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Diapositive 1

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Title: Diapositive 1 Author: ALVINERIE Last modified by: Alain BOUQUET-MELOU Created Date: 4/5/2001 10:56:32 AM Document presentation format: Diapositives 35 mm – PowerPoint PPT presentation

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Title: Diapositive 1


1
AVERMECTINES ET MILBEMYCINES
2
IVERMECTINE historique
  • Introduction en thérapeutique vétérinaire en 1981
  • Révolution thérapeutique pour les traitements des
    parasites
  • Création du concept nouveau d'endectocide
  • Endocide actif sur les parasites internes
  • Ectocide actif sur les parasites externes

3
AVERMECTINES/MILBEMYCINES
  • Actuellement cette classe est relativement
    homogène avec quelques avantages distinctifs à
    caractères
  • Pharmacodynamiques meilleure atteinte d'un
    parasite
  • Pharmacocinétiques différence de rémanence et
    de distribution tissulaire.

4
AVERMECTINES ET MILBEMYCINES
  • Structures chimiques comparées
  • Lactones macrocycliques
  • La différence la plus importante est un
    substituant disaccharide sur le C13 du cycle
    macrolide
  • Les milbemycines n'ont pas ce substituant en C13
  • Les milbemycines sont des avermectines
    déglycosylés (aglycones des avermectines)

5
AVERMECTINES ET MILBEMYCINES
  • Avermectines

Milbemycines
6
LACTONES MACROCYCLIQUES
MILBEMYCINS family
AVERMECTIN family
Streptomyces Avermitilis
Streptomyces Hygroscopicus
Streptomyces Cyanogriseus
NEMADECTIN
AVERMECTIN
(genetic mutation)
MILBEMYCIN
EPRINOMECTIN
DORAMECTIN
IVERMECTIN
MOXIDECTIN
OXIME
SELAMECTIN
7
ENDECTOCIDES
  • Propriétés physico-chimiques
  • Poids moléculaire élevé
  • Insolubles dans l'eau
  • Solubles dans les solvants organiques

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AVERMECTINE / MILBEMYCINE
Spécialités vétérinaires (hors génériques)
  • IVERMECTINE (Ivomec, Mérial)
  • AVERMECTINE B1 ou ABAMECTINE (Enzec, JANSSEN)
  • DORAMECTINE (Dectomax, PFIZER)
  • MOXIDECTINE (Cydectine, Equest CYANAMID)
  • MILBEMYCINE (Interceptor, CIBA)
  • EPRINOMECTINE (Eprinex, Merial)
  • SELAMECTINE (Strongold, Pfizer)

9
IVERMECTINE
  • Spécialités génériques

De nombreuses formulations génériques sont
arrivées sur le marché français depuis 2006.
Les formulations génériques sont bioéquivalentes
à la formulation de référence.
Attention à la publicité et au marketing ( pas
de bio supériorité)
10
AVERMECTINES ET MILBEMYCINESpropriétés
pharmacologiques
11
AVERMECTINES et MILBEMYCINES
  • Propriétés pharmacologiques
  • Généralités (1)
  • même structure générale lactone macrocyclique
  • même source d'actinomyces streptomyces
  • même mode d'action
  • même spectre d'activité nématodes/acariens/inse
    ctes
  • même mécanisme de toxicité (GABA)

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AVERMECTINES ET MILBEMYCINES
  • Propriétés pharmacologiques
  • Généralités (2)
  • Chaque membre de la série peut avoir un avantage
    distinctif sur tel ou tel parasite (DE50 de 10 à
    200 mg/kg)
  • Dose 200 mg/kg pour avoir un large spectre sur
    les nématodes
  • forme larvaire de dirofilaria immitis 2 mg/kg
  • hypoderma bovis 0.2 mg/kg

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PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES DES ENDECTOCIDES
  • SPECTRE D'ACTIVITE
  • MODE D'ACTION

14
SPECTRE D'ACTIVITE DES ENDECTOCIDES
  • 1 - NEMATODES
  • 2 - INSECTES
  • 3 - ARACHNIDES

Diapositives suivantes 15 à 22 pour
information (voir cours parasitologie)
15
PARASITES SENSIBLES
  • NEMATODES (1)
  • Rhabditida
  • Trichostrongyloïdea
  • Cooperia, Haemonchus, Hyostrongylus,
    nematodirus, Nematospiroïdes, Ostertagia,
    Trichostrongylus
  • Strongyloïdea
  • Ancylostoma, Bunostomum, Chabertia,
    Cyathostomum, Cylicodontophorus, Cylicocyclus,
    Cylicostephanus, Gaigeria, Gyalocephalus,
    Oesophagodontus, Oesophagostomum, Poteriostomum,
    Stephanurus, Strongylus, Triodontophorus,
    Uncinaria.
  • Metastrongyloïdea
  • Dictyocaulus, Metastrongylus
  • Rhabditoidea
  • Strongyloïdes

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PARASITES SENSIBLES
  • NEMATODES (2)
  • Ascaridida
  • Ascaridoidea
  • Ascaridia, Ascaris, Heterakis, Parascaris,
    Toxascaris, Toxocara
  • Oxyuroidea
  • Aspiculuris, Oxyuris, Syphacia
  • Spirurida
  • Spiruroidea
  • Draschia, Habronema
  • Filaroidea
  • Brugia, Dipetalonema, Dirofilaria,
    Litomosoides, Onchocerca, Parafilaria, Setaria.
  • Enoplida
  • Trichuroidea
  • Capillaria, Trichinella, Trichuris

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PARASITES SENSIBLES
  • INSECTES
  • Diptera
  • Cyclorrapha
  • Chrysomyia, Cuterebra, Dermatobia,
    Gastrophilus, Hypoderma, Lucilia, Oestrus,
    Glossina.
  • Phthiraptera
  • Anoplura
  • Haematopinus, Linognathus, Solenoptes
  • Mallophaga
  • Bovicola (Damalinia)
  • Siphonaptera
  • Pulicidae
  • Xenopsylla

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PARASITES SENSIBLES
  • Arachnida
  • Acarina
  • Mesostigmata
  • Ornithonyssus
  • Trombidiformes
  • Psorergates
  • Sarcoptiformes
  • Chorioptes, Octodectes, Psoroptes, Sarcoptes.
  • Ixodoidea
  • Amblyomma, Boophilus, Dermacentor, Haemaphysalis,
    Hyalomma, Ornithodorus, Rhipicephalus

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SPECTRE D'ACTIVITE CHEZ LES BOVINS
  • Nématodes gastro-intestinaux

réduction
Haemonchus placei Ostertagia ostertagi Trichostron
gylus axei Cooperia spp Nematodirus
helvetianus Toxocara vitulorum Bunostomum
phlebotomum Oesophagostomum radiatum
98 gt99 gt99 97 84 100 gt99 98
20
SPECTRE D'ACTIVITE
  • Ectoparasites
  • Psoroptes ovis
  • Sarcoptes bovis
  • délai d'action de plusieurs jours

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SPECTRE D'ACTIVITE CHEZ LE CHEVAL
  • Grands strongles
  • Strongylus vulgaris (adulte, larve artérielle)
  • Strongylus edentatus (adulte, stade tissulaire)
  • Strongylus equinus (adulte)
  • triodontophorus spp (adulte)
  • Petits strongles

22
SPECTRE D'ACTIVITE CHEZ LE CHEVAL
  • Autres nématodes
  • Parascaris equorum (adulte, L3, L4)
  • Oxyuris equi (adulte, L4)
  • Trichostrongylus axei (adulte)
  • Habronema muscae (adulte, L3 cutanée)
  • Gastrophiles
  • gastrophilus spp (oral, stade gastrique)

23
MODE D'ACTION
  • SYNTHESE DES CONCEPTIONS ACTUELLES
  • Interaction stéréosélective et avec une haute
    affinité pour les canaux chlore contrôlés par le
    glutamate
  • Ces canaux sont différents de ceux contrôlés par
    le GABA
  • Un flux entrant de chlore dans le neurone
    paralyse le nématode par hyperpolarisation des
    membranes.

24
MODE D'ACTION
  • SYNTHESE DES CONCEPTIONS ACTUELLES
  • L'action de l'Ivermectine est lente
  • 9 jours sur les galles psoroptiques
  • 3 semaines pour tuer 100 des microfilaires
  • 6 semaines pour éliminer les larves de strongylus
    vulgaris des artères du cheval

25
MODE D'ACTION
  • Paralysie des parasites en interférant au niveau
    de la transmission des signaux nerveux
  • Interaction stéréosélective et avec une haute
    affinité pour les canaux chlore contrôlés par le
    glutamate (effets pharmacologiques).
  • Augmentation de la perméabilité membranaire aux
    ions Cl par action sur le système GABA (effets
    toxiques)

NB chez les mammifères le système GABA est
normalement protégé par la barrière
hémato-encéphalique.
26
INDICATIONS THERAPEUTIQUES DES
AVERMECTINESET DES MILBEMYCINES
27
INDICATIONS DES ENDECTOCIDES
  • Spécialités
  • solution injectable (bovin, ovin, porc)
  • formulation orale (ovin), premix (porcin)
  • TOPIQUE (pour-on)
  • Dose
  • solution injectable 200 mg/kg (bovin, ovin)
  • 300 mg/kg
    (porc)
  • pour-on 500 mg/kg
  • mauvaise activité sur les psoroptes
  • activité contre haematobiae

28
INDICATION DE L'IVERMECTINE SUR LES NEMATODES
(veau)
  • Ascaridose du veau (due aux adultes de toxocara
    vitulorum)
  • Strongylose gastro-intestinale, due aux stades
    adultes et larvaires des strongles (y compris
    dOstertagia en hypobiose)
  • Dictyocaulose, due aux adultes et aux larves de
    dictyocaulus viviparus (y compris les larves
    inhibées)

29
INDICATION DE L'IVERMECTINE SUR LES GALLES
  • Parasites
  • Psoroptes ovis
  • Sarcoptes scabei var. bovis
  • Action en 4-9 jours les parasites sont devenus
    non-infestants
  • Protection contre une réinfestation pendant 3
    semaines
  • Mauvaise action de la voie orale
    (biodisponibilité plus faible)
  • Mauvaise action sur les galles chorioptiques

30
INDICATION DE L'IVERMECTINE SUR LES TIQUES
  • Ne tue pas les tiques
  • Interfère avec le processus de reproduction
  • suppression de la ponte chez les adultes
  • suppression de la métamorphose chez les nymphes

31
INDICATION DE L'IVERMECTINE SUR LES POUX
  • Phtiriase (poux suceurs)
  • Mauvaise action sur les poux broyeurs sauf en
    pour-on

32
INDICATION DE L'IVERMECTINE DANS LE TRAITEMENT DE
L'HYPODERMOSE
  • UTILISATION DE LA MICRODOSE
  • Mise en évidence de l'action de l'Ivermectine à
    la dose de 2 mg/kg (efficacité 100)
  • Enjeux économiques
  • prix de la microdose
  • Enjeux épidémiologiques
  • les plans de prophylaxie
  • réservoir représenté par la vache laitière
  • Enjeux hygiéniques
  • résidus (microdose, minidose...)

33
INDICATION DE L'IVERMECTINE
  • Spécialité EQVALAN pâte
  • Strongyloses
  • Grands strongles
  • Petits strongles
  • Autres nématodes
  • Gastrophiles

34
INDICATION DE L'IVERMECTINE
  • Traitement de l'onchocercose
  • Les larves de Onchocerca volvulus provoquent des
    lésions cutanées et oculaires avec cécité
  • L'Ivermectine prévient cette infestation
  • 1 à 2 administrations annuelles systématiques
  • Plusieurs millions d'hommes traités avec succès

35
INDICATION DE LA DORAMECTINE
  • Similaire à celle de l'Ivermectine
  • Action plus rémanente

36
INDICATION DE LEPRINOMECTINE
  • Similaire à celle de l'Ivermectine
  • Autorisée chez les animaux en lactation

37
LA MOXIDECTINE
  • Milbemycine produit par fermentation de
    Streptomyces cyaneogriseus
  • Ses propriétés anthelmintiques sont supérieures à
    ses propriétés insecticides (ex. à 200 mg/kg, la
    moxidectine n'est pas active contre Dermatobia
    ruminis et Damalinia bovis (poux piqueurs))
  • Les nematodes limitants sont Cooperia oncophora
    et Nematodirus helvetianus

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MOXIDECTINE / IVERMECTINE
  • La Moxidectine est-elle un composé avec une
    activité intrinsèque supérieure aux Ivermectines
    ?
  • Dépend du spectre considéré
  • Endectocide NON
  • Anthelmintique OUI, car la Moxidectine est plus
    anthelmintique qu'insecticide

39
INDICATION DE LA MOXIDECTINE
  • Spécialité EQUEST gel
  • Strongyloses
  • Grands strongles
  • Petits strongles
  • Autres nématodes
  • Gastrophiles

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MILBEMYCINE OXIME
  • Produit issu de Streptomyces hygroscopicus
  • Structure très peu modifiée par rapport à la
    moxidectine augmentation des DE50 et
    diminution considérable de la toxicité.

41
MILBEMYCINE OXIME
  • ADMINISTRATION ORALE (repas)
  • Indication
  • Prévention de la dirofilariose par Dirofilaria
    immitis
  • Traitement curatif des helminthoses provoquées
    par Toxocara canis, Toxascaris leonina,
    Ankylostoma caninum et Trichuris vulpis
  • Contre-indications
  • Chiens porteurs de microfilaires circulantes
  • Chiens de moins de 2 mois

42
MILBEMYCINE OXIME
  • DETERMINATION DE LA DOSE
  • La dose de 100 mg/kg produit 100 d'efficacité
    pour la prévention de la dirofilariose en
    administration mensuelle
  • La dose de 500 mg/kg a été sélectionnée pour
    étendre le spectre aux nematodes intestinaux
    (Ancylostum caninum, Toxocara canis et Trichuris
    vulpis)

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AVERMECTINES ET MILBECMYCINESToxicologie et
Ecotoxiclogie
44
TOXICITE DE L'IVERMECTINE
  • Toxicité aiguë par voie orale

DL50 (mg/kg)
souris rat raton chien rhésus
25 50 2-3 80 gt 24
Dose thérapeutique 0.2 mg/kg
  • Action sur le SNC en relation avec les effets sur
    le système GABA
  • Symptomes ataxie, tremblements, coma, mortalité

45
TOXICITE DE L'IVERMECTINE
  • Large marge de sécurité pour les animaux
    domestiques
  • Intégrité de la barrière hémato-encéphalique
    chiens (bovins)
  • Signes d'intoxication liés à la mort des
    parasites
  • hypodermose chez les bovins
  • microfilaire chez le chien

46
TOXICITE DE L'IVERMECTINE
  • La P-glycoprotéine une pompe à efflux
    ATP-dépendante
  • Barrière intestinale, sécrétions intestinale,
    biliaire et urinaire
  • Protection du SNC

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TOXICITE DE L'IVERMECTINE
  • Chiens concerne une sous-population (35) de
    la race Colley
  • toxicité à la dose 100µg/kg vs 2000 µg/kg chez
    le Beagle
  • Bovins décrite dans des élevages de la race
    Murray Grey
  • Autres races White feet, dont treat
  • Autres substances loperamide, corticoïdes

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IVERMECTINE ET ENVIRONNEMENT
ORIGINE DU PROBLEME Excrétion importante du
principe parental actif Détruit une faune
sensible (insectes bousiers) non ciblée
FACTEURS INFLUENCANT Type de formulation,
dose, voie dadministration Bolus (pour-on)
49
  • LES INSECTES BOUSIERS (RECYCLEURS)
  • Existence d'une faune adaptée aux bouses
    (scarabées)
  • Utilité des scarabées dans la dégradation des
    excréments, aération des sols, augmentation de la
    percolation de l'eau...

50
  • LES INSECTES BOUSIERS (exemple de leur
    importance)
  • En Australie les scarabées indigènes sont
    spécialisés dans les excréments des marsupiaux
  • La persistance des bouses de bovins non dégradées
    a entrainé la multiplication des mouches et
    perturbé le cycle de croissance de la prairie par
    non dégradation des bouses
  • L'introduction dans les années 60 de scarabées
    spécialisés dans les excréments de bovidés a
    réglé ce problème

51
ENDECTOCIDES ET ENVIRONNEMENT
  • Retrait du marché du bolus intra-ruminal ( 2004)
  • Moindre toxicité de la moxidectine vis-à-vis des
    insectes bousiers en raison de
  • plus grande métabolisation,
  • toxicité plus faible du principe parental.
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