Cancer du sein : facteurs pronostiques et pr

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Cancer du sein facteurs pronostiques et
prédictifs

• SFCP PONT A MOUSSON
• 19 septembre 2008
• Docteur Elisabeth LUPORSI
• Centre Alexis Vautrin
• Vandoeuvre les Nancy
• e.luporsi_at_nancy.fnclcc.fr

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Différents types de facteurs pronostics

• De la tumeur taille, grade, micrométastase
  évaluation moléculaire
• Des caractéristiques de lindividu âge,
  caractère ménopausé
• Du traitement local conservation
• De la chimiothérapie adjuvante
• De la toxicité
• Des séquelles

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Différents types de facteurs prédictifs

• De la tumeur micrométastase, évaluation
  moléculaire
• Du traitement local conservation
• Du traitement général de lhormonsensibilité, de
  la chimiothérapie
• Des traitements spécifiques en particulier ciblés
• Du choix et de la durée du traitement mais aussi
  prolongation par exemple l hormonthérapie
• De la toxicité
• Des séquelles radioinduites
• De lamélioration de la qualité de vie
• De la 1ere ligne métastatique
• Du cancer controlatéral
• Du 2ème cancer

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Les différents facteurs
Facteurs Pronostiques Prédictifs
validés Âge grade N RH T her2 UPA PAI1 RE Her2
en cours de validation N- 21 gènes 70 gènes p53
à évaluer p53 Prolifération sous types moléculaires Prolifération Topo2 Map Tau, bcl2 pharmacogénétique
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Un peu de méthodologie
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Prognostic and / or predictive factors (e.g.,
for response)
Prognostic
60
40
20
0
Factor present Factor absent
Standard
New
Predictive
Prognostic and predictive
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Standardisation des phases dévaluation
Phase 1

• Hypothèse
• Cible moléculaire potentielle

Objectif caractérisation et mesure de la
cible définition de la méthode
analytique Acteur(s) laboratoire de recherche
Méthodes
étude de faisabilité
Phase 2
Objectif standardisation, contrôle
Acteur(s) laboratoire expert Méthodes
étude pilote
Phase 3
Objectif utilité clinique Acteur(s) réseau de
laboratoires et groupes cliniques Méthodes étud
es rétrospectives, méta- analyses
Phase 4
Objectif valeurs pronostique et/ou
prédictive Acteur(s) groupes cliniques
Méthodes essai prospectif dédié
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Utilité et Preuve
Utilité clinique Niveau de preuve
Critère spécifique de la décision clinique Standard dans la pratique clinique Niveau I (LOEI) Activité clinique du biomarqueur Métaanalyse Validation par un essai prospectif ou lanalyse des marqueurs est lobjectif principal
Information nouvelle et indépendante Doit être pris en considération dans des conditions spécifiques Niveau II (LOEII) Technique analytique validée Études prospectives Analyse des marqueurs en objectif secondaire
Signification biologique inutilisable Niveau III (LOEIII) Hypothèse biologique Large étude rétrospective Analyse rétrospective des marqueurs
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(No Transcript)
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Marqueurs de substitution (surrogate marker) ou
critère intermédiaire ou critère composite

• Leffet du traitement doit être significatif sur
  le marqueur (régression logistique)
• Leffet du traitement doit être significatif sur
  le critère final (modèle de Cox)
• Leffet du critère intermédiaire doit être
  significatif sur le critère final (modèle de Cox)
  
• Après ajustement sur le marqueur intermédiaire il
  ny a plus deffet traitement

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Ce que peuvent nous apporter les études
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Design de HERA
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Survie sans maladie
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Survie sans maladiepar sous groupes (1 an
Herceptine vs Observation)
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Basal-like subtype 1. 10-20 of tumors 2. very
proliferative, p53 3. Triple-negative
chemotherapy only
HER2
EGFR/HER1
CRYAB
TCF4
Frizzled 7
Basal
LY6D
c-KIT
Keratin 5
Keratin 17
P-Cadherin
CK 5-6
Luminal
Proliferation
16
BCIRG 006DFS By Amplification Status
DFS Non Co-Amplified Topo II by Arm
DFS Co-Amplified Topo II by Arm
Slamon et al. Breast Cancer Res Treat.
200594(Suppl 1)S5. Abstract 1.
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Is HER-2 a surrogate predictive marker?
Doxorubicin IC 50
50
HER-2 amplifiedtopo 2 ? deleted
40
30
HER-2 amplifiedtopo 2 ? normal
20
HER-2 amplifiedtopo 2 ? amplified
10
0
MDA - 361
BT - 474
UACC - 812
Modified from Jarvinen et al, Am J Pathol 156
83947, 2000
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(No Transcript)
19
(No Transcript)
20
Définition de lhormono-sensibilité selon
Saint-Gall 2005 attention non
hormonosensibilité ne veut pas dire
chimiosensibilité
SABCS 2005 Daprès Piccart M.J. et al.,
Bruxelles, Belgique, abstract Lecture plénière 1
actualisé
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Les critères des consensus St Paul de Vence(1),
NCCN(2), St Gallen(3)

• Critères décisifs
• Réponse à lhormonothérapie (HT)
• Absence ou présence Her2
• Mais HT inconstamment efficace
• - si grade tumoral élevé
• - si taux élevé de prolifération
• Critères secondaires
• N, taille tumorale
• (facteur de croissance tumorale et non pas
• biologique)
• St Paul de Vence Oncologie 2007
• NCCN www.nccn.org
• Goldhirsch Annals Oncolog 2005

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• http // www.Adjuvantonline.com objectifs
• Prédire leffet de la chimiothérapie, de
  lhormonothérapie et de lassociation (DFS et OS)
• ? informer le patient
• ? tient compte de la taille tumorale, N, RH
• ? ce nest pas un outil de validation
• Ravdin San Antonio (Texas) JCO 2001

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(No Transcript)
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Bon pronostic ou mauvais pronostic? En fait les
questions actuelles

• Triple negative
• Basal
• Luminal A ER HER2-
• Luminal B ER HER2
• HER2 et RH-
• Hors ces classes

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(No Transcript)
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Key-issue heterogeneity of HER-2 negative
breast cancer
HER-2 negative
ER and PgRG1? proliferation
Moderatelyhormono-sensitive
ER and PgR-
? proliferation
? proliferation
Role of chemotherapy?
? proliferation
? proliferation
Anthracyclines ?
Anthracyclines ?
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Preclinical data suggest that BRCA-1 and BRCA-2
deficient cells are particularly sensitive to
topoisomerase II a inhibitors

• BRCA-1 deficient breast cancer cells and BRCA-2
  deficient fibroblasts exposed to etoposide
• Restored BRCA function in both cell lines by
  plasmid transfection

Treszezamsky A et al, Cancer Res 67 707881, 2007
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Lère des  omics 

• (cDNA microarrays, oligonucléotides arrays et
  RT-PCR)
• Corréler le niveau dexpression de gènes
  spécifiques et les types histologiques et/ou les
  événements (métastases)
• ou
• Sélectionner un grand nombre de gènes candidats
  suspectés être associés à un type de cancer et de
  trouver les plus robustes sur le plan pronostique
• ? essais cliniques dédiés

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Un peu de méthodologie

• - Puces ADN ? mesurent lexpression de
  plusieurs gènes à partir dun seul prélèvement
• Tissue-Arrays ? étude simultanée de lexpression
  dun gène donné dans les prélèvements de
  plusieurs patients
• MAIS
• Études rétrospectives ? interprétation biologique
  a posteriori
• Problème méthodologique
• - Petit nombre de patients avec milliers de
  variables pour chaque patient
• - Résultats instables et peu reproductibles

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Profil dexpression génique Sortiriou (abs1047)

• Métaanalyse de 18 études publiées, 2833 patientes
• Confrontation des données génétiques et cliniques
  pour montrer les corrélations entre le typage
  moléculaire, les signatures pronostiques et les
  facteurs pronostiques connus
• Modèles moléculaires utilisés gènes associés
  aux voies de signalisation , RH, Her2,
  prolifération et réponse immune.
• 9 signatures pronostiques résultats homogènes,
  le dénominateur commun est la prolifération
  (Ki67, mais problème de sensibilité)
• 
  SABCS 2007

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Profil dexpression génique Sortiriou (abst1047)

• RH-, HER2 amplifié, niveau de prolifération élevé
• RH faible risque, avec plus dinformation grâce
  aux signatures
• Taille tumorale et envahissement ganglionnaire
  utiles pour le stade
• Signature moléculaire meilleure idée de
  lactivité tumorale
• 
  SABCS 2007

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Méta-analyse relation entre signature et survie
sans rechute

• 17 cohortes ? 2908 patients
• suivi médian 2 à 14 ans
• 52,6 patientes classées haut risque sur
  expression génétique
• 20,5 ont fait des métastases dont 31,2 haut
  risque et
• 8,5 bas risque
• Lyman Clin Breast Cancer 2006 7372-379

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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
37
(No Transcript)
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(No Transcript)
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En conclusion

• Pas dattitude pratique à tirer de tout cela
• Manque de contrôles de qualité
• Validation obligatoire par des études
  rétrospectives et prospectives
• Places des essais thérapeutiques (études en cours
  pour confirmer le rôle des outils basés sur la
  biologie moléculaire-gene expression profiling)
• Prélèvements tumoraux nécessaires
• Bonnes pratiques à diffuser avec classification
  des phases de validation des  biomarqueurs 

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Les différents facteurs
Facteurs Pronostiques Prédictifs
validés Âge grade N RH T her2 UPA PAI1 RE Her2
en cours de validation N- 21 gènes 70 gènes p53
à évaluer p53 Prolifération sous types moléculaires Prolifération Topo2 Map Tau, bcl2 pharmacogénétique