Antiplaquetarios: Mecanismos de acci - PowerPoint PPT Presentation

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Antiplaquetarios: Mecanismos de acci

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Antiplaquetarios: Mecanismos de acci n y estrategia futuras Dr. Jaime Pereira G. Departamento de Hematolog a-Oncolog a Pontificia Universidad Cat lica de Chile – PowerPoint PPT presentation

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Title: Antiplaquetarios: Mecanismos de acci


1
Antiplaquetarios Mecanismos de acción y
estrategia futuras
  • Dr. Jaime Pereira G.
  • Departamento de Hematología-Oncología
  • Pontificia Universidad Católica de Chile

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AntiplaquetariosEstrategias actuales
  • Las estrategias terapéuticas actuales en
    trombosis arterial están basadas en los sistemas
    agonista-receptor de las plaquetas

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Aspirina Mecanismos de acción
  • Inactiva permanentemente la ciclooxigenasa (COX)
    de las prostaglandina sintetasa 1 (COX-1) y 2
    (COX-2).
  • Existen 3 formas de COX
  • COX-1, ampliamente expresada y es la COX mayor de
    las plaquetas
  • COX-2, se expresa en células en sitios de
    inflamación también constitutivamente en varios
    tipos de tejidos tales como las células
    endoteliales.
  • COX-3, variante de COX-1
  • La vida media de aspirina es corta (15-20) y es
    50 veces más potente inhibiendo COX-1 que COX-2.

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(No Transcript)
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Aspirina Farmacocinética
  • La aspirina se absorbe rápidamente en el estómago
    y tracto digestivo superior.
  • El nivel plasmático mayor ocurre 30 a 40 minutos
    después de su ingestión y la inhibición de la
    función de las plaquetas es evidente a los 60
    minutos.
  • Con cubierta entérica, el nivel plasmático máximo
    se alcanza a las 3 a 4 horas.
  • La biodisponibilidad oral de la aspirina es de
    alrededor del 40-50, siendo considerablemente
    menor en el caso de la aspirina recubierta.
  • Debido a que la COX es acetilada en la
    circulación presistémica, el efecto
    antiplaquetario de la aspirina es en gran parte
    independiente de la biodisponibilidad sistémica.

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(No Transcript)
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Aspirina Uso clínico
  • La administración de una dosis única de aspirina
    de 160 mg reduce rápidamente en sobre un 95 la
    producción de TXA2 por las plaquetas.
  • Dosis menores como 45 mg/día producen una
    reducción progresiva de la producción de TXA2 que
    llega al 90 al cabo de una semana.
  • En los estudios sobre prevención primaria y
    secundaria se han utilizado dosis de aspirina de
    75 mg/día, 100 mg/día o 375 mg/día con efectos
    preventivos equivalentes, por lo que parece
    razonable el uso de dosis más bajas con el fin de
    reducir efectos adversos digestivos.

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(No Transcript)
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(No Transcript)
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AspirinaResistencia
  • Incapacidad para proteger de eventos trombóticos
  • Insuficiente prolongación del tiempo de sangría
  • Ausencia de efecto anticipado en una o más
    pruebas in vitro de función plaquetaria
  • Incapacidad para inhibir la síntesis de
    tromboxano A2.

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AspirinaResistencia
  • No confundir con falla de tratamiento
  • Se presenta en cualquier tipo de terapia
  • Especialmente en enfermedades multifactoriales
  • La asprina inhibe solamente una de las vías de
    activación de las plaquetas

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AspirinaResistencia
  • Ausencia de efecto sobre pruebas de función
    plaquetaria in vivo e in vitro
  • Tiempo de sangría
  • Altamente variable, poco reproducible, operador
    dependiente
  • No se prolonga en un número significativo de
    sujetos que usan aspirina
  • En conclusión el tiempo de sangría es un método
    inapropiado para medir el efecto de la aspirina.
  • Agregación plaquetaria
  • Mide la transmisión de la luz a través de
    suspensión de plaquetas inducidas a agregarse con
    diferentes agonistas
  • Sensible a muchas variables preanalíticas y
    analíticas.
  • Resultados no comparables entre laboratorios
    (falta de estandarización)
  • Imposible (hasta ahora) definición de valores de
    cutoff universales
  • Agonistas y dosis, no definidas.
  • En conclusión, muy lejos de ser la prueba ideal
    para medir respuesta a la aspirina.

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AspirinaResistencia
  • Ausencia de efecto sobre pruebas de función
    plaquetaria in vivo e in vitro (Cont.)
  • PFA-100
  • Se ha considerado como el tiempo de sangría in
    vitro
  • Se ha descrito como más sensible y reproducible
    sólo en estudio de Enfermedad de von Willebrand
  • Sensible a muchas variables preanalíticas y
    analíticas
  • Alta proporción de individuos usuarios de
    aspirina que tienen CT-Epi corto.
  • Los niveles de FvW son los principales
    determinantes del CT en individuos con enfermedad
    cardiovascular y uso de aspirina.
  • Recientemente se demostró que la aspirina suprime
    la producción de TxB2 en forma similar en
    pacientes con CT alargado o normal.
  • Conclusión el PFA-100 no es un método adecuado
    para medir el efecto de la aspirina
  • Ultegra Rapid Platelet Function Assay-ASA
  • Mide la aglutinación de esferas cubiertas con
    fibrinógeno por plaquetas activadas con
    diferentes agonistas.
  • Según el fabricante 85 de sensiblidad al efecto
    de aspirina
  • Sensible a muchas variables y otras dorgas
    (dipiridamol, clopidogrel etc.)

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(No Transcript)
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AspirinaResistencia
  • Incapacidad de inhibir la producción de TxA2.
  • Esta sería la forma ideal de medir la
    resistencia a la aspirina.
  • Se puede medir el TxB2 en suero o la excreción
    urinaria de sus metabolitos

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Tienopiridinas
  • Son inhibidores irreversibles de la agregación
    plaquetaria actuando a través de los receptores
    de ADP.

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(No Transcript)
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Tienopiridinas
  • Las tienopiridinas ticlopidina y clopidogrel son
    prodrogas que necesitan ser activadas en el
    hígado, por oxidación catalizada por la enzima
    citocromo P450, para dar origen a sus metabolito
    activos.
  • Otro miembro de la familia de reciente
    introducción es el prasugrel, que se encuentra
    en ensayos clínicos fase 3

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Tienopiridinas
  • La ticlopidina fue introducida para uso clínico
    el año 1978 y en dosis de 250 mgs dos veces al
    día, demostró su utilidad en pacientes con
    enfermedad coronaria y vasculopatía arterial
    periférica
  • La aplicación clínica de la ticlopidina fue
    limitada por los efectos adversos frecuentes
    entre los que destacan la neutropenia (2.4),
    reacciones cutáneas, intolerancia
    gastrointestinal y su asociación con el
    desarrollo de púrpura trombótico trombocitopénico
    (PTT)

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Tienopiridinas
  • El clopidogrel no tiene actividad antiplaquetaria
    in vitro. Después de la ingestión oral es
    metabolizado en el hígado por el citocromo P450 y
    convertido en 2-oxo-clopidogrel, el cual
    experimenta hidrólisis antes de unirse e inhibir
    irreversiblemente el receptor P2Y12.
  • Esta acción previene el acoplamiento del sistema
    Gi/adenil ciclasa a través de la formación de un
    puente disulfuro entre un residuo tiol del
    metabolito activo del clopidogrel y un residuo de
    cisteína en el receptor P2Y12

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Tienopiridinas
  • El clopidogrel es bien absorbido desde el tracto
    gastrointestinal y el uso de una dosis de carga
    de 300 mg puede reducir el tiempo requerido para
    lograr un bloqueo máximo de la activación de las
    plaquetas a 4-6 horas, comparado con 4-5 días de
    la ticlopidina.
  • La dosis habitual de clopidogrel es de 75 mg/día
  • Después de discontinuar el clopidogrel, su efecto
    puede persistir hasta por 10 días.

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TienopiridinasEficacia clínica
  • La eficacia clínica del clopidogrel fue
    demostrada en el estudio CAPRIE, en el que
    resultó ser más eficaz que la aspirina en la
    reducción de eventos cardiovasculares, aunque
    esta diferencia fue muy pequeña.

Lancet 1996 348 1329-13339
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TienopiridinasEficacia clínica
  • El estudio CURE demostró que los pacientes con
    angina inestable o infarto de miocardio sin
    elevación de segmento ST, mostraban un 20 de
    reducción en el riesgo de sufrir eventos
    cardiovasculares cuando usaban clopidogrel más
    aspirina versus aspirina sola.
  • Un estudio reciente (CHARISMA) mostró que la
    combinación de clopidogrel y aspirina no se
    acompañó de una reducción significativa de
    infarto de miocardio, accidente vascular o muerte
    de causa cardiovascular comparado con el uso de
    aspirina más placebo

31
U 6.000.000.000
N Engl J Med 2006 354 1706-1717.
32
Clopidogrel Resistencia
  • El término resistencia al clopidogrel nunca se
    ha utilizado para referirse a fallas del
    tratamiento, a pesar de que el clopidogrel es
    sólo marginalmente superior a la aspirina.
  • En la mayoría de los estudios publicados la
    definición de resistencia al clopidogrel se ha
    basado en el grado de agregación de las plaquetas
    en respuesta al ADP, la cual es relativamente
    débil y variable.

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Thromb Haemost 2004 92 311-316.
34
Clopidogrel Resistencia
  • Las mismas limitaciones de la agregación
    plaquetaria in vitro discutidas en el estudio de
    la resistencia a la aspirina, se aplican para el
    clopidogrel.
  • Se debe considerar que aunque el clopidogrel es
    inhibidor del receptor P2Y12, las plaquetas
    poseen un segundo receptor, P2Y1, que es
    responsable por la onda inicial de agregación.
  • Cuando se definió resistencia al clopidogrel como
    una disminución en la agregación menor al 10 con
    respecto al valor basal en respuesta a 5µM de
    ADP, hasta 11 de los pacientes cumplían
    criterios de no respondedores.
  • Otro estudio que utilizó los mismos criterios
    encontró un 22 de no respondedores entre
    pacientes sometidos a angioplastía coronaria.

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Clopidogrel Resistencia
  • La forma más precisa para determinar el efecto
    del clopidogrel en casos individuales sería medir
    el grado de inhibición de la adenilato ciclasa,
    que es dependiente sólo de la activación de
    P2Y12.
  • Los mecanismos responsables de la resistencia al
    clopidogrel incluyen
  • Variaciones en la actividad metabólica del
    citocromo P450.
  • Polimorfismos del receptor P12Y12
  • Interferencia con el metabolismo del clopidogrel
    por otras drogas (estatinas).

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Otro inhibidores del receptor de ADP
  • Prasugrel
  • Es también una prodroga, que in vivo es
    metabolizada a R-99224-138727, específico por
    P2Y12.
  • Administrada en forma oral causa inhibición de la
    agregación plaquetaria dosis-dependiente y es 10
    veces más potente que clopidogrel.
  • Es inhibidor irreversible del receptor
  • Actualmente en estudio fase III (TRITON TIMI-38)
    en pacientes con sindrome coronario agudo
    sometidos a angioplastía.

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Inhibidores directos de P2Y12
  • Cangrelor
  • Conocido previamente como ARC69931, pertenece a
    una familia de análogos del ATP, resistentes a
    ectonucleotidasas y que meustran alata afinidad
    por P2Y12
  • Infusión intravenos (4 µg/Kg/min) produce
    inhbición de la agregación plaquetaria en
    voluntarios.
  • Vida media muy corta (2.6 min) resulta en rápida
    recuperación de las plaquetas.
  • Sólo un estudio abierto, multicéntrico, de
    escalamiento de dosis muestra buena tolerancia e
    inhibición completa de la agregación plaquetaria
    con 3 µM de ADP en todos los pacientes (39).

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Inhibidores directos de P2Y12
  • AZD6140
  • Pertenece a la misma familia del Cangrelor de
    análogos de ATP.
  • Se encontró buscando compuestos para
    administración oral.
  • No necesita activación metabólica
  • En estudios en animales mostró buena separación
    entre el efecto antitrombótico y la prolongación
    del tiempo de sangría.
  • Un estudio, randomizado, doble ciego, 200
    pacientes con enfermedad ateroesclerótica tratado
    con aspirina recibieron AZD6140 o Clopidogrel.
  • AZD6140 fue más efectivo y menos variable en la
    inhibición de agregación inducida por ADP.
  • La inhibición fue más rápida (2 horas post-dosis)
    y la recuperación de la función palquetaria a las
    24 horas.

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Inhibidor de P2Y1
  • MRS2179
  • Se demostró que los ratones knockout para P2Y1
    mostraban prolongación del tiempo de sangría.
  • El cambio de forma y el flujo de calcio dependen
    de la activación de P2Y1.
  • En estudios en animales, MRS2179 y un análogo
    más potente y estable (MRS2500) han mostrado una
    buena actividad antitrombótica.
  • Se propone usar combinado con algún inhibidor de
    P2Y12.

40
Inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa
41
Inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa
  • Los inhibidores de la GPIIb/IIIa fueron
    introducidos en la práctica clínica a fines de
    los años 1990 y actualmente existen tres drogas
    disponibles comercialmente abciximab (Reopro),
    eptifibatide (Integrilina) y tirofiban
    (Aggrastat).
  • Sobre 100.000 pacientes han sido estudiados en
    más de 12 estudios randomizados que han
    demostrado su utilidad para reducir los eventos
    cardiovasculares.

42
Inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa
  • Las tres drogas son potentes inhibidores de la
    agregación plaquetaria pero difieren en sus
    propiedades farmacológicas y farmacocinéticas.
  • La mayoría de los estudios preclínicos han
    demostrado que producen una inhibición superior
    al 80 de la activación de las plaquetas inducida
    por ADP, lo cual ha sido validado en ensayos
    clínicos que han demostrado eficacia y seguridad
    con este nivel de inhibición.
  • El abciximab fue el primer antagonista de la
    GPIIb/IIIa en ser utilizado clínicamente y es un
    fragmento de anticuerpo monoclonal humanizado
    (7E3) que está dirigido contra un epítope de la
    GPIIb/IIIa

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Características de los antagonistas de la
GPIIb/IIIa
Abciximab Eptifibatide Tirofiban
Tipo Anticuerpo monoclonal Heptapéptido cíclico Peptidomimético
Vida media plaquetaria Larga (horas) Corta (segundos) Corta (segundos)
Vida media plasmática Corta (minutos) Larga (2.5 h) Larga (1.8 h)
Dosis En bolo Infusión 0.25 mg/kg 0.125 mg/kg/min 180 µg/kg 2.0 µg/kg/min 0.4 µg/kg x 30 min 0.1 µg/kg/min
Ajuste dosis en insuficiencia renal No Si Si
Disminución generación de trombina
Costo
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(No Transcript)
45
Inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIaEficacia
clínica
  • Los inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa son
    las drogas antiplaquetarias más extensamente
    estudiadas
  • Se han publicado cerca de 15 estudios de gran
    escala, randomizados y controlados con placebo.
  • Constituyen uno de los cambios más significativos
    en cardiología intervencional
  • La mayoría de los estudios demuestran reducción
    del riesgo peri-procedimiento sin aumentar
    significativamente las hemorragia mayores.

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Abciximab
Mortalidad a 30 días en infarto de miocardio
troponina ()
Riego relativo de muerte, IM o revascularización
(meta-análisis)
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Inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIaEfectos
adversos
  • Hemorragia
  • Riesgo relativo entre 1.2 y 4.0
  • Aumenta con terapia fibrinolítica concurrente
  • Trombocitopenia
  • Ocurre en 1 a 2 de los pacientes
  • En 0.4 a 1 puede ser grave
  • Relacionada a la presencia de anticuerpos
    antiplaquetarios

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(No Transcript)
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Estrategias futuras
  • Las drogas disponibles actualmente tienen
    limitaciones que se traducen en la ocurrencia de
    fenómenos trombóticos durante su uso
  • El desarrollo futuro de la terapia
    antiplaquetaria debería seguir dos caminos
    paralelos
  • Drogas nuevas contra blancos reconocidos o
    recientemente descritos
  • Desarrollo necesario métodos para monitorizar el
    efecto antitrombóico

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Adhesión
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Inhibidores de la interacción FvW-GPIb?
  • GPG-290
  • Proteína quimérica que contiene los 290
    aminoácidos amino terminales de la GPIb? unidos
    vía prolina ael fragmento Fc de la IgG1 humana.
  • Sustitución de valina por arginina (233) y valina
    por metionina (239) aumenta la afinidad por el
    FvW 14 veces.
  • Se dispone en forma pura, estable y es bien
    tolerada en animales.
  • Vida media de 1.5 días.

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Thromb Haemost 2006 95 469-475.
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Inhibidores de la interacción FvW-GPIb?
  • Anticuerpos monoclonales
  • AJW200
  • IB-23
  • Venenos de serpientes
  • Crotalina
  • Obtenida de Crotalus Atrox.
  • 30 KD
  • Inhibe la aglutinación plaquetaria inducida por
    ristocetina
  • Prolonga el TS en ratones
  • Protege de trombosis inducida en ratones
  • Agkistina
  • Obtenida de Agkistrodon acutus
  • Proteína lectina tipo C
  • 32 KD
  • Inhibe la aglutinación plaquetaria inducida por
    ristocetina
  • En ratones prologa el TS y provoca
    trombocitopenia
  • Protege de trombosis experimental en vénulas
    mesentéricas irradiadas

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(No Transcript)
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Inhibidores de glicoproteína VI
  • 9012.2
  • Anticuerpo monoclonal anti-GPVI
  • Fragmentos Fab bloquean completamente la
    agregación plaquetaria inducida por colágeno y la
    activación inducida por CRP
  • Bajo condiciones de flujo, previene la adhesión
    de las plaquetas y la formación de trombos.

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Inhibidores de glicoproteína VI

OM4 Anticuerpo monoclonal anti- GPVI Fragmentos
Fab bloquean completamente la
agregación plaquetaria inducida por colágeno
57
En resumen
  • La terapia antiplaquetaria se ha establecido para
    prevenir eventos cardiovasculares en pacientes de
    alto riesgo
  • La eficacia de este tratamiento varía
    considerablemente entre los pacientes
  • El riesgo cardiovascular aumenta entre los
    pacientes que muestran resistencia a estas drogas
  • La función de las plaquetas no se evalúa
    habitualmente en la práctica clínica
  • Se necesitan pruebas de laboratorio simples y
    confiables
  • Una prueba diagnóstica tiene valor si se asocia a
    resultado clínico
  • Se necesitan ensayos clínicos para validar las
    pruebas de laboratorio de función plaquetaria
  • Para pacientes que no responden a aspirina o
    tienopiridinas, hay bastante evidencia sobre la
    eficacia de nuevas drogas
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