Antagonistas de calcio Todavia Utiles? Nifedipina 3 decadas despues.

1
Antagonistas de calcioTodavia Utiles?
Nifedipina 3 decadas despues.

• Dr. Pedro Díaz Ruiz
• Cardiólogo

2
Agenda

• La protección cardiovascular depende
  principalmente de la reducción de la presión
  sanguínea
• Los bloqueadores de Canales de Calcio disminuyen
  eficazmente la presión sanguínea
• La terapia antihipertensiva con bloqueadores de
  Canales de Calcio está claramente relacionada con
  una reducción en eventos cardiovasculares
• Nifedipina de acción prolongada cuenta con una
  gran evidencia de protección cardiovascular
• Nifedipina protege ya en las primeras etapas de
  continuo CV
• Nifedipina no tiene efectos metabólicos
  indeseables
• Nifedipina la combinación antihipertensiva ideal

3
Meta-análisis Estudios que Comparan Diferentes
Tratamientos vs Placebo en Hipertensión
Colaboración de Autores de Disminución de PA .
Lancet 2003
4
Riesgo de ECV de acuerdo con Control de PAS por
Tratamiento
Pepine, et al. J Am Coll Cardiol 2006
5
VALUE Análisis de Resultados Basados en Control
de PA a los 6 Meses
Weber MA, et al. Lancet 2004363204749.
6
Múltiples Agentes Antihipertensivos son
Necesarios para Lograr la Presión Arterial
Objetivo
Modificado de Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis
200036646-661
7
Agenda

• La protección cardiovascular depende
  principalmente de la reducción de la presión
  sanguínea
• Los bloqueadores de Canales de Calcio disminuyen
  eficazmente la presión sanguínea
• La terapia antihipertensiva con bloqueadores de
  Canales de Calcio está claramente relacionada con
  una reducción en eventos cardiovasculares
• Nifedipina de acción prolongada cuenta con una
  gran evidencia de protección cardiovascular
• Nifedipina protege ya en las primeras etapas de
  continuo CV
• Nifedipina no tiene efectos metabólicos
  indeseables
• Nifedipina la combinación antihipertensiva ideal

8
Porcentaje de Pacientes que Alcanzan una PAS
Objetivo lt 140 mmHg con Diferentes Clases de
Antihipertensivos
Morgan, et al., Am J Hypertens 2001
9
Estudio Observacional del Efecto de CaAntag
agregado a otros Antihipertensivos
El Calcioantagonista fue amlodipina Plt.001 vs
línea base.
McLaughlin et al. Am J Hypertens 200316123A.
Abstract P-237.
10
Agenda

• La protección cardiovascular depende
  principalmente de la reducción de la presión
  sanguínea
• Los bloqueadores de Canales de Calcio disminuyen
  eficazmente la presión sanguínea
• La terapia antihipertensiva con bloqueadores de
  Canales de Calcio está claramente relacionada con
  una reducción en eventos cardiovasculares
• Nifedipina de acción prolongada cuenta con una
  gran evidencia de protección cardiovascular
• Nifedipina protege ya en las primeras etapas de
  continuo CV
• Nifedipina no tiene efectos metabólicos
  indeseables
• Nifedipina la combinación antihipertensiva ideal

11
Relación Entre Reducción de PAS e Índices de
Accidente Cerebrovascular e IM Sist-Eur
ACV Fatal y no Fatal
IM Fatal y no Fatal
Staessen JA et al. Lancet 1997
12
Riesgo Relativo de Eventos CV y Mortalidad con
CaAntag. vs Placebo
No. de eventos
Acc. Cerebrovascular ECC IC Eventos CV
mayores Muerte CV Mortalidad Total
CaAntag (n 2815) 54 79 41 166 66 141
Placebo (n 2705) 85 96 56 222 89 155
Riesgo Relativo (95 CI) 0.61 (0.44-0.85) 0.79
(0.59-1.06) 0.72 (0.48-1.07) 0.72
(0.59-0.87) 0.72 (0.52-0.98) 0.87 (0.70-1.09)
0.5
1.0
2.0
Favorece placebo
Favorece CaAntag
Incluye PREVENT y Sist-Eur Los diamantes
representan 95 Cl para estimados en grupo del
efecto y se centran en el riesgo relativo en
grupo
Autores del Estudio del Tratamiento para
Disminuir la Presión Arterial Colaboració n.
Lancet 2000
13
Reducción () ECV por CaAntag. Vs Placebo en
Pacientes Hipertensos Chinos
STONE
Syst-China
Eventos CV
-60
-37
Accidentes Cerebrovasculares
-57
-38
Mortalidad CV
-26
-39
Gong L, et al. J Hypertens 1996 Want JG, et al.
Arch Intern Med 2000.
14
ASCOT-BPLA Reducciones Observadas en la Mayoría
de Objetivos Primarios, Secundarios y Terciarios
Dahlöf B, et al para los investigadores de
ASCOT. Lancet 2005
15
Agenda

• La protección cardiovascular depende
  principalmente de la reducción de la presión
  sanguínea
• Los bloqueadores de Canales de Calcio disminuyen
  eficazmente la presión sanguínea
• La terapia antihipertensiva con bloqueadores de
  Canales de Calcio está claramente relacionada con
  una reducción en eventos cardiovasculares
• Nifedipina de acción prolongada cuenta con una
  gran evidencia de protección
• Proporciona control adecuado de la presión
  sanguínea
• Los estudios INSIGHT y ACTION muestran una
  protección CV importante
• Nifedipina protege ya en las primeras etapas de
  continuo CV
• Nifedipina no tiene efectos metabólicos
  indeseables
• Nifedipina la combinación antihipertensiva ideal

16
Objetivos Totales y Selectos Curvas de Índice
Acumulativo de Eventos
Brown MJ et al. Lancet 2000
17
Objetivos Individuales Totales y Selectos Curvas
de Índice Acumulativo de Eventos
Brown MJ et al. Lancet 2000
18
ACTION Tiempo hasta la Primera Incidencia de
Eventos Clínicos
Poole-Wilson PA, et al., Lancet 2004
19
ACTION Efectos de Nifedipina OROS en Objetivos
Clínicos
Poole-Wilson PA, et al. Lancet 2004
20
ACTION Efecto de Nifedipina OROS en Pacientes
Hipertensos con Angina Sintomática (n 3977)
Lubsen J, et al. J Hypertens 2004
21
Nifedipina de Acción Prolongada vs. otros
CaAntagEstudios que utilizan Nifedipina de
liberación modificada. Doble ciego, paralelos con
más de 100 pacientes
Croom KF, Wellington K. Drugs 2006
22
Estudios de Eficacia en personas de edad avanzada
Estudios que utilizan Nifedipina de liberación
modificada. Doble ciego, paralelos con más de 50
pacientes
Croom KF, Wellington K. Drugs 2006
23
Frecuencia Cardíaca en Estudios de Resultados

• INSIGHT
• Ninguna diferencia entre Nifedipina y
  Co-amilozida
• ACTION
• Incrementa en 1 lpm con respecto al placebo
• JMIC-B
• Sin diferencias entre Nifedipina y Enalapril en
  12 meses

Brown MJ, et al. Lancet 2000 Poole-Wilson PA, et
al. Lancet 2004 Yui Y, et al. Hypertens Res 2004
24
Efecto de las Formulaciones de Nifedipina en
Perfiles de Tiempo de Concentración Pacientes
Hipertensos
Meredith PA, Elliott HL. J Hypertens 2004
25
Efecto de la Formulaciones de Nifedipina en
Respuestas de Frecuencia Cardíaca Corregido con
Placebo Pacientes Hipertensos
Meredith PA, Elliott HL. J Hypertens 2004
26
Plasma Concentration-Time Profile for
Nifedipine with Two Different IV Infusion Regimens
100
(ng/ml)
50
10
0 2 4 6
8 10 12 time
(hrs)
Kleinbloesem et al 1987
27
Effect of Different IV Infusions of Nifedipine on
Blood Pressure Heart Rate
25 20 15 10 5 0 -5 -10
HEART RATE
bpm
0 -5 -10 -15
DIASTOLIC BP
mmHg
bolus exponential infusion
0 2 4 6
8 10
12 time (hrs)
Kleinbloesem et al 1987
28
Effect of Nifedipine Formulation on Systolic BP
Responses Placebo-Corrected Hypertensive
Patients
5 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30
Systolic BP (mmHg)
0 4 8
12 16 20
24 Time (h)
Meredith Elliott 2004
29
Push-Pull Osmotic Pump Formulation
delivery orifice
semi-permeable membrane
osmotic drug core
polymeric push compartment
BEFORE OPERATION
30
Push-Pull Osmotic Pump Formulation
delivery orifice
semi-permeable membrane
osmotic drug core
polymeric push compartment
BEFORE OPERATION
DURING OPERATION
31
(No Transcript)
32
Ambulatory BP Responses to Nifedipine OROS
SYSTOLIC BP
180 170 160 150 140 130 120 110
Baseline
D SBP (mmHg)
Nifedipine LA 30mg
8 10 12 14 16 18
20 22 24 2 4 6
8 1 0 time (h)
Zancheti et al 1994
33
The Evolution of ADALAT
34
(No Transcript)
35
(No Transcript)
36
(No Transcript)
37
La Nifedipina restablece la vasodilatación
dependiente del endotelio en pacientes
hipertensos
100

75

50
Dilatación de arterias pequeñas ()
25
0
Atenolol
Pacientes Hipertensos
Pacientes Normotensos
Nifedipina
plt0.05 vs pacientes normotensosplt0.01 vs
pacientes normotensos o nifedipina
Schiffrin EL, Deng LY. J Hypertens 1996
38
ENCORE Influencia de Nifedipina en la Función
Endotelial Coronaria en Pacientes con Enfermedad
Coronaria
Nifedipina (2 años)
Schellekens S, Verheught FWA. ESC Hotline
sessions 2004
39
Nifedipina bloquea el avance del espesor de la
Intima Media
Simon A, et al. Circulation 2001
40
Índices Acumulativos Libres de Evento para el
Objetivo Combinado de IM o ACV, de acuerdo al
Quintil de IMT Combinado
Índice Acumulativo Libre de Evento
Datos obtenidos de una cohorte de 5858 sujetos,
de 65 años de edad o mayores
OLeary DH, et al. N Engl J Med 1999
41
Regresión de LVH Meta-análisis de 80 Estudios
Randomizados, Doble Ciego
Klingbeil AU, et al. Am J Med 2003
42
INSIGHT Efecto en Progresión de Puntaje Máximo
Total de Calcio
100
HCTZ / Amilorida Nifedipina OROS
75
p 0.02
Incremento ()
50
25
0
Línea Base
Año 1
Año 2
Año 3
Motro M, Shemesh J. Hypertension 2001
43
INSIGHT Resultados primarios en pacientes con
diferentes índices de línea base de función renal
Bayer HealthCare AG, datos en archivo.
44
INSIGHT La Nifedipina preserva la función renal
plt0.05
Brown M, et al. Lancet 2000 De Leeuw PW, et al.
Arch Intern Med 2004
45
INSIGHT Función Renal Función Renal Deteriorada
Investigador reporta reacción adversa
Brown M, et al. Lancet 2000
46
Agenda

• La protección cardiovascular depende
  principalmente de la reducción de la presión
  sanguínea
• Los bloqueadores de Canales de Calcio disminuyen
  eficazmente la presión sanguínea
• La terapia antihipertensiva con bloqueadores de
  Canales de Calcio está claramente relacionada con
  una reducción en eventos cardiovasculares
• Nifedipina de acción prolongada cuenta con una
  gran evidencia de protección
• Nifedipina protege ya en las primeras etapas de
  continuo CV
• Nifedipina no tiene efectos metabólicos
  indeseables
• Nifedipina la combinación antihipertensiva ideal

47
Riesgo Mayor de Diabetes de Inicio Reciente con
Tratamiento Convencional (D/BB)
Estadísticamente importante
Mancia G, et al. J Hypertens 2006
48
INSIGHT Menos alteraciones metabólicas con
Nifedipina OROS
Reacciones Metabólicas Adversas Glucosa,
Lípidos, Ácido Úrico
Reportado por el investigador
Brown M, et al. Lancet 2000
49
INSIGHT Incidencia de Nueva Patología
o Recurrencia 1 Reportado por el investigador
2 definición de la OMS de medición de glucosa al
azar gt11.0 mmol/l o utilización de medicamentos
antidiabéticos
Brown M, et al. Lancet 2000
50
INSIGHT Trastornos de Electrolitos

• Valores fuera del rango normal del laboratorio
  local en seguimiento anual

Brown M, et al. Lancet 2000
51
Sujetos con síndrome de obesidad/metabólico Una
población de pacientes de rápido crecimiento

• Mayor riesgo vascular / renal
• Mayor riesgo de desarrollar diabetes

• Necesidad de terapia combinada Máxima eficacia
  con menos medicamentos
• Seguro
• Una vez al día
• Menos efectos secundarios

• Metabólicamente neutral o
• medicamentos benéficos

52
Agenda

• La protección cardiovascular depende
  principalmente de la reducción de la presión
  sanguínea
• Los bloqueadores de Canales de Calcio disminuyen
  eficazmente la presión sanguínea
• La terapia antihipertensiva con bloqueadores de
  Canales de Calcio está claramente relacionada con
  una reducción en eventos cardiovasculares
• Nifedipina de acción prolongada cuenta con una
  gran evidencia de protección
• Nifedipina protege ya en las primeras etapas de
  continuo CV
• Nifedipina no tiene efectos metabólicos
  indeseables
• Nifedipina la combinación antihipertensiva ideal

53
Lineamientos ESH/ESC
Diuréticos
Bloqueador de receptor AT1
ß-bloqueadores
Antagonistas de Calcio
?1-bloqueadores
Inhibidores ECA
Adaptado de Comité de Lineamientos. J Hypertens
2003
54
Nifedipina OROS en combinación con atenolol en
angina estable crónica
Se agregó Placebo o nifedipina OROS al atenolol
50 mg si los pacientes seguían sufriendo angina
plt0.05 vs placebo plt0.05 vs nifedipina OROS
30 mg
Toal CB et al, Can J Cardiol 1999
55
Efectos de Nifedipina OROS y medicamentos cardiova
sculares adicionales
Poole-Wilson PA, et al. Lancet 2004
56
DM Nueva por Etpas de Dosificación en INSIGHT
Monoterapia, dosis baja Monoterapia, dosis
alta Terapia combinada TODOS
Nifedipina ORIS 32 (4.2) 29 (3.7) 104
(6.0) 5.4
Coamilozida 31 (3.9) 58 (8.2) 145
(8.5) 7.0
Bayer, datos en archivo
57
Combinación IECA CA
Distinto mecanismo de acción Mejora la eficacia
antihipertensiva ? Tos / taquicardia / edema
pretibial / rubor Mayor protección tisular (por
ejemplo, riñón? corazón?)
Presentado por Mancia G, Prague 2007
58
Perfil de PA 24 h antes y después de
administrar Nifedipina OROS y Losartan solos y en
combinación
Línea Base
Kuschnir et al. J Cardiovasc Pharmacol 2004
59
NICE Combi Estudio

• Terapia combinada de Nifedipina (liberación
  controlada) y dosis baja de candesartan en
  pacientes con hipertensión esencial
• Nifedipine and Candesartan Combination
  Combinación de Nifedipina y Candesartan
• (Estudio NICE COMBI)
• 
  

Hasebe N, et al. J Hypertens 2005
60
Estudio NICE-Combi
Diseño Pacientes y Métodos Los pacientes con
hipertensión esencial que no lograron la PA
objetivo después de 8 SEMANAS de tratamiento de
línea base con 8 mg/día de candesartan. Objetivo
Comparar la eficacia clínica de la terapia
combinada en dosis baja con nifedipina (CR) (20
mg/día) más candesartan (8 mg/día) VERSUS
monoterapia con candesartan titulado hacia arriba
(12 mg/día) (Randomizado, doble ciego).
Tratamiento Línea Base 8 sems
Doble ciego 8 sems
Candesartan 8 mg/día
Candesartan 12 mg/día
PA Objetivo 20-59 años, lt130/85 mmHg 60-69
años, lt140/90 mmHg 70-79 años, lt150/90 mmHg
61
Estudio NICE Combi

• Presión Sanguínea

Línea Base
Tratamiento Doble Ciego
PA Sistólica
PA Diastólica
Frecuencia Cardíaca
Tiempo (semanas)
Adaptado de Hasebe N, et al. 2005
62
Estudio NICE Combi Índices de Logro de PA
objetivo
.
Adaptado de Hasebe, et al. 2005
63
Conclusión
Estudio NICE-Combi

• En pacientes con hipertensión esencial, la
  terapia combinada en dosis baja con nifedipina CR
  y candesartan fue
• Significativamente más eficaz que la monoterapia
  titulada con candesartan en términos de control
  de presión sanguínea y protección renal.
• Superior es decir mayor eficacia clínica y
  menor costo incremental del tratamiento en
  relación con la monoterapia titulada con
  candesartan.

Hasebe N, et al. J Hypertens. 2005 Fujikawa K, et
al. Hypertens Res 2005
64
Estudio ADVANCE Combi

• Terapia Combinada de Nifedipina de Liberación
  Controlada y Valsartan en Pacientes con
  Hipertensión Esencial
• ADalat CR and VAlsartaN Cost-Effectiveness
  Combination Study
• Estudio de Combinación de ADalat LC y VAlsartaN
  Costo-Eficacia
• (Estudio ADVANCE Combi)

Saito I, et al. Hypertens Res 2006
65
Estudio ADVANCE Combi
Diseño Pacientes y participantes Pacientes no
tratados o pacientes tratados que no lograron la
presión arterial objetivo con tratamiento previo
con antihipertensivos. Objetivo Comparar la
eficacia de dos terapias basadas en CaAntag en
combinación con un ARAII en pacientes con
hipertensión esencial.
N 40mg V 80mg
Randomización ?
N 40mg V 40mg
N 20mg Valsartan (V) 40mg
Nifedipina CR (N) 20mg
W/O
Amlodipina (A) 2.5mg
A 2.5mg Valsartan (V) 40mg
A 5mg V 40mg
A 5mg V 80mg
16s
12s
8s
4s
0s
-2s y más
Si no se logró el nivel objetivo, el medicamento
se cambio al siguiente paso.
PA Objetivo 20-59 años, lt130/85 mmHg 60-69
años, lt140/90 mmHg 70-79 años, lt150/90 mmHg
Saito I, et al. Hypertens Res 2006
66
Características del paciente de línea base
Estudio ADVANCE Combi
Saito I, et al. Hypertens Res 2006
67
Presión sanguínea y frecuencia del pulso
Estudio ADVANCE Combi
Saito I, et al. Hypertens Res 2006
68
Índices de logro de PA objetivo
Estudio ADVANCE Combi
plt0.001
Saito I, et al. Hypertens Res 2006
69
Conclusión
Estudio ADVANCE Combi

• En pacientes con hipertensión esencial, la
  combinación basada en nifedipina CR fue superior
  a la combinación basada en amlodipina en
  términos de
• Reducciones de PA significativamente mayores e
  índices significativamente más altos para el
  logro de presiones sanguíneas objetivo.
• Ahorros significativos en costos durante el
  tratamiento, y en particular, para aquellos
  pacientes que llegan a la presión sanguínea
  objetivo.

Saito I, et al. Presentado en la Sociedad
Internacional de Hipertensión Reunión
Internacional de Expertos en Hipertensión,
Fukuoka, Japón, ltltAGREGUE FECHASgtgt
70
Nifedipina Oros el medicamento preferido para
hipertensión

• Primera línea
• control eficaz de PA
• gran evidencia en enfermedades CV
• sin efectos metabólicos adversos
• beneficios farmacológicos adicionales
• Combinación ideal
• con beta bloqueadores
• con inhibidores ECA
• con ARBs
• Adecuado para todo tipo de pacientes hipertensos,
  incluyendo aquellos con
• Diabetes o síndrome metabólico
• nefropatía/enfermedad renal
• enfermedad de la arteria coronaria

71
Resumen

• La protección cardiovascular depende
  principalmente de la reducción de la presión
  sanguínea
• Los bloqueadores de Canales de Calcio disminuyen
  eficazmente la presión sanguínea
• La terapia antihipertensiva con bloqueadores de
  Canales de Calcio está claramente relacionada con
  una reducción en eventos cardiovasculares
• Nifedipina de acción prolongada cuenta con una
  gran evidencia de protección cardiovascular
• Nifedipina protege ya en las primeras etapas de
  continuo CV
• Nifedipina no tiene efectos metabólicos
  indeseables
• Nifedipina la combinación antihipertensiva ideal