FARMACODINAMIA CESAR GARCIA CASALLAS QF MD Msc.

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FARMACODINAMIACESAR GARCIA CASALLASQF MD Msc.
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...si no fuera por la gran variabilidad entre
los pacientes la medicina podría ser considerada
como una ciencia y no un arte
The Principles and Practice of Medicine William
Osler, 1892
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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Biodisponibilidad absoluta y variabilidad
interindividual
125
100
75
Biodisponibilidad absoluta Coeficiente de
variación ()
50
25
0
150
125
100
75
50
25
0
Biodisponibilidad ()
Hellriegel C y cols., 1996
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Definiciones

• Farmacodinamia parte de la farmacología que
  estudia el mecanismo de acción de los fármacos
• Mecanismo de acción conjunto de acciones y
  efectos que generan una modificación molecular al
  unirse un fármaco, tóxico o medicamento con su
  estructura blanco (sitio de acción)
• Efecto consecuencia final de esa unión, que es
  clínicamente apreciable y a veces cuantificable
• Modo de acción serie de eventos que enlazan el
  mecanismo de acción con el efecto

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Teoría de Receptores

• Los efectos terapéuticos y tóxicos de un fármaco
  se dan por sus interacciones con moléculas
• La mayoría de los fármacos actúan mediante la
  asociación con moléculas específicas, alterando
  sus actividades biológicas
• Receptor
• Componente de una célula que interactúa con una
  molécula, iniciando una cadena de eventos
  bioquímicos que generan efectos moleculares de
  respuesta. Son el principal objeto de estudio de
  la farmacodinamia

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Receptores Farmacológicos

• Un Fármaco se puede unir a una molécula
  produciendo una modificación en ella y originar
  cambios en la actividad celular, ya sea
  estimulando o inhibiéndola.
• Los RECEPTORES FARMACOLÓGICOS son
• las moléculas con que los fármacos son capaces
  de interactuar selectivamente, generándose como
  consecuencia de ello una modificación en la
  función celular

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Teoría de Receptores

• La interacción con los receptores es la base del
  mecanismo de acción farmacológico
• Los receptores determinan las relaciones
  cuantitativas entre la dosis o la concentración
  de un medicamento y sus efectos farmacológicos
• Los receptores son responsables de la
  selectividad del efecto de un medicamento
• Los receptores median las acciones de los
  fármacos agonistas y antagonistas
• La mayoría de los receptores son polipéptidos,
  con diferentes formas y cargas eléctricas

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Teoría de Receptores

• Los receptores farmacológicos pueden ser
• Proteínas reguladoras (neurotransmisores,
  homronas, autacoides y agentes terapéuticos)
• Enzimas (p. ej. dihidrofolato reductasa)
• Proteínas de transporte (p. ej. Na/K ATPasa)
• Proteínas estructurales (p. ej. tubulina)
• Las interacciones entre un fármaco y un receptor
  pueden darse por
• Enlaces iónicos, puentes de hidrógeno,
  interacciones hidrofóbicas o uniones covalentes

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Teoría de Receptores

• Las interacciones fármaco receptor generan una
  respuesta molecular, la cual es diferente según
  el tipo de unión
• Agonista completo
• Agonista parcial
• Antagonista competitivo (reversible)
• Antagonista no competitivo (irreversible)
• Agonista inverso
• Antagonista químico

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Teoría de Receptores

• Tipos de agonistas
• Agonista completo aquel que se une a un receptor
  específico e induce una respuesta máxima
• Agonista parcial aquel que actúa sobre un
  receptor específico induciendo una respuesta
  submáxima. Actúa como antagonista de un agonista
  completo
• Agonista inverso fármaco que desestabiliza el
  sistema llevándolo a un nivel de actividad por
  debajo del basal
• Tipos de antagonistas
• Antagonista no competitivo Fármaco que evita que
  el agonista en cualquier concentración produzca
  un efecto
• Antagonista competitivo o superable fármaco que
  evita que el agonista actúe sobre el receptor
  específico dependiendo de la concentración del
  agonista

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(No Transcript)
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Teoría de Receptores
Potencia y Eficacia
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FARMACODINAMIA

• VARIABILIDAD DE LOS MEDICAMENTOS EN LOS HUMANOS
  (Campana de Gauss)
• Hiperreactivos hiporreactivos
• Tolerancia- taquifilaxia

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(No Transcript)
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(No Transcript)
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INTERACCIÓN FARMACO-RECEPTOR
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TIPOS DE INTERACCIONES F-R

• Los tipos de interacciones entre un FÁRMACO y su
  RECEPTOR son del tipo
• INTERACCIONES COVALENTES.
• INTERACCIÓN ELECTROSTÁTICA
• INTERACCION IÓNICA.
• INTERACCIÓN IÓN-DIPOLO.
• INTERACCIÓN DIPOLO-DIPOLO.
• INTERACCIONES DE VAN DER WAALS.
• INTERACCIONES HIDROFÓBICAS.

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INTERACCIONES ELECTROSTÁTICAS
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INTERACCIONES DE VAN DER WAALS
22
ESPECIFICIDAD
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ENANTIOSELECTIVIDAD
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• Para que un FÁRMACO pueda interactuar con un
  receptor debe poseer una cierta estructura
  espacial que le permita unirse al receptor.
• En una mezcla racémica, ambos estereoisómeros
  poseen diferente eficacia.

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• La célula expresa cierta cantidad de receptores
  según su función.
• El n de estos R y su reactividad son
  susceptibles de MODULACIÓN.
• Los 4 tipos de R para mensajeros químicos son
• R asociados a canales iónicos (ionotrópicos)
• R asociados a proteínas G (metabotrópicos)
• R asociados a tirosina-quinasa
• R con afinidad por ADN (esteroides)

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FARMACODINAMIA

• Receptores como enzímas.
• Canales iónicos.
• Receptores acoplados a proteínas G.
• Receptores citosólicos.

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RECEPTORES

• DOMINIOS
• De unión al ligando.
• Efector.
• FAMILIAS DE RECEPTORES
• Receptores como enzímas.
• Canales iónicos.
• Receptores acoplados a proteínas G.
• Receptores citosólicos.

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RECEPTORES
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RECEPTORES COMO ENZIMAS

• RECEPTORES PROTEÍNCINASA
• Proteíncinasas ligadas a membranas plasmáticas
  que actúan por fosforilación de proteínas blanco
  (segundos mensajeros).
• Dominios
• Extracelular de unión al ligando.
• Intracelular Catalítico (proteíncinasa).
• Fosforila resíduos de tirosina, serina o
  treonina específicos.

P. Extracelular
P. Transmembrana
P. Intracelular
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RECEPTORES COMO ENZIMAS

• RECEPTORES PROTEÍNCINASA
• Tipos
• Estructurales Contienen la porción
  proteínquinasa en su estructura.
• Funcionales No posees dominios intracelulares
  enzimáticos. Se unen a proteincinasas citosólicas
  o de membrana.
• Ejemlos
• Receptor de insulina, de factor de cto
  epidermico, etc.
• RECEPTORES NO PROTEINCINASA
• Dominio intracelular Tiene actividad enzimática
  diferente a proteincinasa Guanilciclasa,
  tirosinfosfatasa, etc.
• Ejemplos
• Receptor del péptido natriuretico atrial.

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RECEPTORES COMOCANALES IÓNICOS

• Proteínas canal reguladas por agonistas/antagonist
  as.
• Selectividad iónica en la membrana plasmática.
• Alteran el potencial de membrana y/o la
  composición iónica intracelular.
• Estructuralmente son proteínas con múltiples
  subunidades transmembrana.
• Ejemplos
• R. Nicotínico de acetilcolina.
• R. GABAA.
• R. de glicina.

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RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G

• Receptores de membrana que interactúan con
  proteínas efectoras intracelulares (Proteínas G).
• Estructura
• Receptor Proteína hidrófoba con 7 elementos
  helicoidales transmembrana.
• Porción extracelular Interactúa con el ligando.
• Porción intracelular interactúa con las
  Proteínas G.
• Proteínas G
• Moléculas heterodiméricas (?, ?, ? ).
• Se clasifican según los subtipos ?.

RECEPTOR
PROTEÍNA G
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RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G

• Activación de las Proteínas G

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Efectos de la activación de las Proteínas G
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RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINAS G

• Implicados en una transmisión relativamente
  rápida, generándose una respuesta en seg.
• Ej
• R muscarínicos.
• R adrenérgicos.
• R dopaminérgicos.
• R serotoninérgicos.
• R de los opioides.

36
3
1
2
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SISTEMAS DE EFECTORES DE PROTEÍNAS G
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SISTEMAS EFECTORES DE PROTEÍNAS G
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SISTEMAS EFECTORES DE PROTEÍNAS G

• Una vez activadas las proteínas G, pueden
  activar
• Canales iónicos
• Sistemas de Segundos Mensajeros
• Sistema de la Adenilato Ciclasa (AC)
• Sistema de la Guanilato Ciclasa (GC)
• Sistema del Fosfolipasa C

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SISTEMA DE LA AC
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SIATEMA DE LA PLC
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RECEPTORES MUSCARÍNICOS
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RECEPTOR MUSCARINICO

• Es un tipo de R acoplado a Proteína G.
• Se conocen 5 tipos
• M1, M3 y M5 AC, PLC
• M2, M4 - AC

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RECEPTORES MUSCARÍNICOS

• M1 Gástricos, aumentan la secreción gástrica
  (plexos mientéricos del estómago)
• M2 Cardíacos, - contractibilidad, frec
  cardíaca
• M3 M. Liso y Glándulas, secreción exocrina,
  la contracción de la musc lisa bronquial e
  intestinal (menos el vascular)
• M4 Endotelio y Útero, vasodilatación arterio
• M5 no se conoce su ubicación

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RECEPTORES ADRENÉRGICOS
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RECEPTORES ADRENÉRGICOS

• Se clasifican en 2 grupos
• RECEPTORES a
• a1 postsinápticos. Predominan en musculo liso
  vascular.
• a2 presinápticos. Inhiben la liberación de
  Catecolaminas.
• RECEPTORES b
• b1 cardíacos. Estimulan todas las prop del
  corazón.
• b2 musculo liso. Ej M liso Bronquial y uterino,
  libera insulina.
• b3 tejido adiposo.

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RECEPTORES ADRENÉRGICOS

• Pertenecen al grupo de Receptores acoplados a
  Proteína G

receptor Proteína G Sistema efector Acción Farmacológica
a1 Gq PLC Contracción de musculo liso vascular
a2 Gi AC Control presináptico de liberación
b1 Gs AC Estimulación de músculo liso cardíaco
b2 Gs AC Relajación de musc liso vascular y bronquial
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RECEPTORES CITOSÓLICOS

• Denominados también factores de transcripción.
• Son receptores de hormonas esteroideas (CCS, H.
  Tiroideas, Vit D, retinoides, etc.)
• Son proteínas ligadoras de DNA que regulan la
  trascripción de genes específicos.
• Estructura Poseen 3 dominios funcionales

HOOC
NH3
Dominio ligador de hormona
Dominio de unión a sitios específicos del DNA
Dominio de función desconocida
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SEGUNDOS MENSAJEROS CITOPLASMÁTICOS

• Son intermediarios entre el receptor y el efecto
  final específico.
• Aún no están totalmente descritos.
• Actúan en blancos intracelulares específicos.
• Vías diferentes de segundos mensajeros pueden
  tener puntos en común.
• Ejemplos
• AMPc Caspasas.
• Calcio Calmodulina.
• DAG Proteinquinasas.
• IP3 etc.

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INTERACCIONES ENTRE SEGUNDOS MENSAJEROS
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REGULACIÓN DE RECEPTORES

• Los receptores están sometidos a control
  homeostático y de regulación.
• Desensibilización
• Disminución del efecto debido a exposición
  contínua de una célula a un fármaco.

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ACCIONES NO MEDIADAS POR RECEPTORES

• Algunos fármacos interactúan con sustancias que
  no son receptores (macromoléculas).
• Ejemplos de sitios blanco no receptores
• Ácido gástrico (HCL) (antiácidos).
• Radicales libres (vitaminas antioxidantes).
• Na y H2O (manitol).
• Análogos de purinas (antineoplásicos)