Taller pr

1
Taller práctico sobre Actividad de Renina
Plasmática (ARP) y Concentración Plasmática de
Renina
Laura Sánchez Nefrología
2

• El sistema renina-angiotensina representa el
  mecanismo más importante de regulación
  fisiológica de la homeostasis cardiovascular.
• Desarrollado para defender al organismo frente a
  una pérdida volémica, ha ido adquiriendo un
  creciente interés en los últimos años como uno de
  los principales implicados en la aparición y
  progresión de la enfermedad arteriosclerótica.

3
Sistema renina-angiotensina (SRA)
IDR
Angiotensinógeno
Renina
Ang I
ECA
Retroalimentación negativa
IECA
Ang II
ARA II
Receptor AT1
Vasoconstricción Hipertensión
Retención de Na/H2O
Adaptado de Müller DN, Luft FC, 2006.
4
ANGIOTENSINA II

• Se une al receptor AT1 Aumenta tono de la fibra
  muscular lisa vasoconstricción
• Sobre receptores centrales y renales Promueve
  retención hidrosalina
• Es un mediador de acciones inflamatorias,
  proliferativas, oxidativas, proagregantes y
  procoagulantes importante en la formación de
  placa de ateroma, disfunción endotelial y
  proliferación vascular

5
IECA (años 70)

• Impiden el paso de angiotensina I a angiotensina
  II (la inhibición de la formación de A. II no es
  completa ni específica).
• Hay un aumento de angiotensina I.
• La ECA interviene en la degradación de
  bradicinina los IECA incrementan la vida media
  plasmática de la bradicinina, pudiendo causar tos
  o angioedema.
• La A II se puede formar a través de otras enzimas
  como la cimasa y catepsina, cuya actividad se
  incrementa en situaciones patológicas o uso de
  IECA (fenómeno de escape de la A II, que puede
  contrarrestar en parte sus efectos
  farmacológicos).

6
(No Transcript)
7
ARA 2 (años 90)

• Son antagonistas de los receptores AT1 de la A
  II, que median la mayoría de sus acciones
  vasculares.
• Es una interrupción del SRA más específica al
  actuar sobre el efector final de la cascada.
• No hay aumento de kininas, por lo que no producen
  tos pero pierden el efecto adicional
  vasodilatador.
• Aumentan los valores de A II, que se unen al
  receptor AT2, cuya estimulación da lugar a
  vasodilatación (quizá cause algunos de los
  efectos de los ARA 2).

8

• Se desconoce el efecto de la A II sobre los
  receptores AT 2, AT3 y AT 4.
• Al disminuir la producción de angiotensina II,
  los IECA reducen el efecto sobre los receptores
  AT 1 y AT2.
• La producción de angiotensina II por medio de
  otras enzimas distintas de la de la ECA, es
  inhibida por los ARA2 pero no por los IECA.

9
(No Transcript)
10
INHIBIDOR DIRECTO DE LA RENINA

• Reduce la formación de angiotensina I y
  angiotensina II sin afectar al metabolismo de las
  cininas y sin fenómeno de escape de la A II.
• Produce un bloqueo más completo del SRA en
  general y muy especialmente intrarrenal. Hay
  receptores específicos para renina en región
  mesangial y subendotelial, cuyo estímulo por A
  II, inducen un estado procoagulante y
  proliferación de células lisas. Podría tener un
  mayor efecto para impedir la progresión de la
  nefropatía.
• El aliskiren se une al sitio activo de la renina
  impidiendo su unión al angiotensinógeno.
• Reduce la ARP y la concentración de A I, A II y
  aldosterona y incrementa la renina (mejor
  marcador de inhibición del eje SRA).

11
(No Transcript)
12
Aliskiren inhibe la renina directamente
Renina
Aliskiren
Angiotensinógeno
Aliskiren se une al sitio de unión de la molécula
de renina, bloqueando la descomposición del
angiotensinógeno en angiotensina I, inhibiendo
así el sistema renina
Adaptado de Wood JM, et al. 2003.
13

• Qué se entiende por actividad
• de renina plasmática (ARP)?

14
Qué se entiende por actividad de renina
plasmática (ARP)?

• La ARP mide la capacidad de la renina plasmática
  para producir angiotensina I a partir de
  angiotensinógeno.
• Es la forma habitual de medir la actividad del
  SRA, de forma que valores altos significan que el
  SRA está activado.

15
Sistema renina-angiotensina-aldosterona
ARP
Angiotensinógeno
Renina
Ang I
ECA
Retroalimentación negativa
Aldosterona
Ang II
Receptor AT1
Vasoconstricción Hipertensión
Retención de Na/H2O
Adaptado de Müller DN, Luft FC, 2006.
16

• Es lo mismo
• concentración plasmática de renina (CPR) que
  actividad
• de renina plasmática (ARP)?
• Qué relación existe entre ellas?

17
La renina es una enzima y puede medirse su
concentración (CRP) y su actividad (ARP), pero no
deben confundirse ambas medidas.

• CPR
• Mide la concentración de renina circulante en
  plasma
• La medida se expresa en pg/mL o ng/L

• ARP
• Mide la cantidad de Angiotensina I generada por
  unidad de tiempo
• La medida incluye el tiempo y se expresa en
  ng/mL/hr

18
La renina es una enzima y puede medirse su
concentración (CRP) y su actividad (ARP)

• Toda la renina circulante es activa y existe
  relación directa entre CPR y ARP.
• El incremento de la secreción de renina, con
  independencia de la causa que lo produzca,
  provoca un aumento de la ARP.
• La hipotensión arterial y la baja ingesta de
  sodio son desencadenantes de la secreción de
  renina y por tanto aumentan la CPR y la ARP.

19

• Existe relación entre ARP
• y enfermedad cardiovascular?

20
ARP e infarto agudo de miocardio
IAM por 1000 por año
ARP Baja (lt 572 pmol/l/h)
ARP Media (572-1016 pmol/l/h)
ARP Alta (gt 1016 pmol/l/h)
Alderman MH. Heart 1996 76 (Supplement 3) 18-22
21
ARP y Mortalidad en insuficiencia cardiaca
699 pacientes (fracción de eyección
lt50) Tratamiento óptimo Seguimiento medio 22,3
meses (BB 76 IECA/ARA II 81 espironolactona
54)
Vergaro G, et al. Eur Heart J. 2008 29 Supl 393.
22
ARP y albuminuria
90 hipertensos no tratados 67 H/23 M 51,4 6,2
años Sin otros FRCV 120 nmol NaCl
Baldoncini R, et al. Kidney Int. 1999 56
1.499-1.504.
23

• Hay diferencias,
• en cuanto al efecto sobre la ARP,
• entre los IDR
• y otros inhibidores del SRA?

24
Bloqueo del SRA con IECA
Angiotensinógeno
Renina
Ang I
ARP
ECA
IECA
Vías no ECA
Ang II
Receptor AT1
Efectos biológicos
Adaptado de Müller DN, Luft FC, 2006.
25
Bloqueo del SRA con ARA II
Angiotensinógeno
Renina
Ang I
ARP
ECA
Ang II
ARA II
Receptor AT1
Efectos biológicos
Adaptado de Müller DN, Luft FC, 2006.
26
Bloqueo del SRA con IDR
Inhibidor directo de la renina
Angiotensinógeno
Renina
Ang I
ARP
ECA
Ang II
Receptor AT1
Efectos biológicos
Adaptado de Müller DN, Luft FC, 2006.
27
Efectos de los IECA, ARA II e inhibidores
directos de la renina sobre los componentes del
sistema renina
Inhibidor directo de la renina
Angiotensinógeno
Renina
Ang I
IECA
Ciclo de retroalimentación
Ang II
ARA
Receptor AT1
ARP
Renina
Ang II
Ang I
?
?
?
?
IECA
?
?
?
?
ARA II
?
?
?
?
Aliskiren
28
Efectos sobre los componentes del SRA
ARP
Renina
Ang II
Ang I
?
?
?
?
IECA
?
?
?
?
ARA II
?
?
?
?
Aliskiren
29
La renina es una enzima y puede medirse su
concentración (CRP) y su actividad (ARP), pero no
deben confundirse ambas medidas.

• CPR
• Mide la concentración de renina circulante en
  plasma
• La medida se expresa en pg/mL o ng/L

• ARP
• Mide la cantidad de Angiotensina I generada por
  unidad de tiempo
• La medida incluye el tiempo y se expresa en
  ng/mL/hr

Existe relación directa entre CPR y ARP

• Durante el tratamiento con IDR no existe relación
  directa entre CPR y ARP porque CPR mide la
  renina inactiva (bloqueada por aliskiren) como la
  activa (no bloqueada).

30
Conclusiones

• La ARP (actividad) y la CPR (cantidad) no son lo
  mismo aunque existe relación directa entre ellas.
• La ARP puede ser un factor de riesgo
  independiente o, al menos, un marcador o
  predictor de riesgo cardiovascular.
• Todos los antihipertensivos, excepto los
  bloqueadores beta adrenérgicos, incrementan la
  ARP.
• Los inhibidores directos de la renina disminuyen
  la ARP.
• En presencia de inhibidores directos de la renina
  no hay relación entre concentración de renina y
  ARP.

31
(No Transcript)
32
Perfil farmacocinético de aliskiren

• Vida media de aproximadamente 40 horas
• apoya la posología de una dosis diaria
• Cmáx de aproximadamente dos a cuatro horas
  después de la dosis
• Vía principal de eliminación
• La mayor parte de su eliminación es fecal
• Cociente de extracción hepática 12
• Eliminación renal lt10
• El ajuste de la dosis no será necesario en
  pacientes con disfunción renal o hepática
• No necesario ajuste dosis en gt 65 años
• Aliskiren 300 mg tiene un índice TP de 0,98

Vaidyanathan S, et al. 2006
33
Aliskiren no provoca interacciones farmacológicas
con otras medicaciones utilizadas de forma
habitual

• Las isoenzimas CYP no metabolizan aliskiren en un
  alto grado, y éste no ejerce ningún efecto sobre
  la actividad de la isoenzima CYP
• No existen interacciones farmacológicas
  relevantes de aliskiren en individuos sanos que
  consumen los siguientes medicamentos
• warfarina, digoxina, hidroclorotiacida,
  lovastatina, atenolol, celecoxib, cimetidina,
  ramipril, valsartán, metformina y amlodipino
• los pacientes con sobrecarga de volumen deben ser
  controlados para evitar la infrautilización de la
  furosemida ( sus niveles pueden disminuir con el
  aliskiren)

34
Aliskiren, eficacia en combinación

• Aliskiren se puede combinar con las principales
  clases antihipertensivas diurético, IECA, ARA II
  y calcioantagonista
• Al combinar Aliskiren con HCTZ se logró una
  reducción adicional de la PA
• Efectos secundarios similares a placebo (Diarrea
  / Hiperpotasemia en IR)

35
Hiperaldosteronismo Primario. Screening.

• No a todo paciente HTA.
• Recomendaciones
• Pacientes HTA con una o más de los siguientes
• Hipokaliemia, incluidos los pacientes en
  tratamiento con diuréticos tiazídicos a bajs
  dosis.
• HTA severa grado 2 o 3 o resistente al
  tratamiento. (HTA secundaria)
• Incidentaloma suprarrenal, especialmente si
  existe HTA.
• Historia Familiar de HTA en edades tempranas o
  ACV en lt40 años.
• Evidencia de lesión de órgano diana (LOD) HVI,
  microalbuminuria, aterosclerosis carotídea,
  disfunción endotelial.
• Familiares hipertensos de pacientes con
  hiperaldosteronismo primario.

36
Hiperaldosteronismo Primario. Screening.

• Enfoque Inicial
• Ante pacientes con HTA e Hipokaliemia
• Niveles de potasio plasmático baja especificidad
• Iniciamos con medida de ARP y Aldp.
• ARP
• En pacientes con exceso mineralocorticoide
  lt1ng/mL/h
• En HTAHipokaliemia ?ARP, puede deberse a
  tratamiento con diuréticos, enf renovascular o
  HTA maligna, o más infrecuente tumor secretor de
  renina.
• Cociente Ald/ARP.
• Guía de la Sociedad de Endocrino de 2008,
  recomiendan el uso del cociente Ald/ARP para la
  detección del Hiperaldosteronismo primario.

37
Hiperaldosteronismo Primario. Screening.

• Cociente Ald/ARP.
• Los niveles de potasio deben ser NORMALES
  (hipopotasemia disminuye aldosterona).
• Es dependiente de denominador (ARP)
• Influenciado por fármacos
• Espironolactona/eplerenona y diuréticos (falsos
  -)
• IECAS y ARAII (falsos -)
• Betabloqueantes (falsos )
• Modificado por otros factores edad, raza,
  postura, potasemia, ritmo circadiano
• MEJOR TEST DE SCREENING.
• Requiere Aldosterona plasmatica gt15 ng/dl ARPlt
  1ng/ml/h Ratio Aldo/ARP Incrementadogt30.

38
Efecto de antihipertensivos en ALD y Renina.
39
Hiperaldosteronismo Primario. Screening.

• Para realizar cociente Ald/ARP
• Dieta libre en sodio
• Corregir hipopotasemia
• Considerar la influencia de fármacos
• Extracción a la misma hora y tras un tiempo
  postural idéntico (por la mañana (9-10), 1-2
  horas en bipedestación)
• Nivel de corte gt 20-30 ng/dl por ng/ml.h
  aldosterona gt 15-20 ng/dl
• Establecer valores normales de cada laboratorio.
• Cociente gt100 se consideran diagnósticos.

40
Hiperaldosteronismo Primario. Screening.

• ARP está suprimida.
• Ald está anormalmente aumentada
• Ald/ARP elevado.
• Ambas (ARP y Ald están aumentadas.
• Ald/ARP lt10
• Ambas (ARP y Ald están suprimidas.

Hiperaldosteronismo Primario
Hiperaldosteronismo Secundario
Estimulación del receptor Mineralocorticoide por
otras sustancias