BRONQUIECTASIAS

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BRONQUIECTASIAS

• Antonio Carlos Lemos
• Coordenador da Disciplina de Pneumologia
  Famed/UFBA
• Chefe do Serviço de Pneumologia, Hospital das
  Clínicas/UFBA
• Coordenador do NUPEP/HOEM/SESAB

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Etiologia________________________________
Obstrução Brônquica
3
Pseudomonas formas clinicas

• Invade tecidos, causando pneumonia, bacteremia e
  choque séptico
• Colonozador crônico, confinada aos pulmões,
  observado na FC

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Pseudomonas Bronquiectasia Fibrocístico

• Pa é adquirida precocemente- n/mucóide média 1ano
  de idade mucóide 10,9 anos.
• Li Z et al, JAMA 2005 feb 2293(5)581
• Adquirida no ambiente, transmite entre os
  pacientes.
• Cepas hipermutantes observadas no FC, não o são
  em cepas que causam infecção aguda.
• Oliver A et al, Science 2000, 192881251

5
(No Transcript)
6
Prevalência por idade dos patógenos na FC
Distribuição dos patógenos respiratorios nos
pacientes com FC sem considerar a idade P
aeruginosa, 57.8 S maltophilia, 9.4 S aureus,
49.7 A xylosoxidans, 5.2 H influenzae,
16.3 B cepacia, 3.1
Cystic Fibrosis Foundation. Patient Registry
Annual Data Report. 2002.
7
Pseudomonas aeruginosa
8
Patogenia
Anticorpos opsônicos produzidos pelos FC não
matam patógenos mucoides
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Porque a cepa n/mucóide não é eliminada

• Alta concentração de cloreto no muco
• 1- Inativa B-defensina
• 2- gt liberação de mediadores inflamatórios
• 3- Diminuída ação neutrifílica

Smith JJ et al, Cell 199685(2)229 Bals R et
al, J Clin Invest 1998102(5)874
10
Pseudomonas aeruginosa

• Variante mucóide
• Biofilme de alginato

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No cenário da FC forma mucoide

• Geneticamente a Pa
• 1- Se torna menos virulenta, devido a mutações
  em genes responsáveis pela expressão de fatores
  de virulência, a exemplo da downregulation na
  síntese de flagellin.
• é- Flagelin é altamente imunogênica. Assim a
  Pa escapa de mecanismos imune do pulmão
• 2- Fatores de virulência não são necessá-
• rios para colonização crônica.

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Persistência nas vias aéreas base genética

• Downregulation da produção de toxinas
• Perda de cadeias O lado LPS
• Expressão de uma capa de alginato
• Frequente perda do flagellum e pilli

Raivio et al, Infect Immun 1994 Mathee K et al,
Microbiology 1999
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Persistência nas vias aéreas

• Biofilme ou formação de micricolônia
• São resistentes aos antibióticos
• Formação de biofilme pode ser uma reação
  específica de defesa contra antibióticos
• Contribui para a persistência da Pa

Hoffman LR et al, Nature 2005436(7054)1171
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Evolução da endobronquite crônica por Pseudomonas
1a cultura Pa-positiva
Culturas Pa-positiva Consecutivas
Nascimento
Mucóide
Anticorpos
Planctônico Biofilme
Intermitente
Crônica
Negativa
Gibson RL, et al. Am J Respir Crit Care Med.
2003. Rosenfeld M, et al. Curr Opin Pulm Med.
2003.
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Valor prognóstico da infecção precoce por Pa
plt0.001 infecção precoce vs tardia, ambos sexos
Demko CA, et al. J Clin Epidemiol. 1995.
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Endobronquite crônica por Pa é associada com pior
sobrevida na FC
1.0
Pa-negativa (n 12)
0.9
Não-Pa mucóide (n 19)
0.8
Pa mucóide (n 50)
0.7
Fração de sobrevida
0.6
0.5
0.4
0.0
0
20
40
50
60
70
80
90
100
10
30
Tempo (meses)
Henry RL, et al. Pediatr Pulmonol. 1992.
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Associação entre internamento e colonização por
P. aeruginosa nos 12 meses que precederam o
início do estudo
N.º de internamentos

Colonizados por

P. Aeruginosa



Sim

Não

Total


Ausente

6 (16,2)

31 (83,8)

37


Uma vez

5 (50)

5 (50)

10


Duas vezes ou mais

6 (100)

0 (0)

6






Total

17

36

53


P lt 0,001
MLSB
18
Mediana das variáveis espirométricas de acordo
com a colonização por P. aeruginosa nos 53
pacientes estudados no CFCB
MLSB
19
Estatística descritiva para a distribuição da
Sp02 de acordo com a presença ou ausência de
colonização por P. aeruginosa nos 53 pacientes
estudados
Variáveis

N

Média

DP

Mediana

p




17

92,5

4,5

93

SpO
com
P. aeruginosa

2

0,002



36

97

1,8

97

SpO
sem
P. aeruginosa

2


SpO2 saturação de oxigênio arterial de
pulso DP Desvio Padrão
MLSB
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Porque a Pseudomonas e não outras bactérias

• Diminuição do clearance das Pa relatado ao CFTR
• Deleção do Gene CFTR leva a falta de controle de
  eliminação da Pa
• Neste contexto Pa se liga ao epitélio resp
• Tal efeito é revertido pela transferência do Gene
  da CFTR

Pier GB et al, Science 199627(5245)64 Gosselin
D et al, AJRCCM 19981571253
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Prevalence and Antimicrobial Susceptibility of
Respiratory Pathogens in Patients with Cystic
Fibrosis Vilma Almeida Paixão1, Clélia Maria C.
Mota1, Tânia Fraga Barros2 , Joice Neves Reis2
and Maria Angélica Santana1 1Hospital
Especializado Otávio Mangabeira Secretária de
Saúde do estado da Bahia, Brasil. 2 Pós-Graduação
em Microbiologia - Faculdade de Farmácia,
Universidade Federal da Bahia, Brasil Abstract Re
spiratory infection is very common in patients
suffering from cystic fibrosis (CF) but
antimicrobial resistance rate of CF isolates are
not often documented. In this study, 279
respiratory specimens of 146 patients were
prospectively collected from July to December
2006. Microbiological cultures and antimicrobial
susceptibility tests of the most frequently
isolated bacteria were performed Sputum and
oropharyngeal swabs were processed for culture.
During the period of study, 50 of the patients
harbored S. aureus, 35 P.aeruginosa, 4.7
Haemophilus influenzae. Methicillin resistant S.
aureus (MRSA) were detected in 8(6) patients,
ESBL and MBL-producing P. aeruginosa were not
identified in this population. The detection of
MRSA in CF patients confirms that antimicrobial
resistance patterns should be always kept under
surveillance. Moreover hygiene regulations in CF
clinics should prevent a further spread of
resistant bacterial strains.
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Table 1. Prevalence of pathogens identified from
respiratory specimens in patients with Cystic
Fibrosis, classified by age group (N 146)
Age (years) No () of patients S. aureus Non-mucoid P. aeruginosa Mucoid P. aeruginosa K. pneumoniae H. influenzae Acinetobacter spp Alcaligenes spp Burkholderia spp S. malthophilia Others Gram-negative
lt1 17 (12) 7 1 1 5 2 0 0 0 1 6
2-5 28(19) 14 3 3 2 2 0 1 0 1 12
6 - 10 41 (28) 29 17 5 2 1 1 0 0 0 15
11 - 17 28(19) 11 5 2 1 0 1 0 1 0 6
gt17 32(22) 12 8 6 2 2 2 2 0 1 10
Total 146 73 34 17 12 7 4 3 1 3 49
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Table 2. Rate of Susceptibility () of mucóide
and non-mucoid P. aeruginosa isolates against
different antimicrobial agents
Antimicrobial Agents Rate of Susceptibility () Rate of Susceptibility ()
Antimicrobial Agents Non-Mucoid P.aeruginosa (42) Mucoid P.aeruginosa (16)
Amikacin 83 75
Aztreonam 83 75
Ceftazidime 79 75
Ciprofloxacin 79 88
Gentamicin 55 56
Imipenem 100 88
Meropenem 100 100
Piperacillin 88 94
Tobramycin 88 81
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Principais Causas de morte
Cardiorespiratória 83.9 Falência hepática
1.6 Trauma 0.8 Suicídio 0.3 Complicação de
Transplante 10.0 Outras 3.4
Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry Data.
1996.
25
Pulmozyme e Função pulmonar na FC (rhDNase)
de mudança no FEV1
Tempo (Dias)
Fuchs HJ et al. N Engl J Med. 1994331637-642.Ge
ddes DM et al. Lancet. 19993531727.
26
Azitromicina vs Placebo

• gt 6 anos
• gt 25 kg
• P aeruginosa presente no esputo
• do previsto do FEV gt 30
• Dose
• gt 40 kg 500 mg
• lt 40 kg 250 mg

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Uso de Azitromicina na FC
todos
Sem PA
Com PA

• Estudo duplo cego, 35 pacientes
  (azitromicina) 37 pacientes (placebo)
• Distribuição aleatória
• Azitromicina 250 mg 3 x semana (lt 40 Kg) e 500 mg
  3 x semana (gt 40 Kg)
• Seguidos por 12 meses
• Sem diferença na função pulmonar entre os grupos
  placebo e azitromicina
• Menor número de exacerbações e uso de
  antimicrobianos

Alteração no VEF1
Menor uso de ATBs
34,5
40,5
Probabilidade livre de exacerbações
3,5
Thorax 200661895902
5,3
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Ação dos Macrolídeos e efeitos in Vitro sobre a
P aeruginosa

• Inibe o biofilme da bactéria
• Suprime a elaboração de fatores de virulência
• Inibe a síntese e a motilidade do flagello
• Alter o lipopolisacarídeo (LPS) e a estrutura
  mais externa da membrana proteíca
• Diminui a aderência
• Altera a produção e a composição do alginato
• Bactericida na fase estacionária da bactéria
• Sinergismo com antibiótico convencional

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Erradicação precoce da pseudomonas

• Métodos
• 173 pacientes com FC (42 gt 18 anos) foram
  seguidos (92 a 2001)
• 29 ? e 29 ? tinham cultura negativa para
  pseudomonas e apresentaram o primeiro isolamento
• Tratados c/ Colomicin 1.000.000U BID (lt 6anos) e
  2.000.000U BID (gt 6 anos) Cipro por 3 semanas
• Resultados
• 81 dos pacientes erradicaram a pseudomonas
  (culturas negativas por 6 meses)
• 51 dos erradicados tiveram novas colonizações
  (por outras cepas)
• Média de erradicação de 18 meses (4 a 80)
• Germes multi-resistentes foram maiores no grupo
  colonizado
• Custos
• Erradicados 105,4 euros pac./ano
• Colonizados 5.371 eurospac./ano

Média de queda do VEF1 Tratados ?VEF1 / ano
-1,63 1,60 Não tratados ?VEF1 / ano -4,69
2,95
Eur Respir J 2005 26 458461
30
Declínio annual da função pulmonar
Martinez-Garcia MA et al, CHEST 2007132(5)1565