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Le Sindromi ereditarie da insufficienza midollare

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Title: I nuovi immunosoppressori e inibitori biologici Last modified by: alina Document presentation format: Presentazione su schermo (4:3) Other titles – PowerPoint PPT presentation

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Title: Le Sindromi ereditarie da insufficienza midollare


1
Le Sindromi ereditarie da insufficienza midollare
Chiara Zanchi Specializzanda in Pediatria,
Clinica Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo,
Università di Trieste Indirizzo per
corrispondenza chiara.ZANCHI_at_libero.it
2
Sindromi da insufficienza midollare
  • Incapacità del midollo di produrre un adeguato
    numero di cellule ematiche
  • Mortalità precoce
  • costituzionali
  • associate ad altre anomalie
  • esordio precoce

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Perché parlarne?
  • Studi recenti riguardanti la patogenesi
  • Nuovi test genetici
  • Prospettive terapeutiche nuove

Blood reviews 2008 (22), 141-153 British J
Haematology 2008 (141), 376-387
4
Anemia di Fanconi
  • trasmissione A.R. ( X-linked R)
  • RARA Incidenza 3 1 milione frequ eterozig
    1300
  • Alla nascita emocromo N solitam esordio con
    macrocitosi
  • successivam
    neutropenia/trombocitopenia
  • esordio pancitopenia tra 5-10 anni ( l84 è
    pancitopenico a 20 aa)
  • rischio elevato di sindromi mielodisplastiche,
    leucemie (gtgtAML) e tumori solidi (carcinoma GE e
    cute)
  • eterogenea può associarsi ad anomalie somatiche

5
1/3 assenti alterazioni somatiche
6
Diagnosi e terapia
  • test di fragilità cromosomica (DEB o MMC)
  • follow-up pesante
  • androgeni (oxymetholone) trasfusioni
  • TMO (aumento R neoplasie)

Novità
  • 13 diverse varianti di FA
  • identificati tutti i geni!

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  • Ruolo centrale delle proteine FA e FANCD2 nella
    via riparativa in risposta ad un danna al DNA
  • nuove prospettive ? TERAPIA GENICA

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Discheratosi congenita
  • RARA preval lt 11.000.000
  • trasmissione 85 X-linked R (10 A.D. 5A.R.)
  • M. MULTISISTEMICA DA INVECCHIAMENTO PRECOCE
  • aplasia midollare progressiva entro i 20 aa
    (10aa)
  • (80-90
    entro i 30aa)
  • PREDISPOSIZIONE A TUMORI sindromi
    mielodisplastiche, leucemie (gtgtAML) e tumori
    solidi (carcinoma GE, cute, mucose)
  • eterogenea può associarsi ad anomalie somatiche

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Alterazioni somatiche
  • Triade tipica
  • discromie cutanee
  • distrofia unghie
  • leucoplachia mucosa
  • ESTREMA VARIABILITA
  • CAUSE DI MORTE 16-50 aa
  • 60-70 insuff midollare
  • 10-16 complicanze polmonari
  • 10 malignità

10
Novità
  • FRAGILITA CROMOSOMICA
  • ALTERAZ ATTIVITA TELOMERASICA
  • invecchiamento e morte
    cellulare precoce
  • colpite le cellule EMATOPOIETICHE e STROMALI
  • (tessuti ad elevato turn
    over)
  • Identificati 2 geni
  • DKC1 (Xq28) alterazione DISKERINA forme
    x-linked
  • TERC (3q26) codifica per la molecola di RNA
    della telomerasi (TElomerasi Rna Component) forma
    ADmeno grave
  • nuovi test diagnostici!!!

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DISKERINA proteina che si lega agli snoRNAs
(piccoli RNA nucleolari) di classe H/ACA e
funziona da PSEUDOURIDINA-SINTASI ? responsabile
della pseudouridilazione di molti RNA, li
stabilizza è una componente delle telomerasi
(import per protezione e mantenimento dei
telomeri)
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Diagnosi e terapia
  • essenzialmente clinica genetica

Variante severa infantile (x-linked)
M decesso nei primi mesi di vita
  • follow-up
  • steroidi (oxymetholone) trasfusioni
  • TMO (aumento R neoplasie prognosi peggiore
    di FA per complicanze polmonari)

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Sindrome di Shwachman Diamond
  • RARA incidenza 120.000 nuovi/nati
  • trasmissione A.R.

Caratterizzata da
  • insufficienza del pancreas esocrino ?
    malassorbimento
  • anomalie ematologiche neutropenia
  • altre citopenie (anemia 50,
    trombocitopenia 70)
  • pancitopenia nel 20 dei casi
  • anomalie somatiche (spt condrodisplasia
    metafisaria)
  • rischio di sdr mielodisplastiche e leucemie
    (LMA) 30
  • non segnalate malignità non ematologiche

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  • ALTRE CARATTERISTICHE
  • bassa statura
  • Addome globoso, epatomegalia
  • rush cutaneo pruriginoso
  • disostosi metafisarie anomalie costali,
    palatoschisi
  • displasia dentale, palatoschisi
  • pigmentazioni cutanee

Novità
  • GENE SDS (7q11) identificato nel 2003
  • mutato in gt 90 dei casi
  • ruolo non chiaro nella maturazione della sub 60S
    Ribosom
  • telomeri più corti e maggior n di apoptosi

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Terapia
  • enzimi pancreatici
  • G-CSF - neutropenia
  • steroidi oxymetholone- anemia e
    trombocitopenia
  • TMO

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Anemia di Blackfan Diamond
  • RARA incidenza 5/1.000.0000/nuovi nati/anno
  • esordio tipico durante la prima infanzia (2-6
    mesi)
  • con PALLORE (75 lt 1
    mese di età
  • 93 lt
    1 aa)
  • 1/3 dei casi alterazioni somatiche (facies
    dismorfica con labbra sottili e ipertelorismo
    pollici trifalangei malform cardiache o
    genitourinarie- bassa statura)
  • possibile evoluzione vs sindromi
    mielodisplastiche o leucemie mieloide acuta
  • estrema variabilità di anomalie somatiche e di
    risposta alla terapia
  • sopravvivenza del 100 sopra ai 40 anni

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Criteri diagnostici
  • anemia normocromica, MACROCITICA
  • RETICOLOCITOPENIA
  • MIDOLLO NORMOCELLULATO CON DEFICIT SELETTIVO DEI
    PRECURSORI ERITROIDI
  • GB e PLT normali o in graduale diminuzione
  • elevata attività ADA eritrocitaria HbF elevata

Novità
  • 25-30 dei casi coinvolti i geni DBA1 (RPS19)
    24
  • DBA2 (RPS24) 2, DBA3
    (RPS 17)
  • non noto il meccanismo patogenetico

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Terapia
  • corticosteroidi (non tutti rispondono e non
    tutti
  • continuano a
    rispondere!!)
  • emotrasfusioni (sovraccarico di ferro modello

  • talassemia)
  • TMO nei pazienti trasfusione-dipendenti

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Trombocitopenia amegacariocitica congenita (CAMT)
  • RARA (?)
  • geneticamente molto eterogenea
  • identificata una variante AR
  • esordio tipicamente durante linfanzia
  • TROMBOCITOPENIA con ASSENZA/RIDUZIONE dei
    MEGACARIOCITI MIDOLLARI
  • assenti alterazioni somatiche
  • il 50 sviluppa AA entro i 5 aa
  • possibile evoluzione vs sindromi
    mielodisplastiche o leucemie

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Novità
  • gene c-MPL alterato in un sottogruppo di CAMT
  • codifica per il recettore della trombopoietina
  • pz che possono presentare leucopenia, anemia e
    alterazioni del SNC (ipoplasia cerebrale/cerebella
    re)

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In conclusione
  • negli ultimi 15 aa
  • NUOVE CONOSCENZE SULLE BASI MOLECOLARI hanno
    permesso di sviluppare nuovi test diagnostici
  • ci sono degli aspetti simili di patogenesi tra
    le diverse sindromi
  • - coinvolgimento telomerico in FA, DC,
    SDS e DBA
  • - alterazione biogenesi dei ribosomi in
    SDS e DBA

Prospettive future
  • COUNSELLING GENETICO Più PRECISO
  • DIAGNOSI PRENATALE
  • TERAPIA GENICA
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