Pathologie auto-immune ASPECTS EPIDEMIOLOGIQUES

1
Pathologie auto-immuneASPECTSEPIDEMIOLOGIQUES
ORIENTATIONS THERAPEUTIQUES
Olivier MEYER/Jean Paul FERMAND
2
Auto-immunité/auto-réactivité
3
Auto-immunité/auto-réactivité
Diversité des répertoires T et B
Antigènes du soi
Auto-immunité physiologique
Maladies Auto-immunes
Rupture de la tolérance au soi
4
Maladies auto-immunes Définition

• Maladies au cours desquelles les lésions
  observées sont dues à la mise en jeu dune
  réaction immunitaire acquise (ou adaptative) (B
  et/ou T) vis à vis des constituants du soi

5
Maladies auto-immunes humaines classification

• Spécifiques dorgane
• Endocrinopathies
• Thyroïdites Hashimoto, Basedow
• Diabète insulino-dépendant (DID)
• Maladie dAddison
• Tube digestif/foie
• Maladie de Biermer
• Maladie coeliaque
• Cirrhose biliaire primitive (CBP)
• Hépatites auto-immunes
• Rein
• Syndrome de Goodpasture
• Peau
• Dermatoses bulleuses, Pelade, Vitiligo
• Systéme nerveux et muscle
• Myasthénie
• Sclérose en plaques (SEP)
• Guillain Barré
• Œil (uvéite, ophtalmie sympathique)..

• Non spécifiques dorgane
• Lupus érythémateux disséminé (LED)
• Sclérodermie
• Polymyosite
• Polyarthrite rhumatoïde (PR)
• Syndrome sec (Sjögren)
• Angéites avec auto-anticorps

6
Maladies auto-immunes modéles animaux
7
Critères de Witebsky (1957)

• Présence dauto-Ac ou de cellules T
  auto-réactives
• Identification de lantigène cible
• Reproduction expérimentale animale par transfert
• Auto-Ac
• Cellules T auto-réactives
• Reproduction expérimentale par injection
  dauto-Ag
• Suppression de la maladie par traitement
  immunosuppresseur

8
Auto-immunité immunisation contre le soi
Glande THYROIDE adjuvant
lymphocytes auto-réactifs induits rôle du
fond génétique de lantigène Activation
du système immunitaire indépendante de lorgane
cible
THYROÏDITE AUTOANTICORPS ANTI-THYROGLUBULINE
Rose and Witebski, 1956
9
Tolérance au soi

• mécanismes empêchant maturation ou activation
  des lymphocytes auto-réactifs
• processus actif, antigène dépendant
• centrale (lors de la maturation lymphocytaire)
  ou périphérique (au niveau des lymphocytes
  matures)
• T ou B

3 mécanismes principaux élimination
délétion inactivation anergie
inhibition suppression
10
Acteurs cellulaires de la réponse immunitaire
acquise
TR
Cytotoxicité

-
TC

HLA classe II
APC
TH


Peptide
B
Antigène
TCR


Anticorps
11
T cell recognition of a peptide-MHC complex
In  cellular and molecular Immunology  AK Abbas
AH Lichtman ed. Saunders 5th ed.2003 p.66
12
Accessory molecules of T lymphocytes
In  cellular and molecular Immunology  AK Abbas
AH Lichtman ed. Saunders 5th ed.2003 p.114
13
mort cellulaire post activation (Fas-FasL)
14
Tolérance T-dépendante
Cellules présentatrices
Ignorance

Délétion
Délétion
Anergie
Suppression
Maladies auto-immunes
Lymphocytes T auto-réactif

Thymus
Périphérie
Lymphocytes B auto-réactif
15
Mécanismes de lautoimmunisation (1)Rupture de
tolérance T centrale

• mutation du gène AIRE
• Polyendocrinopathie auto-immune (syndrome
  APECED)
• AIRE (auto-immune regulator element) facteur de
  transcription régulant lexpression par les
  cellules médullaires de lépithélium thymique de
  nombreux auto-antigènes (insuline .)

16
Mécanismes de lautoimmunisation (2) Rupture de
tolérance T périphérique

• Défaut de délétion
• - mutation des gènes Fas (souris lpr/lpr) ou
  FasL (gld/gld) modèle murin de LED
• Défaut danergie - expression
   inappropriée  des CMH classe II
• (ex cellules thyroïdiennes et thyroïdites
  auto-immunes)
• - sur-expression de molécules co-stimulatrices
  par les cellules présentatrices
• rôle de cytokines (IL2, IFN? ..)

17
Mécanismes de lautoimmunisation (2bis) Rupture
de tolérance T périphérique

• Défaut (effectif ou fonctionnel) de cellules T
  régulatrices

18
Mécanismes de lautoimmunisation (3) liés à
lantigène

• - libération dauto-antigènes cachés
• (syndrome de Dressler post infarctus du
  myocarde, protéines intra-oculaires et uvéïte, du
  sperme et orchite post traumatiques)
• - auto-antigène modifié
• Par toxique/médicament hématie/Aldomet,
  plaquette/héparine
• Par agent infectieux hématie/mycoplasme
• Lors de processus physiologiques apoptose et
  corps apoptotiques
• - réaction croisée (mimétisme moléculaire)
• - RAA AC anti-streptocoque et épitopes de
  cellules myocardiques
• - Arthrite à adjuvant et HSP 65 kD

19
Clustering dautoantigénes à la surface des
structures apoptotiques
APOPTOTIC BODIES Nucleosomes Ro (60
kDa) La Sm U1-70 kDa Ku/DNA-PK M i-2 PARP NUMA
Apoptotic Cell
SM ALL BLEBS Ro (52 kDa) Ribosomal
P Calreticulin Fodrin Jo-1
ENTIRE SURFACE MEMBRANE C1q PS-protein complexes
20
Lapoptose modifie certains autoantigènes
21
Boitard Ch. Med Thérapeut 1997 3 735-746
22
Mécanismes dautoimmunisation (4) rôle du
lymphocyte B
Signaux de mort (FasL, 4-1BBL)
MORT
Souris transgénique BCL-2
SURVIE
Signaux de survie NFKB (BAFF, CD40L, CD70)
Virus dEpstein Barr, super-antigènes
23
Mécanismes des lésionsMaladies auto-immunes
 TH1 

• Réponse TH1 orientée vers T cytotoxique (IL2)
  et macrophage (INF?)
• Ex encephalite aiguë expérimentale (EAE)
• Immunisation par MBP (myélin basic protein)
  adjuvant
• encéphalomyélite avec infiltrats péri
  vasculaires de lymphocytes et de macrophages
  démyélinisation
• évolution parfois chronique et à rechute idem
  SEP
• Transfert par TH1 CD4 spécifiques de la MBP
• peptides dérivés encéphalitogènes selon leurs
  capacités de liaison avec HLA/TCR
• traitement spécifique par peptides mutés
  permettant de récupérer une anergie des TH1 vis à
  vis de la MBP native

24
(No Transcript)
25
Mécanismes des lésionsMaladies auto-immunes
 TH2 

• Réponse TH2 orientée vers le lymphocyte B
  (Interleukine 4, 5 et 6)
• Rôle des auto-anticorps par
• Activation du complément
• Opsonisation
• ADCC (Cytotoxicité dépendante danticorps (NK,
  monocytes)
• Action sur un récepteur cellulaire
• - activatrice (anti-récepteur de la
  TSH et Basedow)
• - inhibitrice (anti-récepteur de
  lacétyl-choline et myasthénie)
• Formation de complexes immuns
• dans la circulation
• Fixés in situ antigènes membranaires
  (Goodpasture, Pemphigus)
• antigènes
   plantés  

Maladie avec autoanticorps ? Maladie par
autoanticorps
26
Les 4 types dhypersensibilité
Immunologie aide mémoire illustré. De Boeck
Université edit. 1995, p.91
27
Rein et lupus rôle des complexes immuns
circulants et des anti-DNA polyspécifiques
B H Hahn. New Engl J Med 1998 338 1359-1368
28
Maladies auto-immunesEPIDEMIOLOGiEfacteurs
prédisposants
29
Epidémiologie (1)Incidence / Prévalence
Prévalence/105h
LED 15-50
Sclérodermie 1,5
PR F. 500-2000 H. 300-1000
Sjögren 100-1000
PM 0,5
DID 200-300
Maladie coeliaque 100-200
Thyroïdites/Basedow F. 1000 H. 100-200
Prévalence globale 5 à 10 population générale
30
Epidémiologie (2)Sexe ratio (F/H)
LED 9/1
Sjögren 9/1
Sclérodermie 7/3
PR 6/4
Thyroïdites 8/2
CBP 9/1
? Prédominance féminine
31
Epidémiologie (3) Facteurs génétiques

• Etudes familiales
• Fréquence formes familiales LED 8-10
• risque x 20 qd enfant de parent lupique
  population générale
• Taux de concordance chez jumeaux monozygotes
• PR 25-40
• LED 20-30
• (dizygotes 2)

32
EPIDEMIOLOGIE du DIABETE de type I (DID)
incidence 4-50/105/an
distribution géographique gradient nord-sud
Incidence croissante 3-4/an
sex ratio 11 lt 15 ans 32 biais male 15-40 ans
Incidence dans la fratrie 5-6
enfant dune mére diabétique 2-3
dun pére diabétique 6
ls 15
concordance jumeau dizygote 0-13
jumeau monozygote 21-70
33
MUTATIONS et AUTOIMMUNITé
mutation
AIRE (chr. 21) APECED (polyendocrinopathie)
FoxP3 (chr.11) diabète/entéropathie
FasL (chr.1) lupus-related syndrome
C1q, C1r, C1s lupus
C2 lupus
C3 lupus
C4A lupus
34
Epidémiologie (4) Facteurs génétiques

• 2. Etude génétique intra-familiale
• Association de génes candidats
• Clonage positionnel
• Clonage positionnel à partir de gènes candidats
• 3. Modèles murins

Très nombreux gènes de susceptibilité (et de
résistance) augmentant (diminuant) la probabilité
dexprimer une maladie donnée sans être, à eux
seuls, déterminants
35
Maladies auto-immunes maladies polygéniques
complexes
Epidémiologie (5) Facteurs génétiques

• gènes du CMH
• Multiples gènes non-CMH
• certains  immunologiques , dautres liés à
  lorgane cible
• Gènes de susceptibilité/gènes de résistance
• Regroupés en loci
• partagés entre différentes maladies
• Très nombreux allèles à variants  normaux ,
  chacun à lorigine dun phénotype donné

36
Epidémiologie (6) Facteurs génétiques
CMH et maladies auto-immunes

HLA (risque relatif) HLA-DQ
PR DR4 (6)
DQA10301DQB10301
Pemphigus Vulgaire
DQA10101/DQB10201
Diabète type I DR3 (5)
DQA10301/DQB10302 (suscep.)
DR4 (5-6)
DQA10102/DQB10502 (suscep.)
DR3/DR4 (20) DQA10102/DQB10602
(résist.) (40 à 50 des malades vs 5
pop. nle)
(DQ3.2 ds pop. nle27 )
Maladie Coeliaque DR3 (10)
DQA10501/DQB10201
SEP
DQA10102/DQB10602
Sjögren DR3 (10)
Spondylarthrite ankylosante B27 (90-100)
37
HLA-DQ et DIABETE de TYPE 1
??chain
???chain
Ser, Ala ou Val
Chaîne ? sans ac. aspartique en 57 peptide du
soi lésion Chaîne ? avec ac. aspartique en 57
peptide du soi protection??
38
Epidémiologie (7) Facteurs génétiques Gènes CMH
Candidats
Fonction Ag presentation Peptide
transporter Immune Complex Solubilisation Inflam
mation
Maladie Diverses Diabète, LED ? LED LED,
Diabète
Gene Class II and I TAP C4, C2, B TNF?
39
Régions Chromosomiques en liaison au Lupus
érythémateux (LED)
Chromosome Localisation Nom du locus Gènes
candidats
1 1q23 FCGR2A FCGR2B FCGR3A
1 1q25-31
1 1q41-42 SLEB1 PARP
2 2q35-37 SLEB2 PDCD1
4 4q16-15.2 SLEB3 PDCD1
6 6p11-21 MHC
16 16q12 MHC
40
Epidémiologie (7) Facteurs génétiques gènes
candidats

• Ag presentation
• Ag recognition
• AutoAg
• Ag elimination
• Immunoregulation

• MHC class II
• Gm, Km, VH, Va, Vb
• Ro, pro-insuline .
• MBP, CR1, C4, C2
• Cytokines, activation
• (CD40L, CTLA-4, BAFF)
• survie (Fas, FasL, BcL2)

41
LED les différents groupes de gènes impliqués
42
Epidémiologie (8)
lymphocyte
Facteurs denvironnement
Terrain génétique
TOLERANCE
Cellule cible
Autoantigène
Lymphocytes T activés
43
Epidémiologie (9)Facteurs environnementaux

• Endocriniens
• Hormones sexuelles
• Oestrogènes
• Période dactivité génitale
• Rôle aggravant de la grossesse
• et des oestrogènes exogènes (contraception, THS)
• Androgènes
• Klinefelter
• Modèles animaux
• Prolactine

44
Epidémiologie (10)Facteurs environnementaux

• Infections
• Pro
• Bactériennes (RAA et streptocoque, Arthrites et
  mycobacterium tuberculosis)
• Virales (EBV PR /SEP / Sjögren HTLV-1 VIH-1
  rétrovirus endogènes ?)
• Parasites (Trypanosomia Cruzi et myocardite
  (Chagas))
• Par activation polyclonale, inflammation et
  hyper-expression de co-stimulateurs, modification
  dantigènes du soi
• Anti gradient nord/sud

45
Scérose en plaques HYPOTHESE
MULTIFACTORIELLE
SYSTÈME NERVEUX CENTRAL
SANG PÉRIPHÉRIQUE

Terrain génétique
46
Relation inverse entre lincidence des maladies
infectieuses et celle des maladies auto-immunes
Bach JF New Engl J Med 2002 347 911-920
47
Gradient Nord-Sud de prévalence de la SEP et du
DID
Bach JF New Engl J Med 2002 347 911-920
48
Epidémiologie (11)Facteurs environnementaux

• Exposition solaire (UV)
• Médicaments
• Lupus induit et anti-TNFalpha
• Sclérodermie et coupe-faim
• Myosites (L. Tryptophane, vaccins aluminés)
• PR et Interféron
• Vascularites à ANCA
• Toxiques
• Sclérodermies et solvants (Trichloréthylène)
• Sclérodermies silice, chlorure de vinyle
• Vascularites et silice

49
Maladies auto-immunesPRINCIPES du TRAITEMENT
50
Principes du traitement des maladies autoimmunes
(1)

• Traiter linflammation
• Corticoïdes
• anti-TNF?
• IL1Ra, IL10, IL6R Mab

51
Le TNF? un effecteur  final de
linflammation
Infection
Inflammation
Auto-immunitéTh1/Th2
MacrophageCellules résidentes
52
Ac monoclonaux anti-TNF? (Infliximab, Adalimumab
)
Stimulus
TNF?membranaire
Récepteur
TNF? soluble
TNF R
gènes
APOPTOSE
Gènes TNF? LT?-?
ACTIVATION
LT
Cellules cibles du TNF?
Cellule productrice de TNF?
Récepteurs solubles du TNF (Etanercept )
53
Etanercept (ENBREL) récepteur soluble du TNF?
Domaine extracellulaire du récepteur HUMAIN du
TNF? (p75)
Région Fc de lIgG1 HUMAINE
54
Les anti-TNF
Les anticorps monoclonaux
IgG1 chimérique homme (75) souris (25)
IgG1 humaine
Adalimumab ou D2E7
(Humira) Abbott
IgG4 chimérique homme (95) souris (5)
Fragment Fab PEG
55
Maladies autoimmunes (2) Principes du traitement

• Traiter les agents de la réaction autoimmune
• Auto-anticorps, lymphocytes B
• Plasmaphérèses
• Immunoglobulines intra-veineuses (IgIV)
• Cyclophosphamide
• Rituximab (anti-CD20)
• Lymphocytes T
• Ciclosporine A, FK506 tacrolimus, Mycophenolate
• Azathioprine
• Methotrexate
• Leflunomide
• Reprogrammation du système immunitaire
• Chimiothérapie / radiothérapie aplasiante G-CSF
• Autogreffe de moelle (cellules souches CD34)

56
Rituximab Un Ac monoclonal anti-CD20 humanisé
i.e. chimérique
Antigène CD20 Phosphoprotéine de
35kD Spécifique du lymphocyte B Non exprimée sur
cellules souches, cellules dendritiques, pré-B
et plasmocytes Non modulée après fixation dun
Ac Rituximab monoclonal anti-CD20 Régions
variables VH et VL dun Ac anti-CD20
murin Régions constantes IgG1k humaine
57
Rituximab mécanismes daction
ADCC Recrutement de cellules NK, macrophages et
monocytes par fixation du Rituximab
à leurs récepteurs Fc? CDC Fixation au complexe
rituximab-CD20 du C1q entraînant
lactivation de la cascade du complément
jusquau complexe dattaque membranaire Apoptos
e mort programmée du lymphocyte B reconnu par le
Rituximab
58
Maladies autoimmunes (3) Principes du traitement

• Egalement
• Thymectomie (myasthénie)
• Éviction des facteurs de poussée
• - oestrogènes
• - UV
• - infections, vaccins (?)
• - médicaments

59
Cibles de limmunomodulation
CD54 (ICAM1)
APC
B7.1/B7.2 CD80 CD86
CD40
CD58 (LFA3)
HLAII
CD18
CD11a
TNF?
Ag
IL1
CD4
V?
V?
LFA1
CD2
CD5
S-TNF.R
CD28 CD152 CTLA4
TCR??
CD40L
CD3
IL1R
IL1Ra
IL2
Th
TNF.R
IL2-R (CD25)
60
Drogues ciblées et maladies autoimmunes (1)

• Complexe trimoléculaire
• TCR ? vaccination (?)
• CD3 ? non
• CD4 ? anti-CD4
• Antigène ? analogues bloquant
• HLA ? non
• Co-signaux dactivation
• CD40 ? anti-CD40L
• CD28 ? CTLA4-Ig
• LFA1 ? anti-CD11a

61
Drogues ciblées et maladies autoimmunes (2)

• Cytokines et récepteurs
• Excès
• TNF ? TNFs RI et II, anti-TNF
• IL1 ? IL1Ra
• IL6 ? anti-IL6R Mab
• IL10 ? anti-IL10
• Insuffisance
• IL4
• IL10
• IL13
• Adhésines
• ICAM1 ? anti-ICAM-1 (CD54)

• IFN?
• TGF? (?)

62
SEP les traitements de  demain 
Bloquer l entrée dans le système nerveux
NATALIZUMAB
Limiter la réponse inflammatoire spécifique
Protéger le neurone
Favoriser la réparation myélinique
63
NATALIZUMAB antegren

• Anticorps monoclonal humanisé
• Dirigé contre une intégrine, VLA-4, du lymphocyte
• Empêche linteraction avec VCAM, molécule
  dadhérence des cellules endothéliales
• Et donc limite lentrée du lymphocyte dans le SNC

64
SEP et NATALIZUMAB (antegren) Résultats à 2 ans

• Réduction de 68 de la fréquence des poussées
• Effet IRM
• 3 cas de Leuco-encephalopathie multifocale
  progressive (LEMP)
• .arrêt du développement

65
Surveillance dune maladie autoimmune

• Examen clinique régulier
• Surveillance biologique
• Auto-Ac
• Anti-ADN natif
• ANCA
• Anti-AChR
• Inflammation VS, CRP
• Dépister complications du traitement
• Évaluer lobservance
• Mesures économiques et sociales
• Soutien psychologique (associations malades)