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Analyser et argumenter les essais cliniques

Description:

Analyser et argumenter les essais cliniques Module 1, Item 2 La m thodologie de la recherche clinique Analyser et argumenter les grands types d' tudes – PowerPoint PPT presentation

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Title: Analyser et argumenter les essais cliniques


1
Analyser et argumenter les essais cliniques
  • Module 1, Item 2 La méthodologie de la recherche
    clinique Analyser et argumenter les grands types
    d'études

Michel Cucherat Michel.Cucherat_at_upcl.univ-lyon1.fr
2
Plan
  • 1. Argumenter
  • nécessité des ET
  • les principes méthodologiques
  • 2. Analyser
  • évaluation de la validité d'un résultat
  • évaluation de la pertinence clinique d'un
    résultat
  • 3. Aide mémoire
  • les questions à se poser pour faire une lecture
    critique d'un essai thérapeutique

3
1. Argumenter un essai clinique
4
1.1. Pourquoi les essais thérapeutiques
  • Seul moyen d'obtenir des preuves fiables de
    l'efficacités d'un traitement
  • Preuve qu'un traitement permet d'atteindre
    l'objectif thérapeutique pour lequel il est
    prescrit
  • Limites du raisonnement physiopathologique
  • L'extrapolation d'un bénéfice clinique à partir
    des mécanismes d'action des traitements a été
    pris à défaut à de très nombreuses reprises

5
Une petite histoire ...
  • Après infarctus, l'existence d'extra systoles
    ventriculaires augmente le risque de mort subite
  • Les antiarythmiques de classe 1 suppriment les
    ESV
  • A partir de ces donnés, ces traitements ont été
    prescrits pour prévenir la mort subite...
  • sans essais sur critères cliniques ...

6
CAST (1991)
  • DC / n mortalité
  • groupe AA 39 / 432 9
  • groupe contrôle 18 / 423 4
  • RR2.13, plt0.05
  • 80 000 DC induits par le traitement aux USA
  • plus que la guerre du Vietnam (Moore)

7
Antiarythmiques en post infarctus
Démontré
Extrasystoles ventriculaires
Mort subite
Démontré
Spéculatif
non vérifié dans la confrontation à la réalité
Flécaïnide
8
Justification des essais cliniques
  • Évaluation thérapeutique a pour objectif
    d'apporter la preuve scientifique de l'efficacité
    clinique des traitements
  • But adopter les traitements
  • sur la base de faits avérés
  • et non pas sur des raisonnements théoriques basés
    sur leur mécanisme d'action
  • Confrontation à la réalité des hypothèses
    thérapeutiques

9
Exemple hypertension
  • L'hypertension augment le risque cardiovasculaire
  • Objectif thérapeutique prévenir les accidents
    cardiovasculaires
  • et non pas baisser la pression artérielle
  • Démonstration de l'efficacité clinique
  • essai de mortalité ou de morbi-mortalité

10
1.2. Argumenter les principes méthodologiques
  • Essai contrôlé
  • randomisé
  • en double aveugle

11
Première idée
1000 patients hypertendus
Traitement durant 5 ans
6 décès
Efficacité du traitement ?
12
Exemple
  • Ulcère gastro-duodénal
  • Complexes ferro-sodiques
  • Série de cas consécutifs 50 de guérison des
    poussées ulcéreuses à 3sem
  • Groupe placebo des anti H2 dans l'ulcère 50 de
    guérison spontané
  • Importance de la prise en compte de l'évolution
    spontanée de la maladie

13
Essai comparatif
Critère de jugementmortalité à 5 ans
Pas de traitement
10
Différence effet du traitement
Traitement étudié
12
14
Biais
  • La différences entre les groupes est due à un
    autre facteur que le traitement

Patients peu hypertendus
Groupe traité
10
Patients sévèrement hypertendus
Groupe contrôle
12
15
Groupes comparables
  • Groupes identiques
  • même type de patients
  • même stade de la maladie, etc.
  • qui ne diffèrent que par le traitement appliqué
  • Si, à la fin, il existe une différence, celle-ci
    nest due quau traitement

16
Constitution des groupes
  • La répartition ne doit dépendre
  • ni du patient
  • ni de la maladie
  • ni du médecin
  • ni du médicament
  • Par tirage au sort
  • Allocation aléatoire, randomisation
  • Assure, qu'en moyenne, les deux groupes seront
    strictement comparables

17
Mauvais groupes contrôles
  • Contrôles historiques
  • par exemple, patients traités l'année dernière
  • ces patients ne sont pas comparables à ceux
    traiter actuellement
  • Contrôle géographique
  • patients d'un autre service

18
Importance de la randomisation
  • Neuro-stimulation transcutanée (Carroll, 1996)
  • Études non randomisées 17 études positives sur
    19 (89)
  • Essais randomisés 2 positifs parmi 17 (12)

19
Exemple bêta-carotène et mortalité
cardiovasculaire
20
Maintien de la comparabilité
Grp T
Suivi Trt concomitant
Évaluation du critère
Grp C
  • Les deux groupes doivent être suivis de la même
    façon
  • évalués de façon objective
  • double aveugle et placebo
  • pas de perdus de vue

21
Double insu - simple insu - ouvert
  • Double insu
  • ni l'investigateur, ni le patient ne connaît la
    nature réelle du traitement
  • évaluation du critère de jugement en aveugle
  • double aveugle
  • Simple insu
  • l'investigateur connaît le traitement, pas le
    patient
  • simple aveugle
  • Ouvert
  • le traitement est connu de tous
  • p.e. chirurgie vs traitement médicamenteux

22
Double insu
En ouvert ou en simple insu, il est possible
d'identifier les patients du groupe traité avec
le traitement étudié et ceux du groupe contrôle.
En double insu, les patients ne peuvent se
distinguer en fonction de leur appartenance à un
groupe ou un autre.
23
Danger de l'absence d'aveugle
  • CAPP
  • hypertension, captopril vs traitement standard
    par diurétique ou bêta-bloquants
  • 10 985 patients suivis en moyenne 6,1 ans
  • PA initiale 166.6/103.6 vs 163.3/101.2 mm Hg,
    plt00001
  • Amiodarone prophylactique
  • méta-analyse 19 essais (4 en ouvert)
  • effet sur la mortalité totale
  • DA 0.96 (0.84-1.10)
  • ouvert 0.64 (0.50-0.82) p het 0.006

24
Données manquantes et perdus de vue
Biais d'attrition
25
Analyse en intention de traiter
  • Tous les patients sont analysés dans le groupe où
    ils ont été randomisé
  • qu'ils aient ou non reçus le traitement de
    l'étude
  • quel que soit la nature du traitement reçu
  • Deux intérêts
  • Être représentatif de la réalité
  • Éviter les biais
  • Analyse per-protocole
  • ne porte que sur les patients qui ont été traités
    comme le prévoyait le protocole
  • risque de biais

26
Coronary Drug Projet
  • Ttt hypocholestérolémiant vs placebo
  • mortalité à 5 ans de patients atteints de
    coronaropathies.
  • Résultats
  • groupe hypocholestérolémiant 20 vs 21 (Placebo)
  • observants traitement 15 vs placebo 21 plt0.05
  • mais chez les observants du groupe placebo M15

27
Exemple
  • chirurgie vs traitement médical
  • sténoses carotidiennes bilatérale.
  • critère de jugement AVC, AIT, et décès.
  • Exclusion de 16 patients qui avaient présentées
    un AVC ou qui étaient décédés avant de sortir de
    lhôpital.

28
Les différents biais - récapitulatif
  • Biais de sélection
  • différence dans le pronostic de base des patients
  • Biais de réalisation
  • différence dans le suivi et les soins appliqués
    aux patients
  • Biais d'évaluation (de mesure)
  • différence dans l'évaluation du critère de
    jugement
  • Biais d'attrition
  • différence au niveau des "sorties" d'étude

29
Essai contrôlé randomisé en double aveugle
ITT
Biais d'attrition
Grp T
Critère
Groupe comparable
Randomisation
Maintient de la comparabilité
Grp C
Critère
Biais de sélection
Biais de réalisation
Biais d'évaluation
Randomisation
Double aveugle
30
2. Analyser un essai clinique
31
Trois axes
  • la validité interne
  • est-ce que le résultat est réel ? et est-il non
    biaisé ?
  • la cohérence externe
  • est-ce que ce résultat est concordant avec les
    autres connaissances sur le sujet ?
  • la pertinence clinique et sa représentativité
  • ce résultat représente-t-il un bénéfice
    intéressant en pratique et est-il extrapolable à
    mes patients ?

32
2.1. Validité interne
  • le résultat est très probablement réel
  • il est statistiquement significatif
  • obtenu sur le critère de jugement principal
  • il est méthodologiquement valide (hypothèse
    formulée a priori)
  • il n'a pas été obtenu par une analyse en sous
    groupes
  • le résultat est sûr (exempt de biais),
  • le plan dexpérience choisi évite les biais
  • et létude a été correctement réalisée

33
2.1.1. Test statistique interprétation
pgt5
Test
Différence observée
plt5
34
Application à lessai thérapeutique
  • Lessai clinique est utilisé pour montrer leffet
    dun traitement
  • Risque alpha considérer comme efficace un
    traitement qui ne lest pas
  • Risque bêta ne pas conclure alors que le
    traitement est efficace
  • Puissance montrer lefficacité dun traitement
    réellement efficace

35
Différence non significative
Absence réelle d'effet
Résultat non significatif
?
Manque de puissance
  • Impossible de conclure
  • Ne prouve pas qu'il n'y a pas d'effet

36
2.1.2 Critère de jugement principal
  • Critère principal
  • Décès de toute cause
  • Critères secondaires
  • Décès cardiovasculaire
  • Mort subite
  • Infarctus
  • Accident vasculaire cérébraux
  • Chirurgie
  • Décès de toute cause
  • Décès cardiovasculaire
  • Mort subite
  • Infarctus
  • Accident vasculaire cérébraux
  • Chirurgie

37
Répétition des tests
  • Conclusion basée
  • non pas sur un seul test
  • mais sur plusieurs
  • Conclusion à un effet à partir du moment où il
    existe au moins un test significatif
  • Le risque a de la conclusion est bien supérieure
    à 5
  • Inflation du risque alpha

38
Comparaisons multiples
Aux dés, la probabilité d obtenir un six est
plus forte avec 3 dés qu avec un seul
n risque global 2 0.10 3 0.13 5 0.23 10 0.40
Globalement, le risque de conclure à tort à une
différence lors de ces 4 comparaisons est bien
plus important que 5.
Inflation du risque alpha
39
2.2.3 Essai de confirmation
  • Formulation a priori d'une hypothèse
  • objectif de l'essai
  • Démarche hypothético-déductive
  • confrontation à la réalité d'une hypothèse par
    une expérience conçue spécialement pour cela
  • Valeur méthodologique (épistémologique) du
    résultat

40
Essai exploratoire
  • Pas d'hypothèse préalablement fixé
  • Grand nombre de comparaison possible
  • inflation du risque alpha
  • Epistémologiquement non valide
  • induction
  • observation d'un fait particulier --gt loi
    générale
  • Pêche à la ligne
  • Sert à générer de nouvelles hypothèses

41
Hypothèse post hoc
  • Formulée d'après les résultats
  • Vérifiée sur les mêmes données
  • Situation tautologique

42
2.2.4 Analyse en sous-groupes
Essai 0.92 NS 1 Agelt75 0.92 NS 2 Agegt75 0.95 NS
3 Hommes 0.92 NS 4 Femmes 0.99 NS 5 Antécédents
d'infarctus 0.87 NS 6 Pas d'antécédents
d'infarctus 1.03 NS 7 Prise d'aspirine 0.78 plt0.0
5 8 Pas d'aspirine 1.09 NS
43
Analyses en sous groupes
  • De nature exploratoire
  • Ne donne pas de démonstration
  • Suggèrent des variations d'efficacité

44
2.2. Cohérence externe
  • le résultat est confirmé par les autres résultats
    du domaine
  • et quil est cohérent avec les connaissances
    fondamentales (biologiques, épidémiologiques),

45
Exemple
  • Angioplastie dans l'angor instable
  • FRISC 2
  • publié en 2000
  • réduction significative de mortalité
  • TIMI 3
  • essai non concluant (différence non
    significative)
  • VANQUISH
  • augmentation significative de mortalité
  • Nécessité d'interpréter globalement tous les
    essais du domaine, c'est à dire de faire une
    synthèse

46
Synthèse de résultats d'essais thérapeutiques
  • Revue de la littérature
  • pas de méthode, subjectif
  • correspond parfois à une simple opinion
    argumentée
  • discursif
  • Méta-analyse ou revue systématique
  • méthodologie rigoureuse reproductible
  • méthode statistique quantification de l'effet
    traitement

47
Sélection en fonction des résultats
  • Limite des revues générales non systématiques
  • Exemple
  • Hypocholestérolémiants (Ravnskov, BMJ 1992)
  • Nombre de citations par an
  • résultats favorables (n14) 40
  • résultats non favorables (n10) 7.4
  • 2 essais publiés dans le JAMA
  • année post publication 1er 2ème 3éme 4éme
  • LRC, favorable 109 121 202 180
  • Miettinen, non favorable 6 5 3

48
Biais de publication
  • Les essais positifs sont plus facilement publiés
    que les négatifs

Différence significative
Différencenon-significative
Publication
49
Biais de publication
  • Un essai peut être positif à tort (risque alpha)
  • Exemple d'un traitement sans efficacité
  • Risque alpha 5
  • Essais réalisés Essais publiés
  • E. positifs 5 5
  • E. négatifs 95 0

!
50
Définition de la méta-analyse
  • Synthèse
  • Exhaustive
  • arguments en faveur et en défaveur de l'hypothèse
  • Quantifiée
  • prise en compte des problèmes statistiques
  • meilleure estimation possible de la taille de
    l'effet étant donnée la totalité de linformation
    disponible
  • Basée sur des résultats non biaisés
  • Reproductible méthodologie

51
2.3. Pertinence clinique
  • L'efficacité est suffisamment importante pour
    être cliniquement pertinente
  • le critère de jugement est pertinent cliniquement
    et correspond à lobjectif thérapeutique du
    traitement,
  • la taille de l'effet est cliniquement pertinent
  • la balance bénéfice-risque est favorable
  • le résultat a été obtenu sur des patients
    représentatifs de ceux vus en pratique

52
Critère clinique - critère intermédiaire
Hypertension
Objectif thérapeutique
Prévenir les accidents cardiovasculaires
Critère clinique
accidents cardiovasculaires
pression artérielle critère intermédiaire
53
Pertinence de la taille
  • Essai DAIS effet du fénofibrate sur la
    progression des plaques d'athérosclérose
    coronarien chez le diabétique
  • fénofibrate vs placebo
  • 731 hommes et femmes suivi 3 ans
  • Résultat
  • ralentissement de la progression des plaques
  • le traitement a réduit de 0.04 mm la diminution
    du diamètre moyen sur 3 ans (p0.028)
  • Quid des événements cliniques ?

Lancet 2001
54
Pertinence de l'outil de mesure
  • Artériopathie des membres inférieurs
  • Mesure du périmètre de marche
  • augmentation significative de 20 m
  • quel est le service médical rendu au patient ?
  • Quel intérêt de passer de 200m à 220m
  • Fréquence du succès
  • fréquence des patients retrouvant sous traitement
    un périmètre de marche de 500m

55
3. Aide mémoire
  • Le résultat est-il valide ?
  • Existe-t-il un groupe contrôle
  • Randomisation
  • Est ce que tout les sujets inclus sont pris en
    compte dans l'analyse ?
  • Est-ce que les groupes étaient initialement
    comparable
  • L'essai a-t-il été réalisé en double aveugle ?
  • A part les traitement étudié, les deux groupes
    ont-ils été géré de façon identique

56
Aide mémoire - 2
  • Le résultat est-il réel ?
  • Différence significative
  • Absence d'inflation du risque alpha par
    répétition des tests
  • Critère de jugement principal
  • pas d'analyse en sous groupe
  • L'hypothèse formulée a priori
  • Le résultat est-il cohérent avec les autres
    connaissances ?

57
Aide mémoire - 3
  • Le résultat est-il pertinent
  • quelle est la taille de l'efficacité
  • l'efficacité est-elle connu avec suffisamment de
    précision
  • le critère de jugement est-il pertinent
  • les patients sont-ils représentatifs des patients
    vu en pratique
  • la balance bénéfice risque est-elle favorable ?

58
Liens Internet
  • www.spc.univ-lyon1.fr/lecture-critique
  • www.spc.univ-lyon1.fr/user/mcu/polycop
  • http//www.cche.net/CHE/home.asp
  • http//www.bmj.com/collections/read.shtml
  • How to read a paper
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