due sedute
  a giorni alterni (sostituiti con soluzione
  fisiologica e albumina al 5) è risultato
  particolarmente efficace e ben tollerato dai
  pazienti.
• La Plasmaferesi va comunque concepita sempre in
  associazione con un trattamento immunosoppressivo
  al fine di prolungarne nel tempo gli effetti.

33
Timectomia

• I risultati clinici delle principali casistiche
  sino ad oggi pubblicate sono talvolta
  discordanti, ma le esperienze più accreditate
  consigliano inequivocabilmente la timectomia nei
  pazienti con timoma.
• Non viene consigliata per i pazienti senza
  timoma, affetti da forme puramente oculari.
• Nelle forme generalizzate (non associate a
  timoma), i migliori risultati sono stati
  osservati in pazienti con età di esordio della
  malattia inferiore ai 40 anni. In particolare
  sembrano trarne particolare beneficio i pazienti
  nei quali lintervento è stato effettuato molto
  precocemente e comunque entro il primo anno
  dallesordio.
• Particolarmente importante è la radicalità
  dellintervento viene quindi consigliato
  lapproccio transternale allargato al fine di
  ottenere la rimozione di eventuali frammenti
  ectopici di tessuto timico.

34
Ambulatorio Malattie Neuromuscolari

• Da gennaio 2000 a Ottobre 2001 sono stati
  visti 25 miastenici
• Maschi (10) Femmine (15)
• età media 60 5 57 20
• MO 4 1
• MG 6 14

35
Classificazione Miastenia
36
Pazienti sieronegativi (4 25)
MG
1
MO
1
1
1

• Nel paziente con MG SN il trattamento isolato
  con anticolinesterasico non ha sortito alcun
  effetto
• Ha tratto beneficio dalla terapia cortisonica ed
  immunosoppressiva