Danno epatico da farmaci e alcol Steatosi epatica Cirrosi biliare primitiva Colangite sclerosante primitiva

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Danno epatico da farmaci e alcolSteatosi
epaticaCirrosi biliare primitivaColangite
sclerosante primitiva
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Patologia epatica da farmaci

• Ampio spettro di sindromi clinico-patologiche in
  cui il danno epatico è causato dallassunzione di
  farmaci
• Il fegato è coinvolto nel 3-10 delle reazioni
  avverse da farmaci
• Si stima che il 20-30 di insufficienza epatica
  acuta sia correlata ai farmaci

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• Ruolo chiave del fegato nei meccanismi di
  biotrasformazione ed eliminazione dei farmaci, in
  particolari di quelli assunti per via orale
• Fase 1 (biotrasformazione in metaboliti solubili
  attraverso reazioni di ossidazione, idrolisi) si
  svolge nel reticolo endoplasmico e può condurre
  alla formazione di metaboliti tossici
• Fase 2 (coniugazione con ac. glicuronico,
  glutatione, acido acetico ecc.) ha un significato
  prevalentemente protettivo ed il danno epatico si
  manifesta in caso di un difetto della reazione
• Molti farmaci subiscono trasformazioni
  prevalentemente di un solo tipo

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Meccanismi patogenetici

• Reazione tossica diretta
• - legata alla tossicità intrinseca del farmaco e
  dipende da una sovrapproduzione di metaboliti
  reattivi che alterano importanti funzioni
  epatocellulari
• - è dose dipendente, compare a breve distanza di
  tempo e la riesposizione a dosi terapeutiche non
  provoca danno
• Reazione idiosincrasica
• - legata alla formazione di neo-antigeni
  epatocitari per opera di metaboliti reattivi che
  si legano alle proteine epatocitarie
• - è dose indipendente, compare dopo un periodo
  oscillante da 1 settimana ad 1 mese
  dallassunzione del farmaco e si può associare a
  reazioni di ipersensibilità (febbre, brivido,
  artralgie, eritema cutaneo ecc)
• - la riesposizione determina la ricomparsa in
  tempi più brevi della prima volta

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Quadri clinici

• Epatite acuta
• Epatite colestatica
• Colestasi
• Epatite cronica (nitrofurantoina, ossifenacetina,
  isoniazide ecc)
• Fibrosi epatica cirrosi
• Steatosi steatoepatite

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Criteri per la diagnosi

• Sospetto di epatotossicità
• - farmaco già noto per il rischio epatotossico
• - sequenza temporale
• Esclusione di altre cause
• Miglioramento dopo la sospensione
• Recidiva dopo la somministrazione accidentale
• Difficoltà diagnostica quando coesistono altre
  cause !

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Attenzione alla medicina alternativa!!!
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Patologia epatica da alcol

• Danno acuto o cronico del fegato indotto da uso
  incongruo di bevande alcoliche
• Responsabilità delletanolo (da solo o in
  associazione con altri fattori) in circa il 50
  delle cirrosi
• Rilevante problema sociale
• Obiettivo ridurre il consumo alcolico al giorno
  a 40 gr per luomo e 20 gr per la donna

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(No Transcript)
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Metabolismo delletanolo

• Assorbimento per diffusione a livello dello
  stomaco, duodeno, digiuno superiore
• 20 del metabolismo nello stomaco, 80 nel fegato
  (epatociti della regione centro-lobulare)
• Il metabolismo dellalcol nellepatocita porta a
• - produzione di acetaldeide (Etanolo
  acetaldeide ac.acetico CO2H2O)
• - produzione di radicali liberi
• Ruolo importante dei mitocondri dove si può
  verificare
• - danno delle membrane
• - rilascio di fattori mitocondriali
• Ruolo importante dellepatocita che contiene
  numerosi sistemi enzimatici per contrastare la
  produzione di specie radicaliche
• Quando le capacità di detossificazione si
  riducono si verifica uno stress ossidativo con
  conseguente danno delle membrane cellulari
• Lalterata funzione mitocondriale porta ad una
  ridotta ossidazione degli acidi grassi da cui
  accumulo di trigliceridi nellepatocita (steatosi)

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Cofattori implicati nel danno epatico

• Fattori legati allospite
• Durata ed entità del consumo
• Predisposizione genetica
• Sesso ed età
• Dieta
• Fattori esogeni
• Virus epatitici
• Xenobiotici

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Quadri clinico-patologici

• Epatite acuta
• Steatosi epatica
• Epatite cronica
• Cirrosi

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Patologia extra-epatica da alcol

• Cardiovascolare (cardiomiopatia dilatativa,
  ipertensione arteriosa)
• Endocrino-metabolico (ipogonadismo,
  iperestrogenismo, turbe del metabolismo
  glucidico)
• Neuromuscolare (polineuropatia, demenza)
• Pancreas (pancreatiti acute e croniche)
• Emopoietico (deficit di folati, leucocitosi,
  disfunzione piastrinica, alterazione dei
  macrofagi e linfociti)

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Steatosi non-alcolicaspettro di quadri
anatomo-clinici accomunati dalla presenza di
grasso negli epatociti
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Steatosi non-alcolica
Primitiva
Secondaria

• Diabete mellito (tipo II)
• Obesità
• Iperlipidemia
• Ipertensione arteriosa

Varie
Farmaci
NUTRIZIONALE

• Estrogeni sintetici
• Amiodarone
• Nifedipina
• Corticosteroidi
• Aspirina
• Calcio antagonisti
• Tamoxifene
• Methotrexate
• Acido valproico

• Abeta/ipobeta
• lipoproteinemia
• Fegato grasso della
• gravidanza
• Tossine ambientali
• Colite ulcerosa,
• M. di Crohn
• HIV

• Malnutrizione
• Inattività fisica
• Nutrizione parenterale totale
• Rapido calo ponderale
• Chirurgia per lobesità

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Sindrome metabolica
Trigliceridi
HDL Colesterolo
Obesità centrale
Pressione arteriosa
Glicemia basale

• Insieme di fattori di rischio di origine
  metabolica, tra loro correlati, che inducono lo
  sviluppo di una malattia cardiovascolare
  aterosclerotica

Patogenesi Insulinoresistenza
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Insulino resistenzaCondizione in cui quantità
fisiologiche di insulina producono una risposta
biologica ridotta, cui consegue iperinsulinemia

1. Grasso addominale resistente allazione
   antilipolitica dellinsulina
2. Aumentato flusso portale di acidi grassi liberi
   diretti al fegato dove riducono la sensibilità
   allazione insulinica
3. Ridotta clearance epatica dellinsulina

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Equilibrio dei grassi
Input
Output
Grassi

Grassi
Captazione Sintesi
Degradazione Eliminazione
Accumulo dei grassi
Grassi
gt
Grassi
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Steatoepatite non-alcolica
NASH

• Tipo 1 Steatosi
• Tipo 2 Steatosi infiammazione
• Tipo 3 Steatosi degenerazione palloniforme
• Tipo 4 Steatosi fibrosi e/o corpi di Mallory
• Tipi 3 e 4 sono considerati NASH

Steatosi
Inflammation
Infiammazione
Steatoepatite non-alcolica (NASH)
NASH steatoepatite non-alcolica
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Fattori di rischio per la progressione della
NASH verso la cirrosi

• Età gt 50 aa
• Body mass index gt 28 Kg/m2
• Attività necroinfiammatoria
• ALT gt 2x normale
• AST/ALT gt 1
• Ipertrigliceridemia gt 150 mg/dL
• Insulino resistenza
• Diabete mellito
• Ipertensione

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Colestasi intraepatica

• Da cause parenchimali
• - epatiti virali
• - epatite alcolica
• - epatite da farmaci
• - epatiti autoimmuni
• - colestasi della gravidanza
• Su base genetica
• Sindromi da vanificazione dei dotti biliari non
  genetiche
• - Cirrosi biliare primitiva (CBP)
• - Colangite sclerosante primitiva (CSP)
• - Colangite autoimmune (CBP AMA-negativa)
• - Sindromi da overlap CBP o CSP/epatite
  autoimmune
• - Duttopenia idiopatica delladulto
• Infettive
• - da colangite batterica
• - da sepsi generalizzata
• - da infezioni del fegato e delle vie biliari
  (virus, miceti, parassiti)
• Da calcolosi intraepatica
• Neoplastiche

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Cirrosi biliare primitiva

Distruzione dei dotti biliari intraepatici con
progressiva fibrosi e cirrosi
Colangite sclerosante primitiva
Progressiva fibrosi e scomparsa dei dotti
biliari intra e/o extraepatici
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Cirrosi biliare primitiva

• Caratteristiche cliniche
• PREVALE NELLE DONNE
• Malattia asintomatica
• Malattia sintomatica
• Malattia scompensata
• Tests di laboratorio
• ALP, GGT, Col, IgM
• Autoanticorpi
• AMA (Ab anti-mitocondrio)
• Istologia

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CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Anticorpi
anti-mitocondrio
Tubuli del rene di ratto IFL più intensa a
livello delle anse di Henle rispetto ai
tubuli prossimali e distali
Cellule parietali dello stomaco di ratto
Epatociti del fegato di ratto
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CIRROSI BILIARE PRIMITIVA (caratteristiche
istologiche)

1. Stadio 1 Danno ai duttuli biliari
2. Stadio 2 Proliferazione duttulare
3. Stadio 3 Fibrosi con setti porto-portali
4. Stadio 4 Cirrosi micronodulare

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Colangite sclerosante primitiva

• Associata nel 50-70 dei casi a malattia
  infiammatoria cronica intestinale
• Prevalente nei maschi (21), giovani
• Fattori infettivi, genetici, immunologici
• Associazione con anticorpi p-ANCA (26-85)
• Decorso variabile
• Incremento enzimi di colestasi
• Episodi colangitici (dolore, febbre, ittero)

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COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA
Istologia
ERCP/Colangio RMN
Anticorpi p-ANCA