FACULTE DE MEDECINE RENE DESCARTES MASTER M1 SANTE UE6 - PHARMACOLOGIE PHARMACOGENETIQUE EN PATHOLOGIE NEUROLOGIQUE EPILEPSIE Professeur G

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FACULTE DE MEDECINE RENE DESCARTESMASTER M1
SANTE UE6 - PHARMACOLOGIE PHARMACOGENETIQUE
EN PATHOLOGIE NEUROLOGIQUEEPILEPSIEProfesse
ur Gérard PONSService de Pharmacologie
CliniqueGroupe Hospitalier Cochin -
Saint-Vincent de PaulFaculté de Médecine René
Descartes Univ Paris 5
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PHARMACOGENETIQUE ET EPILEPSIE
PHARMACOGENETIQUE DE lEFFET DES
ANTI-EPILEPTIQUES
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1- Epilepsies idiopathiques à hérédité
monogénique Lidentification du récépteur ou du
canal impliqué dans une E devrait guider la
synthèse ou le choix dune molécule AE
préalable établir le lien entre réponse
thérapeutique des patients avec mutation et AEs
- gènes codant pour des canaux ioniques
(surtout) - voltage-dépendants
sodiques, potassiques, chlore, (calciques ?)
- ligand-dépendants GABA,
nicotiniques - gènes codant pour la
migration neuronale / organisation corticale
- LGI1
PHARMACOGENETIQUE ET EPILEPSIECHANNELOPATHIES
HEREDITAIRES
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Mutations de la sous-unité c2 du
récepteur GABA A. Les positions des mutations
sont indiquées par une étoile rouge. Le phénotype
correspondant est indiqué en dessous des
mutations. FS crises fébriles GEFS
épilepsies généralisées avec convulsions fébriles
CAE épilepsie-absences de lenfance SMEI
épilepsie myoclonique sévère du nourrisson
(Dravet).
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Mutations de la sous-unité c2 du récepteur GABA
A Les positions des mutations sont indiquées
par une étoile rouge. Le phénotype
correspondant est indiqué en dessous des
mutations. FS crises fébriles GEFS
épilepsies généralisées avec convulsions
fébriles CAE épilepsie-absences de
lenfanceSMEI épilepsie myoclonique sévère du
nourrisson (Dravet)
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PHARMACOGENETIQUE ET EPILEPSIE Canaux
ioniques voltage- ou ligand-dépendants impliqués
dans des épilepsies à hérédité monogénique. Les
sous-unités dans lesquelles ont été identifiées
des mutations sont indiquées. Les phénotypes
correspondants sont mentionnés. ADIGE épilepsie
généralisée idiopathique autosomale dominante
ADJME épilepsie myoclonique juvénile autosomale
dominante ADNFLE épilepsiefrontale nocturne
autosomale dominante BFNC crises néonatales
familiales bénignes BFNIS crises
néonatales-infantiles familiales bénignes GEFS
épilepsies généralisées avec convulsions
fébriles SMEI épilepsie myoclonique sévère
du nourrisson (syndrome de Dravet).
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Canaux ioniques voltage- ou ligand-dépendants
impliqués dans des épilepsies à hérédité
monogéniqueLes sous-unités dans lesquelles ont
été identifiées des mutations sont indiquéesLes
phénotypes correspondants sont mentionnésADIGE
épilepsie généralisée idiopathique autosomale
domiADJME épilepsie myoclonique juvénile
autosomale dominanADNFLE épilepsiefrontale
nocturne autosomale dominanteBFNC crises
néonatales familiales bénignesBFNIS crises
néonatales-infantiles familiales bénignesGEFS
épilepsies généralisées avec convulsions
fébriles SMEI épilepsie myoclonique sévère
du nourrisson (Dravet)
PHARMACOGENETIQUE ET EPILEPSIE
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Syndrome épileptique Gène
Produit du gèneCanaux ioniques Canaux sodiques
  GEFS SCN1B Sous-unité ß1 de canal Na
voltage-dépendants GEFS et SMEI
SCN1A Sous-unité a1 de canal Na
GEFS et BFNIS SCN2A Sous-unité a2 de canal
Na Canaux potassiques crises
partielles ataxie épisodique
KCNA1 Canal potassique BFNS et
myokymies KCNQ2 Canal potassique
BFNS KCNQ3 Canal potassique
Canal chlore IGE
CLCN2 Canal chloreCanaux ioniquesligand-dépenda
nts Récepteurs cholinergiques
ADNFLE CHRNA4 Sous-unité a4 du récepteur
nicotinique de lacétylcholine
ADNFLE CHRNB2 Sous-unité a4 du
récepteur nicotinique de
lacétylcholine
Récepteurs ADJME GABRA1 Sous-unité a1 du
gabaergiques récepteur
GABA A CAE, FS et GEFS
GABRG2 Sous-unité ?-2 du GABA ACanaux
non-ioniques ADPEAF
LGI1 Epitempine
PHARMACOGENETIQUE ET EPILEPSIECHANNELOPATHIES
HEREDITAIRES
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- Relations phénotype-génotype complexes -
hétérogénéité génétique une même épilepsie avec
différentes mutations -
voltage-dépendants sodiques, potassiques,
chlore, (calciques ?) -
ligand-dépendants GABA, nicotiniques -
hétérogenéité phénotypique une même mutation
dans différentes épilepsies - LGI1 -
épilepsie partielle idiopathique -
épilepsie généralisée idiopathique
PHARMACOGENETIQUE ET EPILEPSIECHANNELOPATHIES
HEREDITAIRES
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aucune corrélation précise entre les mutations
des canaux ioniques et lefficacité des AE selon
leur mécanisme daction présumé- carbamazépine
inhibit. canaux sodiques voltage-dépendants
inhibit. récept. acétylcholine efficac
dans ADNFLE ?- lamotrigine, valproate
inhibit. canaux sodiques voltage-dép. SMEI LMT
aggrave les crises, VPA efficac
influence des mutations du canal sod. dans les
familles GEFS et SMEI sur la réponse
therapeutique ? - lamotrigine et phenytoïne
inhibit. canaux sod. voltage-dép.seule la
lamotrigine est efficace crises
généralisées tonico-cloniques
PHARMACOGENETIQUE ET EPILEPSIESPECIFICITES
THERAPEUTIQUES DES CHANNELOPATHIES HEREDITAIRES
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Implication vraisemblable de multiples loci
- polymorphisme du gène de la prodynorphine,
codant pour la dynorphine, un peptide
anticonvulsivant - polymorphismes
fonctionnels du gène de lantagoniste du
récepteur de linterleukine IL (IL1a, IL1ß,
IL1) associé aux crises fébriles et à
lépilepsie temporale et la sclérose
hippocampique - polymorphisme du gène de
lapolipoprotéine E (allèle ?4) -
polymorphisme du gène du récepteur GABA B
(récepteur GABA B1) augmente (?) la
susceptibilité à une épilepsie temporale et
associé à un pronostic défavorable
PHARMACOGENETIQUE ET EPILEPSIE2- Gènes de
susceptibilité aux crises et conséquences
pharmacologiques
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- polymorphisme des cytokines pro-
inflammatoires (IL1ß) qui modulent leffet des
neurotransmetteurs neurotoxiques -
présence de lallèle ?4, les capacités du cerveau
à réparer une lésion sont diminuées
favorise léclosion dun foyer épileptique La
maîtrise des promoteurs épileptogènes pourrait
aboutir à des moyens pharmacologiques de
prévention, limitant lépileptogénèse
PHARMACOGENETIQUE ET EPILEPSIE3- Promoteurs
épileptogènes
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PHARMACOGENETIQUE ET EPILEPSIE PHARMACOGENETIQ
UE DU DEVENIR DES ANTI-EPILEPTIQUES
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METABOLISME DES AEDs CYP
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PHARMACOGENETIQUE ET DEVENIR POLYMORPHISME
2C9Fréquences allèliques
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PHARMACOGENETIQUE ET DEVENIR POLYMORPHISME 2C9
- A. VALPROÏQUE (VPA) métabolite
hépatotoxique 4-ène VPA métabolites inactifs
4-OH VPA 5-OH VPA répercussions sur
lhépatotoxicité et la tératogénicité non
précisées - PHENYTOINE signes
dintoxication par des doses moyennes à craindre
chez des patients
Hétéro et homozyg 2 3 28-73
formation des 3 métabolites
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PHARMACOGENETIQUE ET DEVENIR POLYMORPHISME 2C19
- CLOBAZAM pertinence clinique non
encore démontrée
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METABOLISME DU CLOBAZAM

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METABOLISME DU CLOBAZAM

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METABOLISME DU CLOBAZAM

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PHARMACOGENETIQUE ET DEVENIR POLYMORPHISME 2C19
- PHENOBARBITAL la pharmacocinétique
ne diffère pas significativement entre les
métaboliseurs lents et les rapides du
phénobarbital
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PHARMACOGENETIQUE ET DEVENIR POLYMORPHISME UGT
1A4(uridyl glycuronyl transférase)
- LAMOTRIGINE il na pas été mis en
évidence depolymorphisme génétique cliniquement
pertinent de lUGT 1A4 en rapport avec le
métabolisme ou l élimination de la lamotrigine
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PHARMACOGENETIQUE ET DEVENIR MECANISMES DE
TRANSPORT
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PHARMACOGENETIQUE ET DEVENIR ABSORPTION ET
DISTRIBUTION DES AEs

• P-GLYCOPROTEINES
• - produit du gène (MDR1) de multirésistance
  aux
• médicaments
• - membre de la famille des transporteurs
• ATP- binding cassette (ABC)
• - deux classes
• - classe I (MDR 1 chez lhumain, mdr1a/mdr1b chez
  les rongeurs)
• - classe II (MDR 2/3 chez lhumain, mdr2 chez les
  rongeurs)
• - membrane luminale/apicale de divers
  épitheliums
• - pompes defflux ATP- dépendantes limitant
• laccumulation intracellulaire des
  xenobiotiques

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PHARMACOGENETIQUE ET DEVENIR ABSORPTION ET
DISTRIBUTION DES AEs

• P-GLYCOPROTEINES
• - caractéristiques des substrats
• - non chargés
• - 200 - gt1800 Da
• -ligands endogènes estradiol-17ß-D-glucuronide,
  neuropeptides morphiniques, platelet-activating
• factor
• - toxiques de l environnement ?
• - médicaments anticancéreux, anti-épileptiques,
• immunosuppresseurs, inhibiteurs de proteases,
• psychotropes, médicaments cardiovasculaires

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PHARMACOGENETIQUE ET DEVENIR ABSORPTION ET
DISTRIBUTION DES AEs

• P-GLYCOPROTEINES
• - localisation
• intestin
• tubule rénal
• placenta
• barrière hémato-encéphalique
• cellules lymphocytes, cellules cancéreuses

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Métabolisme intestinal hépatique effet de
premier passage hépatique
MEDICAMENT
INTESTIN
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PASSAGE TRANSMEMBRANAIRE

• P-GLYCOPROTEINES
• - variabilité
• induction et inhibition
• maturation
• polymorphisme génétique
• - exon 26 (C34351)
• - TT 24 population

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PASSAGE TRANSMEMBRANAIRE

• P-GLYCOPROTEINES

Eichelbaum et al. Proc Nat Acad Sci March, 2000.
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PASSAGE TRANSMEMBRANAIRE

• P-GLYCOPROTEINES
• - expression
• - corrélation inverse entre
• le niveau dexpression de la PgP dans le duodénum
  et
• les conc. plasmatiques de digoxine administrée
  par voie orale
• - limitation de labsorption intestinale des AEs
  ?

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PASSAGE TRANSMEMBRANAIRE

• P-GLYCOPROTEINES
• - expression
• - BHE
• semble limiter la pénétration dans le LCR de
  différents AEs
• - carbamazépine
• - phénytoïne
• - phénobarbital
• - lamotrigine
• - felbamate

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PHARMACOGENETIQUE ET DEVENIR PHARMACORESISTANCE

• Après échec dune première monothérapie AE, un
  contrôle complet des crises par un 2ème ou 3ème
  AE nest obtenu que chez 10-14 patients
• Ceci plaide contre des modifications spécifiques
  des cibles des AEs mais suggère davantage des
  mécanismes non spécifiques de résistance au
  traitement, communs aux différentes molécules.
  Une hypothèse diminution de phénomènes
  adaptatifs sopposant à la pénétration cérébrale

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PHARMACOGENETIQUE ET DEVENIR BARRIERE
HEMATO-ENCEPHALIQUE ET ROLE DES  TRANSPORTEURS
MULTIDROGUES 
- PgP - souris ayant une délétion MDR1a, on
observe une augmentation considérable de la
concentration des substances lipophiles
auxquelles elles sont exposées, entrainant des
signes de neurotoxicité. - MRP - lorsquon
inhibe expérimentalement les MRP par le
probénécide ou le MK-571, la pénétration
encéphalique de certaines substances augmente et
lexcretion de certaines molécules par des
cellules endothéliales encéphaliques isolées
diminue.
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PHARMACOGENETIQUE ET DEVENIR SUREXPRESSION DES
 TRANSPORTEURS MULTIDROGUES  EN CAS DEPILEPSIE
PHARMACORESISTANTE
- surexpression du gène MDR1 codant pour la PgP
dans lencéphale chez une majorité de patients
épileptiques pharmacorésistants ayant une une
chirurgie de lépilepsie - surexpression du gène
MRP1 dans les neurones de dysplasies neuronales,
la glie et les zones périvasculaires chez des
patients épileptiques pharmacorésistants -
surexpression de la PgP et de la MRP dans les
astrocytes activés du tissu épileptogène de
dysplasies neuronales, de dysembryoplasies
neuro-épitéliales, de scléroses mésiotemporales,
et de MRP1 dans les neurones dune dysplasie -
ces protéines surexprimées dans les prolongements
gliaux périvasculaires pourraient constituer une
seconde barrière adaptative, après la BEH, alors
que celle-ci peut-être non fonctionnelle au cours
des crises dépilepsie
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PHARMACOGENETIQUE ET DEVENIR SUREXPRESSION DES
 TRANSPORTEURS MULTIDROGUES  EN CAS DEPILEPSIE
PHARMACORESISTANTE
- le génotype CC de la PgP est associé à une
augmentation de la présence et de lactivité de
la PgP - Le génotype CC est surreprésenté chez
les patients avec une épilepsie
pharmacorésistante
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PHARMACOGENETIQUE ET DEVENIR PERSPECTIVES
DAVENIR
- on peut concevoir - soit des molécules
inhibant les MDT si les MDT représente le
mécanisme des pharmacorésistances - soit des
médicaments qui ne seraient pas des substrats des
MDT et qui pénètreraient plus facilement jusquà
leur site daction
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PHARMACOGENETIQUE ET EPILEPSIE
PHARMACOGENETIQUE DES EFFETS INDESIRABLES
DES ANTI-EPILEPTIQUES
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PHARMACOGENETIQUE ET EIsEIs GENETIQUEMENT
DETERMINE
TERATOGENICITE ET SUSCEPTIBILITE GENETIQUE -
Déficit partiel de la méthylènetétrahydrofolate
réductase - enzyme clé du métabolisme de la.
folique - est, avec la vit. B12 un cofacteur de
la méthylation de lhomocystéine
en méthionine - rôle important de la méthionine
pour la fermeture du tube neural - 5-10 de la
population occidentale homozygote pour la
mutation ponctuelle (C677gtT)
déficit partiel - spina bifida 2 fois plus
souvent homozygotes TT que les témoins -
polymorphisme facteur de risque de spina
bifida - le valproate inhibe la MTHFR - le
valproate diminue lexpression de la folate
binding proteine (FBP-1) -
FBP-1 joue un rôle critique dans la formation du
tube neural - test génétique de dépistage et
prévention concevable
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PHARMACOGENETIQUE ET EIsEIs GENETIQUEMENT
DETERMINE
REACTIONS MEDICAMENTEUSES CUTANEES GRAVES
- Polymorphisme du gène TNF a - rares mais
graves (menacent le pronostic vital) -
observations familiales de syndrôme de Stevens
Johnson et de syndrôme dhypersensibilité (Drug
Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptomes
DRESS) - nature immunologique réactivité
lymphocytaire T spécifique - mutation du
gène TNF a incriminée dans les reactions graves
dhypersensibilité à la carbamazépine TNF a 2
(GgtA) - TNF a 2 gamme de réactions
pro-inflammatoires - phénobarbital,
carbamazépine réponse immunitaire initiée par
une liaison entre médicament et molécules du
complexe majeur dhistocompatibilité