Selecci

1
Selección de antirretrovirales en la práctica
asistencial eficacia, seguridad, adherencia,
preferencias y coste

• Javier Murillas Angoiti
• Medicina Interna Infecciosas
• Hospital Son Dureta

2
Adults and children estimated to be living with
HIV as of end 2005
Eastern Europe Central Asia 1.6 million 990
000 2.3 million
Western Central Europe 720 000 570 000 890
000
North America 1.2 million 650 000 1.8 million
East Asia 870 000 440 000 1.4 million
North Africa Middle East 510 000 230 000 1.4
million
Caribbean 300 000 200 000 510 000
South South-East Asia 7.4 million 4.5 11.0
million
Sub-Saharan Africa 25.8 million 23.8 28.9
million
Latin America 1.8 million 1.4 2.4 million
Oceania 74 000 45 000 120 000
Total 40.3 (36.7 45.3) million
3
(No Transcript)
4
Selección de antirretrovirales en la práctica
asistencial
Información procedente del paciente
edad,género, origen étnico, comorbilidad,
medicación concomitante, preferencias.
Conocimientos del médico prescriptor
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FACTORES A TENER EN CUENTA

• Edad, género, raza
• Situación inmunológica y virológica
• Comorbilidades
• Hepáticas
• Psiquiátricas/adicción a drogas
• Tuberculosis
• Enfermedad cardiovascular
• Preferencias del paciente
• Adherencia y comodidad
• Potenciales interacciones

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La edad

• Pacientes mayores
• PreHAART evolución a SIDA más rápida y menor
  supervivencia
• Reconstitución inmunológica más lenta y de menor
  intensidad
• Adolescentes
• Peculiaridades psicológicas del adolescente
• Prepuberal (transmisión vertical) dosificación
  de ARV pediátrica
• Postpuberal (adquirido en la adolescencia)
  dosificación adulta

7
El género

• Consideraciones especiales
• Menos representadas en ensayos clínicos
• Menor peso, menor nivel de hemoglobina.
• Más cambios corporales
• Embarazo
• Contracepción

8
Farmacogenómica
9
Farmacogenómica

• HLA B5701 asociado a mayor riesgo de reacción de
  hipersensibilidad a abacavir.
• Mayor toxicidad y vida media más larga de
  efavirenz en afroamericanos

10
Riesgo de transmisión de resistencias.

• Prevalencia de mutaciones de resistencia en 57
  seroconvertores en Madrid
• 1997-1999 25.8
• 2000-2001 3.8
• Decline in the rate of genotypic resistance to
  antiretroviral drugs in recent HIV seroconverters
  in Madrid. AIDS. 2002 616(13)1830-2.
• Prevalencia de mutaciones de resistencia 30
  seroconvertores en Madrid 2001 26.7 (8 of 30
  participants)
• itian 7 (23.3), itinan 1 (3.3), y IP 2 (6.7).
  
• Primary genotypic and phenotypic HIV-1 drug
  resistance in recent seroconverters in Madrid. J
  Acquir Immune Defic Syndr. 2001

11
Riesgo de transmisión de resistencias.

• USA prevalence of mutations associated with HIV
  drug resistance was 15.2
• 7.1 to NRTI,
• 9.1 to NNRTI,
• 3.2 to protease inhibitors,
• 3.2 to 2 drug classes
• 12TH CROI Abstract 674 U.S. Surveillance of HIV
  Drug Resistance at Diagnosis Using HIV Diagnostic
  Sera.
• UK Prevalence of drug resistance in those
  infected in 2000 was 27 (12-48).
  Analysis of prevalence
  of HIV-1 drug resistance in primary infections in
  the United Kingdom. BMJ. 2001 May 5.

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MARCADORES PRONÓSTICOS recuento de linfocitos T
CD4 y Carga Viral plasmática
CD4 DHHS BHIVA GESIDA
gt350 DIFERIR DIFERIR DIFERIR
200-350 CONSIDERAR CONSIDERAR si -CVgt60-100.000 -Descenso anualgt80 cels -VHC -Preferencias RECOMENDAR
200-350 CONSIDERAR CONSIDERAR si -CVgt60-100.000 -Descenso anualgt80 cels -VHC -Preferencias DIFERIR SI -Cvlt20.000 -Cd4 Cerca de 350 estables
lt200 RECOMENDAR RECOMENDAR RECOMENDAR
13
(No Transcript)
14
Inmunosupresión severa

• IP mejor que NNRTI en pacientes muy
  inmunosuprimidos?
• DMP006, Atlantic, Combine, Stazewsky, ACTG
  384... no incluyeron suficientes pacientes muy
  inmunosuprimidos.
• Estudios retrospectivos
• Los pacientes tratados con NVP tuvieron un peor
  incremento de CD4 que con IP, atribuido al grupo
  de pacientes con menos CD4lt200.
  van Leth F. HIV Med. 2004
  Mar5(2)74-81.
• Los pacientes con CD4lt300 tuvieron una mayor
  recuperación inmunológica cuando se trataron con
  IP. Practicamente IDV contra NVP.
  Barreiro P AIDS 2002
  16245-249.

15
Inmunosupresión severa

• IP mejor que NNRTI en pacientes muy
  inmunosuprimidos?
• EfaVIP
• Retrospectivo de 92 pacientes que empezaron HAART
  con EFV con menos de 200 CD4
• Fracaso virológico 1/92
• Incremento de CD4 similar al obtenido en los
  estudios de EFV e IP en poblaciones menos
  inmosuprimidas
• EfaVIP 2
• Estudio de cohortes observacional retrospectivo
  (PI 218)
• Incremento de riesgo de fallo virológico con IP.
  HR 2.19, 95 CI 1.23-3.89
• Sin diferencias en tiempo hasta conseguir 200
  CD4, incidencia de IO o muerte.

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Inmunosupresión severa

• Cohorte MASTER LPV/r versus EFV
• Análisis retrospectivo, LPV/r menos CD4 basales
• Posible mayor incremento de CD4 para LPV/r
• EFV más eficaz desde el punto de vista virológico
  (ITT-CVlt50 75.4 vs. 56.4)
• D/C EFV 18LPV/r 27.4. Causa más frecuente
  TOXICIDAD
• Manfredi, AIDS 2004 estudio observacional LPV/r
  versus EFV 97 pacientes.
• Más frecuencia de SIDA y CD4 más bajos para LPV
• Misma eficacia virológica, mejor respuesta
  inmunológica para LPV/r
  (556 versus 612 CD4)
• Misma tasa de abandonos por toxicidad precoz y
  tardía. Pero mayor incidencia de dislipemia con
  LPV (50 versus 10)
• Estudios de impacto farmacoeconómico, EFV 30 más
  barato que LPV

17
Comorbilidades coinfección por VHC

• Tratar primero el VHC cuando sea posible.
• Tratar el VIH con gt350 CD4?
• Evitar los fármacos más hepatotóxicos.
• Considerar potenciales interacciones con el
  tratamiento de la hepatitis C.
• Ajuste de dosis en cirróticos.

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Comorbilidades coinfección por VHC

• HAART Y PROGRESIÓN DE LA FIBROSIS EN VIH/VHC
• Efecto beneficioso del HAART en reducir la
  mortalidad global y la de causa hepática
• Qurishi N, Lancet. 2003 Nov 22362(9397)1708-13.
• Efecto beneficioso de los IP sobre la fibrosis
  hepática
• Benhamou Y, Hepatology 1999, 30 10541058
• Benhamou Y. Hepatology 2001, 34 283287.
• Efecto perjudicial de la nevirapina
• Macias J, Effect of antiretroviral drugs on liver
  fibrosis in HIV-infected patients with chronic
  hepatitis C harmful impact of nevirapine.AIDS.
  2004 Mar 2618(5)767-74

19
Comorbilidades adicción a drogas vía parenteral
y metadona

• NVP y EFV requieren ajuste de dosis de metadona
  que puede llegar a duplicar la dosis inicial.
• Los ADVP podrían tolerar peor el EFV.

Hirschel, Bernard. AIDS 2002, 16381-385
20
Comorbilidades tuberculosis

• Indicación de inicio.
• Momento de inicio del tratamiento antirretroviral
• Tratamiento combinado
• De elección 2NRTI EFV 600 o 800?
• Alternativas 3NRTI
• Ritonavir saquinavir
• Riesgo de hepatotoxicidad
• Ajuste de dosis no encontrado

21
Comorbilidades riesgo cardiovascular

• Men 45 years 26.4 of men
• Women 55 years 3.5 of women
• Tobacco smoking (current) 64.4
• Family history of CHD 11.1
• Hypertension 22.5
• Diabetes mellitus 8.0
• BMI 30 kg/m2 5.8
• Metabolic syndrome 9.6
• Previous cardiovascular disease 3.4
• Lipid-lowering therapy 6.2
• Lipodystrophy 36.9
• Total cholesterol gt200 mg/dL 35.4
• HDL cholesterol lt40 mg/dL 26.7
• LDL-cholesterol gt 130 mg/dl 18.0
• No-HDL cholesterol gt160 mg/dL 22.9
• Triglycerides gt200 mg/dL 27.4
• Dyslipidemia 62.4

Martínez et al 12 CROI, Boston 2005. Póster
nº870
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(No Transcript)
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Selección de antirretrovirales en la práctica
asistencial
Información procedente del paciente
edad,género, origen étnico, comorbilidad,
medicación concomitante, preferencias.
Conocimientos del médico prescriptor
24
Conocimientos del médico prescriptor

• Sistema tradicional de adquisición de
  conocimientos libros de texto, revisiones
  basadas en la autoridad del autor...

• Medicina basada en la evidencia

25
Steinbrook, R. N Engl J Med 20063544-7
26
Fuentes de conocimiento tratamiento
antirretroviral

• Primarias
• ensayos clínicos randomizados, metaanalisis,
  revisiones sistemáticas.
• estudios observacionales, cohortes...
• Secundarias información filtrada y masticada
• Literatura gris material promocional,
  comunicaciones a congresos...

27
Limitaciones del conocimiento

• Incertidumbre
• Gran parte de las preguntas clínicas relevantes
  no están respondidas.
• Sesgos mayores de los RCT diseño, publicación ,
  población en estudio, seguimiento...
• Rápida obsolescencia
• Accesibilidad formación, tiempo, dinero!!

28
2.329 tratamientos revisados en la última edición
de Evidencia clínica concisa

• 48 (1.097) de los tratamientos son de
  efectividad desconocida.
• 21 (498) probablemente beneficiosos
• 15 (358) beneficiosos
• 7 (170) equilibrio entre beneficios y daños
• 5 (115) probablemente no beneficiosos
• 4 (91) probablemente no efectivos o perjudiciales

29
Características demográficas de los pacientes
incluidos en los últimos RCT de TARV
934 903 SOLO A5095
Edad 36 años 36 años 36 años 38 años
Genero femenino 14 25 30 19
Factor de riesgo ND ND ND ND
Advp ND ND ND 11
Grupo etnico blanco no hispano 56 64 51 39
Vhc/vhb ND ND 26 ND
Infecciones oportunistas activas Excluidas Excluidas Excluidas
Alteraciones de laboratorio excluidas excluidas Excluidas
Peso ND 71/-13 Kg ND 138/-53 libras
30
cómo sobrevivir en este mundo incierto, con
inaccesibles fuentes de conocimiento que solo
ofrecen efímeras certezas ?
31

• Formación pasiva
• Asistencia a cursos, simposios, charlas,
  congresos...
• Información procedente de la promoción artículos
  seleccionados, visual aids...
• Creación de estereotipos, ideas preconcebidas que
  nos permitan tomar decisiones rápidas.

• Formación activa
• Invertir tiempo y dinero en formación en
  metodología, estadística, epidemiología...
• Elaboración de preguntas clínicas .
• Lectura crítica de las fuentes primarias de
  evidencia.
• Consulta de fuentes secundarias

32
Autotest 1

• cuándo ha sido la última vez que he actualizado
  mis conocimientos en estadística y epidemiología?
• En el último año, cuantas preguntas clínicas me
  he formulado y he respondido a través de una
  búsqueda bibliográfica?
• cuántos ensayos clínicos o estudios sobre
  tratamiento antirretroviral he analizado
  criticamente en el último año?

33
Autotest 2

• En los bolsillos de mi bata, y en la mesa del
  despacho qué número de objetos promocionales e
  información promocional hay?
• En el último año a cuantos cursos, simposiums,
  lanzamientos, reuniones científicas patrocinadas
  por la industria he acudido?

34
Ideas preconcebidas sobre la formación pasiva

• La promoción de medicamentos es banal
• No me afecta, sólo afecta a mis compañeros.
• No es eficaz.
• Los autores de los ensayos publicados en revistas
  de prestigio y Guías de Práctica Clínica son
  independientes. El financial disclosure es
  suficiente.

35
Promotional spending on prescription drugs,
l996-2002
Source NIHCM, 2001
36
Of principles and pens attitudes and practices
of medicine housestaff toward pharmaceutical
promotions Perceived influence of
pharmaceutical reps on Prescribing Practices
You
Other Physicians
Plt.0001
Am J Med 2001110551
37
The Effects of Pharmaceutical Firm Enticements on
Physician Prescribing Patterns

• Pharmacy records reviewed 22 months before and 17
  months after two pharmaceutical company-sponsored
  symposia on two medications
• Drug A New intravenous antibiotic
• Promotion All-expenses-paid trip to luxurious
  resort on West Coast (n10 travelling MDs)
• Drug B New intravenous Cardiac drug
• Promotion All-expense-paid trip to island resort
  in the Caribbean (n10 travelling MDs)

Chest 1992102270
38
The Effects of Pharmaceutical Firm Enticements on
Physician Prescribing Patterns
Chest 1992102270
39
Scope and Impact of Financial Conflicts of
Interest in Biomedical Research

• Systematic review of studies on relationships
  between investigators and industry.
• 144 studies identified in Medline and other
  sources.
• 37 studies met inclusion criteria.

JAMA 2003289454
40
Scope and Impact of Financial Conflicts of
Interest in Biomedical Research
JAMA 2003289454
41
Relationships between authors of clinical
practice guidelines and the pharmaceutical
industry

• Authors of CPGs endorsed by North American and
  European societies on common adult diseases
  published between 1991-99.
• Identified through MEDLINE search, reference
  lists, interviews with experts.
• 44 CPGs with 192 authors were included.
• Survey instrument evaluated interactions with
  pharmaceutical industry.
• 100 (52) authors participated.

JAMA 2002287612
42
Relationships between authors of clinical
practice guidelines and the pharmaceutical
industry
JAMA 2002287612
43
Propuesta de política para regular la promoción
de medicamentos en Centros Académicos

• Regalos zero dollar limit
• Comisiones de Farmacia/Guias terapeúticas
  exclusión de aquellos médicos con vínculos
  financieros (contratos, becas, regalos...) con la
  industria.
• Educación médica continuada no debe permitirse
  en ningún caso el patrocinio directo o indirecto.
• Asistencia a Congresos/viajes ayudas siempre a
  través de una Oficina Central del Centro nunca
  directamente industria-médico.
• Charlas promocionales/ghostwritingprohibido
• Contratos de investigación/Consultoría
  transparencia, contratos con objetivos claros,
  control por Oficina Central del Centro Académico,
  publicitar todos los contratos.

Brennan T. JAMA 2006
44
Conclusiones

• La selección de ARV en la práctica clínica es un
  proceso complejo, con múltiples factores a
  considerar, con grandes áreas de incertidumbre.
• Debe regularse la interacción industria-médico-inv
  estigador, industria médico-clínico para que
  pueda separarse con nitidez la prescripción de
  antirretrovirales basada en la evidencia de la
  prescripción basada en la promoción.

45
Consignas
Healthy Skepticism