Title: Antiplaquetarios: Mecanismos de acci
1Antiplaquetarios Mecanismos de acción y
estrategia futuras
- Dr. Jaime Pereira G.
- Departamento de Hematología-Oncología
- Pontificia Universidad Católica de Chile
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8AntiplaquetariosEstrategias actuales
-
- Las estrategias terapéuticas actuales en
trombosis arterial están basadas en los sistemas
agonista-receptor de las plaquetas
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10Aspirina Mecanismos de acción
- Inactiva permanentemente la ciclooxigenasa (COX)
de las prostaglandina sintetasa 1 (COX-1) y 2
(COX-2). - Existen 3 formas de COX
- COX-1, ampliamente expresada y es la COX mayor de
las plaquetas - COX-2, se expresa en células en sitios de
inflamación también constitutivamente en varios
tipos de tejidos tales como las células
endoteliales. - COX-3, variante de COX-1
- La vida media de aspirina es corta (15-20) y es
50 veces más potente inhibiendo COX-1 que COX-2.
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12Aspirina Farmacocinética
- La aspirina se absorbe rápidamente en el estómago
y tracto digestivo superior. - El nivel plasmático mayor ocurre 30 a 40 minutos
después de su ingestión y la inhibición de la
función de las plaquetas es evidente a los 60
minutos. - Con cubierta entérica, el nivel plasmático máximo
se alcanza a las 3 a 4 horas. - La biodisponibilidad oral de la aspirina es de
alrededor del 40-50, siendo considerablemente
menor en el caso de la aspirina recubierta. - Debido a que la COX es acetilada en la
circulación presistémica, el efecto
antiplaquetario de la aspirina es en gran parte
independiente de la biodisponibilidad sistémica.
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14Aspirina Uso clínico
- La administración de una dosis única de aspirina
de 160 mg reduce rápidamente en sobre un 95 la
producción de TXA2 por las plaquetas. - Dosis menores como 45 mg/día producen una
reducción progresiva de la producción de TXA2 que
llega al 90 al cabo de una semana. - En los estudios sobre prevención primaria y
secundaria se han utilizado dosis de aspirina de
75 mg/día, 100 mg/día o 375 mg/día con efectos
preventivos equivalentes, por lo que parece
razonable el uso de dosis más bajas con el fin de
reducir efectos adversos digestivos.
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17AspirinaResistencia
- Incapacidad para proteger de eventos trombóticos
- Insuficiente prolongación del tiempo de sangría
- Ausencia de efecto anticipado en una o más
pruebas in vitro de función plaquetaria - Incapacidad para inhibir la síntesis de
tromboxano A2.
18AspirinaResistencia
- No confundir con falla de tratamiento
- Se presenta en cualquier tipo de terapia
- Especialmente en enfermedades multifactoriales
- La asprina inhibe solamente una de las vías de
activación de las plaquetas
19AspirinaResistencia
- Ausencia de efecto sobre pruebas de función
plaquetaria in vivo e in vitro - Tiempo de sangría
- Altamente variable, poco reproducible, operador
dependiente - No se prolonga en un número significativo de
sujetos que usan aspirina - En conclusión el tiempo de sangría es un método
inapropiado para medir el efecto de la aspirina. - Agregación plaquetaria
- Mide la transmisión de la luz a través de
suspensión de plaquetas inducidas a agregarse con
diferentes agonistas - Sensible a muchas variables preanalíticas y
analíticas. - Resultados no comparables entre laboratorios
(falta de estandarización) - Imposible (hasta ahora) definición de valores de
cutoff universales - Agonistas y dosis, no definidas.
- En conclusión, muy lejos de ser la prueba ideal
para medir respuesta a la aspirina.
20AspirinaResistencia
- Ausencia de efecto sobre pruebas de función
plaquetaria in vivo e in vitro (Cont.) - PFA-100
- Se ha considerado como el tiempo de sangría in
vitro - Se ha descrito como más sensible y reproducible
sólo en estudio de Enfermedad de von Willebrand - Sensible a muchas variables preanalíticas y
analíticas - Alta proporción de individuos usuarios de
aspirina que tienen CT-Epi corto. - Los niveles de FvW son los principales
determinantes del CT en individuos con enfermedad
cardiovascular y uso de aspirina. - Recientemente se demostró que la aspirina suprime
la producción de TxB2 en forma similar en
pacientes con CT alargado o normal. - Conclusión el PFA-100 no es un método adecuado
para medir el efecto de la aspirina - Ultegra Rapid Platelet Function Assay-ASA
- Mide la aglutinación de esferas cubiertas con
fibrinógeno por plaquetas activadas con
diferentes agonistas. - Según el fabricante 85 de sensiblidad al efecto
de aspirina - Sensible a muchas variables y otras dorgas
(dipiridamol, clopidogrel etc.)
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22AspirinaResistencia
- Incapacidad de inhibir la producción de TxA2.
- Esta sería la forma ideal de medir la
resistencia a la aspirina. - Se puede medir el TxB2 en suero o la excreción
urinaria de sus metabolitos
23Tienopiridinas
- Son inhibidores irreversibles de la agregación
plaquetaria actuando a través de los receptores
de ADP.
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25Tienopiridinas
- Las tienopiridinas ticlopidina y clopidogrel son
prodrogas que necesitan ser activadas en el
hígado, por oxidación catalizada por la enzima
citocromo P450, para dar origen a sus metabolito
activos. - Otro miembro de la familia de reciente
introducción es el prasugrel, que se encuentra
en ensayos clínicos fase 3
26Tienopiridinas
- La ticlopidina fue introducida para uso clínico
el año 1978 y en dosis de 250 mgs dos veces al
día, demostró su utilidad en pacientes con
enfermedad coronaria y vasculopatía arterial
periférica - La aplicación clínica de la ticlopidina fue
limitada por los efectos adversos frecuentes
entre los que destacan la neutropenia (2.4),
reacciones cutáneas, intolerancia
gastrointestinal y su asociación con el
desarrollo de púrpura trombótico trombocitopénico
(PTT)
27Tienopiridinas
- El clopidogrel no tiene actividad antiplaquetaria
in vitro. Después de la ingestión oral es
metabolizado en el hígado por el citocromo P450 y
convertido en 2-oxo-clopidogrel, el cual
experimenta hidrólisis antes de unirse e inhibir
irreversiblemente el receptor P2Y12. - Esta acción previene el acoplamiento del sistema
Gi/adenil ciclasa a través de la formación de un
puente disulfuro entre un residuo tiol del
metabolito activo del clopidogrel y un residuo de
cisteína en el receptor P2Y12
28Tienopiridinas
- El clopidogrel es bien absorbido desde el tracto
gastrointestinal y el uso de una dosis de carga
de 300 mg puede reducir el tiempo requerido para
lograr un bloqueo máximo de la activación de las
plaquetas a 4-6 horas, comparado con 4-5 días de
la ticlopidina. - La dosis habitual de clopidogrel es de 75 mg/día
- Después de discontinuar el clopidogrel, su efecto
puede persistir hasta por 10 días.
29TienopiridinasEficacia clínica
- La eficacia clínica del clopidogrel fue
demostrada en el estudio CAPRIE, en el que
resultó ser más eficaz que la aspirina en la
reducción de eventos cardiovasculares, aunque
esta diferencia fue muy pequeña.
Lancet 1996 348 1329-13339
30TienopiridinasEficacia clínica
- El estudio CURE demostró que los pacientes con
angina inestable o infarto de miocardio sin
elevación de segmento ST, mostraban un 20 de
reducción en el riesgo de sufrir eventos
cardiovasculares cuando usaban clopidogrel más
aspirina versus aspirina sola. - Un estudio reciente (CHARISMA) mostró que la
combinación de clopidogrel y aspirina no se
acompañó de una reducción significativa de
infarto de miocardio, accidente vascular o muerte
de causa cardiovascular comparado con el uso de
aspirina más placebo
31U 6.000.000.000
N Engl J Med 2006 354 1706-1717.
32Clopidogrel Resistencia
- El término resistencia al clopidogrel nunca se
ha utilizado para referirse a fallas del
tratamiento, a pesar de que el clopidogrel es
sólo marginalmente superior a la aspirina. - En la mayoría de los estudios publicados la
definición de resistencia al clopidogrel se ha
basado en el grado de agregación de las plaquetas
en respuesta al ADP, la cual es relativamente
débil y variable.
33Thromb Haemost 2004 92 311-316.
34Clopidogrel Resistencia
- Las mismas limitaciones de la agregación
plaquetaria in vitro discutidas en el estudio de
la resistencia a la aspirina, se aplican para el
clopidogrel. - Se debe considerar que aunque el clopidogrel es
inhibidor del receptor P2Y12, las plaquetas
poseen un segundo receptor, P2Y1, que es
responsable por la onda inicial de agregación. -
- Cuando se definió resistencia al clopidogrel como
una disminución en la agregación menor al 10 con
respecto al valor basal en respuesta a 5µM de
ADP, hasta 11 de los pacientes cumplían
criterios de no respondedores. - Otro estudio que utilizó los mismos criterios
encontró un 22 de no respondedores entre
pacientes sometidos a angioplastía coronaria.
35Clopidogrel Resistencia
- La forma más precisa para determinar el efecto
del clopidogrel en casos individuales sería medir
el grado de inhibición de la adenilato ciclasa,
que es dependiente sólo de la activación de
P2Y12. - Los mecanismos responsables de la resistencia al
clopidogrel incluyen - Variaciones en la actividad metabólica del
citocromo P450. - Polimorfismos del receptor P12Y12
- Interferencia con el metabolismo del clopidogrel
por otras drogas (estatinas).
36Otro inhibidores del receptor de ADP
- Prasugrel
- Es también una prodroga, que in vivo es
metabolizada a R-99224-138727, específico por
P2Y12. - Administrada en forma oral causa inhibición de la
agregación plaquetaria dosis-dependiente y es 10
veces más potente que clopidogrel. - Es inhibidor irreversible del receptor
- Actualmente en estudio fase III (TRITON TIMI-38)
en pacientes con sindrome coronario agudo
sometidos a angioplastía.
37Inhibidores directos de P2Y12
- Cangrelor
- Conocido previamente como ARC69931, pertenece a
una familia de análogos del ATP, resistentes a
ectonucleotidasas y que meustran alata afinidad
por P2Y12 - Infusión intravenos (4 µg/Kg/min) produce
inhbición de la agregación plaquetaria en
voluntarios. - Vida media muy corta (2.6 min) resulta en rápida
recuperación de las plaquetas. - Sólo un estudio abierto, multicéntrico, de
escalamiento de dosis muestra buena tolerancia e
inhibición completa de la agregación plaquetaria
con 3 µM de ADP en todos los pacientes (39).
38Inhibidores directos de P2Y12
- AZD6140
- Pertenece a la misma familia del Cangrelor de
análogos de ATP. - Se encontró buscando compuestos para
administración oral. - No necesita activación metabólica
- En estudios en animales mostró buena separación
entre el efecto antitrombótico y la prolongación
del tiempo de sangría. - Un estudio, randomizado, doble ciego, 200
pacientes con enfermedad ateroesclerótica tratado
con aspirina recibieron AZD6140 o Clopidogrel. - AZD6140 fue más efectivo y menos variable en la
inhibición de agregación inducida por ADP. - La inhibición fue más rápida (2 horas post-dosis)
y la recuperación de la función palquetaria a las
24 horas.
39Inhibidor de P2Y1
- MRS2179
- Se demostró que los ratones knockout para P2Y1
mostraban prolongación del tiempo de sangría. - El cambio de forma y el flujo de calcio dependen
de la activación de P2Y1. - En estudios en animales, MRS2179 y un análogo
más potente y estable (MRS2500) han mostrado una
buena actividad antitrombótica. - Se propone usar combinado con algún inhibidor de
P2Y12.
40Inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa
41Inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa
- Los inhibidores de la GPIIb/IIIa fueron
introducidos en la práctica clínica a fines de
los años 1990 y actualmente existen tres drogas
disponibles comercialmente abciximab (Reopro),
eptifibatide (Integrilina) y tirofiban
(Aggrastat). - Sobre 100.000 pacientes han sido estudiados en
más de 12 estudios randomizados que han
demostrado su utilidad para reducir los eventos
cardiovasculares.
42Inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa
- Las tres drogas son potentes inhibidores de la
agregación plaquetaria pero difieren en sus
propiedades farmacológicas y farmacocinéticas. - La mayoría de los estudios preclínicos han
demostrado que producen una inhibición superior
al 80 de la activación de las plaquetas inducida
por ADP, lo cual ha sido validado en ensayos
clínicos que han demostrado eficacia y seguridad
con este nivel de inhibición. - El abciximab fue el primer antagonista de la
GPIIb/IIIa en ser utilizado clínicamente y es un
fragmento de anticuerpo monoclonal humanizado
(7E3) que está dirigido contra un epítope de la
GPIIb/IIIa
43Características de los antagonistas de la
GPIIb/IIIa
Abciximab Eptifibatide Tirofiban
Tipo Anticuerpo monoclonal Heptapéptido cíclico Peptidomimético
Vida media plaquetaria Larga (horas) Corta (segundos) Corta (segundos)
Vida media plasmática Corta (minutos) Larga (2.5 h) Larga (1.8 h)
Dosis En bolo Infusión 0.25 mg/kg 0.125 mg/kg/min 180 µg/kg 2.0 µg/kg/min 0.4 µg/kg x 30 min 0.1 µg/kg/min
Ajuste dosis en insuficiencia renal No Si Si
Disminución generación de trombina
Costo
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45Inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIaEficacia
clínica
- Los inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa son
las drogas antiplaquetarias más extensamente
estudiadas - Se han publicado cerca de 15 estudios de gran
escala, randomizados y controlados con placebo. - Constituyen uno de los cambios más significativos
en cardiología intervencional - La mayoría de los estudios demuestran reducción
del riesgo peri-procedimiento sin aumentar
significativamente las hemorragia mayores.
46Abciximab
Mortalidad a 30 días en infarto de miocardio
troponina ()
Riego relativo de muerte, IM o revascularización
(meta-análisis)
47Inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIaEfectos
adversos
- Hemorragia
- Riesgo relativo entre 1.2 y 4.0
- Aumenta con terapia fibrinolítica concurrente
- Trombocitopenia
- Ocurre en 1 a 2 de los pacientes
- En 0.4 a 1 puede ser grave
- Relacionada a la presencia de anticuerpos
antiplaquetarios
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49Estrategias futuras
- Las drogas disponibles actualmente tienen
limitaciones que se traducen en la ocurrencia de
fenómenos trombóticos durante su uso - El desarrollo futuro de la terapia
antiplaquetaria debería seguir dos caminos
paralelos - Drogas nuevas contra blancos reconocidos o
recientemente descritos - Desarrollo necesario métodos para monitorizar el
efecto antitrombóico
50Adhesión
51Inhibidores de la interacción FvW-GPIb?
- GPG-290
- Proteína quimérica que contiene los 290
aminoácidos amino terminales de la GPIb? unidos
vía prolina ael fragmento Fc de la IgG1 humana. - Sustitución de valina por arginina (233) y valina
por metionina (239) aumenta la afinidad por el
FvW 14 veces. - Se dispone en forma pura, estable y es bien
tolerada en animales. - Vida media de 1.5 días.
52Thromb Haemost 2006 95 469-475.
53Inhibidores de la interacción FvW-GPIb?
- Anticuerpos monoclonales
- AJW200
- IB-23
- Venenos de serpientes
- Crotalina
- Obtenida de Crotalus Atrox.
- 30 KD
- Inhibe la aglutinación plaquetaria inducida por
ristocetina - Prolonga el TS en ratones
- Protege de trombosis inducida en ratones
- Agkistina
- Obtenida de Agkistrodon acutus
- Proteína lectina tipo C
- 32 KD
- Inhibe la aglutinación plaquetaria inducida por
ristocetina - En ratones prologa el TS y provoca
trombocitopenia - Protege de trombosis experimental en vénulas
mesentéricas irradiadas
54(No Transcript)
55Inhibidores de glicoproteína VI
- 9012.2
- Anticuerpo monoclonal anti-GPVI
- Fragmentos Fab bloquean completamente la
agregación plaquetaria inducida por colágeno y la
activación inducida por CRP - Bajo condiciones de flujo, previene la adhesión
de las plaquetas y la formación de trombos.
56Inhibidores de glicoproteína VI
OM4 Anticuerpo monoclonal anti- GPVI Fragmentos
Fab bloquean completamente la
agregación plaquetaria inducida por colágeno
57En resumen
- La terapia antiplaquetaria se ha establecido para
prevenir eventos cardiovasculares en pacientes de
alto riesgo - La eficacia de este tratamiento varía
considerablemente entre los pacientes - El riesgo cardiovascular aumenta entre los
pacientes que muestran resistencia a estas drogas - La función de las plaquetas no se evalúa
habitualmente en la práctica clínica - Se necesitan pruebas de laboratorio simples y
confiables - Una prueba diagnóstica tiene valor si se asocia a
resultado clínico - Se necesitan ensayos clínicos para validar las
pruebas de laboratorio de función plaquetaria - Para pacientes que no responden a aspirina o
tienopiridinas, hay bastante evidencia sobre la
eficacia de nuevas drogas