Vese-

1
Vese- és kardiovaszkuláris védelem diabetes
mellitusban 
Prof. Dr. Wittmann István
Intézetvezeto, egyetemi tanár
Pécsi Tudományegyetem,  Klinikai Központ II. sz.
Belklinika és Nephrológiai Centrum, Pécs
2
Vese- és kardiovaszkuláris védelem diabetes
mellitusban

• Wittmann István
• II. sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrologiai
  Centrum, PTE ÁOK

3

• Az eloadást az MSD támogatta. Az itt közölt
  információk az eloadó (eredményeit és) nézeteit
  tükrözik, melyek eltérhetnek az MSD
  álláspontjától. A megemlített termékek
  használatakor az érvényes alkalmazási eloírás az
  irányadó.

4
Az evidence based medicine adatai (1)
és a pathophysiologiai ismereteink (2) alapján
egyéni diagnosztikát és kezelést végzünk
5
Antidiabetikumválasztás a CVD-hatás alapján

• Metformin Csökkenti a CVD kockázatát
• Alfa-glukozidáz inh Csökkenti a CVD kockázatát
  
• Pioglitazon Csökkenti a CVD-t, de növeli a
  CHF-t
• Prandiális glukózregulátor Nem rontja a CVD
  kockázatát
• Inzulin Nincs adat, hogy javítanák a CVD
  kockázatát
• Szulfanilureák Gliclazid kivételével rontják a
  CVD kockázatát
• Inkretin-terápia A jövo lehetoségei vizsgálat
  alatt

6
Retrospektív CVD-adatok DPP-4-gátlókkal
MACE RR
Alogliptin CV-halál, MI, stroke 0,63
Linagliptin CV-halál, MI, stroke 0,34
Saxagliptin CV-halál, MI, stroke 0,43
Sitagliptin Iszkémiás CV esemény 0,68
Vildagliptin Vascularis szív- és agyhalál, ACS, TIA, stroke 0,84
Összes DPP-4I (metaanalízis) CVD-halál, MI, stroke, hospitalizáció ACS/CHF 0,69
szignifikáns
Eur Heart J 2012, 14(Suppl. B),
B22-B29 Current Medical Research Opinion
Vol. 27, No. S3, 2011, 5764
7
A MACE és a szitagliptin-kezelés
Cardiovasc Diabetol. 2013 12 3.
8
GLP-1 receptorok a kardiovaszkuláris rendszer
szöveteiben
Microvascularis endothelium Koszorúér simaizom
Szívizomsejtek
Arteria mesenterica (intima media simaizom sejtek)
Endocardium
GLP-1-receptorok zöld Simaizom/szívizomsejtek
vörös Sejtmagok kék
Ban et al Circulation 2008
9
GLP-1-receptor a vesében

• Proximális tubuláris epitélsejten
• Nátriurézis
• Podocitákon
• Funkció?

10
GLP-1-receptor aktivációja torakális aortán saját
eredmények alapján

• GLP-1-receptor aktivációja
• ?
• Endotéliális és foleg simaizom H2O2 , H2S, NO,
  CO, prosztaglandin termelodése
• ?
• Simaizom PKA és PKG aktiválódása
• ?
• Simaizom kálcium-, ATP- és feszültségfüggo
  káliumcsatorna aktivációja
• ?
• Káliumkiáramlás a simaizomból
• ?
• A simaizom hyperpolarizációja
• ?
• A Na-Ca2-cseretranszporter Ca2-ot ki- és
  Na-ot betranszportál
• ?
• A simaizom relaxációja
• ?
• Vazodilatáció

11
A DPP-4 gátlása számos peptid szintjét növeli
Bradikinin
Stromal cell-derived factor-1?
Endocrine Reviews 2012, 33, 187-215
12
A GLP-1 értágító hatású és javítja az
endotélfunkciót
Alkar vazodilatáció
Egészséges egyének
2-es típusú cukorbetegek (stabil
szívkoszorúér-betegséggel)
25 20 15 10 5 0


Áramlás (ml/100 ml/perc)
0 2 4 6
8
Acetilkolin infúzió (µg/100 ml/min)
FMD Flow-mediálta vazodilatáció
P lt 0.05 a GLP-1 elotti és utáni áramlás közt
Nystrom et al, Am J Physiol Endocrinol Metab 2004
Basu A et al. Am J Physiol Endocrinol Metab
2007293E1289-E1295
13
A GLP-1 csökkenti a hyperglykaemia indukálta
oxidatív stresszt és javítja az endotélfunkciót
Egészséges egyének
2-es típusú diabéteszes betegek
Nitrotirozin
(µmol/l)
8-iso PGF2a
(pg/ml)
16 12 8 4 0
Flow-mediált vazodilatáció
()




Kiindulás 1h 2h 7.8
15.0 12.8 (mmol/l)
Kiindulás 1h
2h Plazma glukóz 4.5 8.5
5.0 (mmol/l)
, plt0.05 a kiinduláshoz képest ,
plt0.05 a placebóhoz képest
Ceriello et al Diabetes Care 2011
Mar34(3)697-702. Epub 2011 Jan 27.
14
Szitagliptin hatása a vérnyomásra
15
I. tanulmányKiindulási paraméterei

• 2-es típusú DM beteg 940
• Átlagéletkor 63.3 11.5 év
• Diabetestartam 12.2 8.0 év
• BMI 24.5 4.3 kg/m2.
• Elsodleges végpont HbA1c, vérnyomás és
  lipidprofil értékek 0, 4 és 12 hét szitagliptin
  kezelés után

Akira Kubota et al. J Clin Med Res
20124(5)309-313
16

• I. tanulmány
• Eredmények

Paraméter 0 .hét 4. hét 12. hét
SBP (mmHg) 128,8 14,3 127,6 13,7 127,4 13,4
DBP (mmHg) 74,7 9,8 74,0 9,6 74,0 9,3
A kiindulási értékhez képest P lt 0.01 P lt
0.05 A 4. héthez képest P lt 0.01.
Akira Kubota et al. J Clin Med Res
20124(5)309-313
17
II. tanulmányKiindulási paraméterek és kezelés

• 17 beteg, 8 férfi, 9 no
• Életkor 67,1 11,8 év
• Systolés vérnyomás 130,4 13,9 Hgmm
• Diastolés vérnyomás 71,2 5,6 Hgmm
• Másnaponta 50 mg Szitagliptin th. (negyed dózis!)

Susumu Ogawa et al., Tohoku J. Exp. Med., 2011,
223, 133-135
18
II. tanulmány A szisztolés vérnyomás változása
szitagliptin hatására
N17
Susumu Ogawa et al., Tohoku J. Exp. Med., 2011,
223, 133-135
19
III. tanulmánySzitagliptin hatása a vérnyomásra
és a szubklinikus gyulladásra 2-es TDM (n36)
Paraméter Kiinduló érték 3 hónap 6 hónap
Szisztolés vérnyomás (mmHg) 140 18 129 13 129 17 ?
Diasztolés vérnyomás (mmHg) 77 10 73 7 73 7 ?
hsCRP (ng/mL) 448 314 203 126 ?
sVCAM (ng/mL) 723 236 634 173 ?
(sVCAMsoluble vascular cell adhesion molecule) (sVCAMsoluble vascular cell adhesion molecule)   plt0.017  
Sachiko Hattori Endocrine Journal 2011, 58 (1),
69-73
20
III. tanulmányAz albumin-kreatinin hányados
(mg/g) csökken 6 hónapos szitagliptin-kezelés
hatására
Kiindulás 6 hónap p Normoalbuminuria
11,6 8.4 4,5 5.0 p0,0012 Microalbuminur
ia 98,4 79 24,9 20 p0,0152 Macroalbumin
uria 1263 492 561 89 p0,0211
Sachiko Hattori Endocrine Journal 2011, 58 (1),
69-73
21
III. tanulmányAz összes beteg albuminürítésének
és GFR-jének változása
Sachiko Hattori Endocrine Journal 2011, 58 (1),
69-73
22
Összefoglalás

• Az antidiabetikus szerek megválasztásának fontos
  szempontja a CVD-hatás
• A szitagliptin biztonságos
• GLP-1 receptor az endotélen, a sima- és a
  szívizmon
• Szitagliptin a GLP-1-en keresztül az FMD-t
  javítja
• A szitagliptin a GLP-1-en keresztül a vérnyomást,
  szubkl. gyulladást, albuminuriát csökkenti

23
(No Transcript)