B

1
Böbrek Tümörlerinde Hedefe Yönelik Tedavi

• Zonguldak Karaelmas Üniversitesi Hastanesi
  Üroloji Klinigi
• Dr. Hüseyin Bugra Karakas

2
Böbrek Tümörleri

• Yeni tanilarin yaklasik 60i rastlantisal
  olmasina ragmen tani aninda hastalarin 25i
  metastatiktir
• Radikal nefrektomi veya nefron koruyucu cerrahi
  (NKC), lokalize RHKnin standart tedavisidir
  fakat cerrahi sonrasi hastalarin 30unda
  rekürrens gelisir.

3
Böbrek Tümörleri

• Metastatik RHK tedaviye en dirençli tümörlerden
  biridir.
• Klasik sitotoksik kemoterapinin RHKda
  antitümöral aktivitesi minimaldir
• Interferon-alfa veya interlökin-2 bazli sitokin
  tedavisi metastatik hastalikta cevap orani sadece
  15-30 arasindadir ve ciddi yan etkileri mevcuttur

4
Böbrek Tümörleri

• Metastatik hastalarda 5-yillik sagkalim 10dan
  azdir. Bundan dolayi RHK genitoüriner sistemin en
  ölümcül tümörüdür.

5
Moleküler Biyoloji

• Tedavide hedef alinabilecek bir çok moleküler yol
  belirlenmistir.
• VHL geninin de regülasyonunda rol aldigi
  anjiyogenez ile iliskili büyüme faktörleri en
  önemli hedeflerdir.
• RHKda anjiyogenetik aktivite VEGF ekspresyonu
  ile dogru orantilidir.

6
Mikroçevre

• Tümör büyüdükçe, mikroçevre hipoksik hale gelir.
• Hipoksi, transkripsiyon faktoru HIF-1a
  (hypoxia-inducible factor-1 alpha) aktivasyonu ve
  hipoksiye duyarli VEGF geninin artmis
  transkripsiyonu ile sonuçlanir

7
(No Transcript)
8
Tirozin Kinazlar

• Epidermal büyüme faktörü
• Platelet kökenli büyüme faktörü
• Vasküler endoteliyal büyüme faktörü

9
Tirozin Kinazlar

• Ligandin tirozin kinaz reseptörüne baglanmasi
  protein zincirinin aktivasyonu ile sonuçlanir.
• Hücre siklusunun progresyonu artmis anjiyogenez,
  vaskuler geçirgenlik, hücre proliferasyonu ve
  metastaz ile sonuçlanir.

10
Epidermal büyüme faktörü

• ErbB hücre yüzey reseptör ailesinin bir parçasini
  olusturur
• RHKlarin 50-90i EGFR eksprese eder

11
Epidermal büyüme faktörü

• Kanser hücrelerinde artmis EGFR-aracili sinyal,
  apoptozisi bloke edebilir ve böylece bölünmeye
  devam eden anormal hücrelere izin verir.
• EGF reseptörünün aktivasyonu tümör hücrelerinin
  özellikle vasküler endotele invazyonunu
  arttirarak metastaza yol acar

12
Platelet kökenli büyüme faktörü

• Tirozin kinaz reseptorlerine baglanarak
  anjiyogenez ve tumor buyumesine neden olurlar
• RHK hucrelerinde PDGF-D ekspresyonunun yuksek
  oldugu ve tumor buyumesini, invazyonunu ve
  anjiyogenezi stimule ettigi gosterilmistir

13
Vasküler Endoteliyal Büyüme Faktörü

• PDGF ailesinin bir uyesidir ve yeni vaskuler
  yapinin olusmasindan sorumludur
• Endotel hucre proliferasyonu, migrasyonuna neden
  olan ve vaskuler gecirgenligi arttiran en potent
  endotel hucre spesifik anjiyogenik faktordur

14
Vasküler Endoteliyal Büyüme Faktörü

• RHKda VEGF ekspresyonu tumor vaskularitesi ile
  koreledir ve prognozun belirgin bir gostergesi
  olabilir
• Endotel hucrelerinde trombomodulin ve doku
  faktoru ekspresyonunu arttirarak hemostazi da
  etkileyebilir

15
von Hippel-Lindau geni

• Hipoksiyle induklenebilen faktor-1 (HIF-1
  hypoxia-inducible factor-1) regulasyonundan
  sorumlu gendir
• Seffaf hücreli RHKli hastalarin çogunda tumor
  baskilayici VHL geni delesyon, mutasyon veya
  metilasyon yoluyla inaktive olmustur

16

• Sonuç olarak HIF-1a aracili bu büyüme
  faktörlerinin inhibisyonu hedefe yönelik
  tedavinin temelini olusturur

17
Monoklonal Antikorlar

• Anti-EGFR ajanlar
• _ Cetuximab
  (Erbitux)
• faz II çalisma hastalarin hiçbirinde parsiyel
  veya tam cevap izlenmemistir

18
Monoklonal Antikorlar

• Anti-VEGF ajanlar
• _Bevacizumab
  (Avastin)
• Interferon alfa kombinasyonunda genel
  sagkalimda yükselis gözlenmistir

19
Tirozin Kinaz Inhibitörleri

• Sorafenib (Nexavar)
• Sunitinib (Sutent)
• Pazopanib (Votrient)

20
Sorafenib

• Hücre proliferasyonunu saglayan RAS/RAF/MEK/ERK
  gibi sinyal yollarinda etkin olan RAF-1in
  kuvvetli bir inhibitorudur.
• Anjiyogenezi saglayan VEGFR-2 ve PDGFR-ß gibi
  tirozin kinaz reseptorlerini inhibe eder
• Aralik 2005 de FDA onayi almis ilk tirozin kinaz
  inhibitörü

21
Sunitinib

• VEGFR-2, PDGFR-ß, c-KIT ve FLT-3 tirozin
  kinazlari inhibe eden selektif, çok hedefli bir
  oral tirozin kinaz inhibitörüdür
• Seffaf hücreli karsinomda sunitinibin
  potansiyelini degerlendirmek rasyoneldir

22
Pazopanib

• VEGF ve PDGF reseptörleri ve c-KITi hedefleyen
  bir oral TKIdir.
• mRHKda 1.basamak ve 2.basamakta tercih
  edilebilir.

23
mTOR Inhibitörleri

• Temsirolimus (Torisel)
• Everolimus (Afinitor) (RAD001)

24
mTOR (mammalian target ofrapamycin) yolu

• Tirozin kinaz reseptör fosforilasyonu aktive olur
• Akt-aracili endotel hücre sagkalimi,
  proliferasyonu ve migrasyonundan sorumlu en
  önemli kinazdir

25
Temsirolimus

• PI3K/AKT sinyal yolunda rol oynayan önemli bir
  serine/threonine kinazdir ve RHKda önemli bir
  hedeftir
• PI3K aktivasyonu sonucu mTOR araciligi ile hücre
  siklusunda görev yapan bir çok proteinin mRNA
  translasyonunda artis olur
• mTOR aktivasyonu HIF-1a translasyonunu da arttirir

26
Everolimus

• Bir oral mTOR inhibitörü
• Daha önce anti-VEGF tedavisinin basarisiz oldugu
  hastalarda sag kalimi artirir.

27
Yeni ajanlar

• Axitinib
• _VEGFR ve PDGFR fosforilasyonunu
  inhibe eden oral bir tirozin kinaz inhibitorudur
• Rini ve arkadaslarinin yaptigi çok merkezli faz
  II çalismada, sitokin refraktor metastatik RHKli
  hastalara 2x5 mg oral axitinib verilmis ve
  hastalarin 46sinda parsiyel cevap izlenmistir

28
Yeni ajanlar

• Tivozanib
• _VEGFR tirozin kinaz
  inhibitörüdür

29
Hedefe Yönelik ajanlar
30
Hedef Karsilastirma Progresyonsuz sagkalim Genel sagkalim
Sorafenib VEGFR, PDGFR, RAF-1 Plasebo 5.5 aya karsilik 2.8 ay 17.8 aya karsilik 15.2 ay
Sunitinib VEGFR, PDGFR, c-KIT, FLT-3 IFN-a 11 aya karsilik 5.1 ay 26.4 aya karsilik 21.8 ay
Temsirolimus mTOR IFN-a T, 3.8 aya karsilik 1.9 ay TIFN, 3.7 aya karsilik 1.9 ay T, 10.9 aya karsilik 7.3 ay TIFN, 8.4 aya karsilik 7.3 ay
Everolimus mTOR Plasebo 4.9 aya karsilik 1.9 ay 14.8 aya karsilik 14.4 ay
Pazopanib VEGFR, PDGFR, c-KIT Plasebo 9.2 aya karsilik 4.2 ay 22.9 aya karsilik 20.5 ay
Bevacizumab IFN-a VEGF AVOREN (A) IFN-aPlasebo CALGB (C) IFN-a A, 10.2 aya karsilik 5.4 ay C, 8.5 aya karsilik 5.2 ay A, 23.3 aya karsilik 21.3 ay C, 18.3 aya karsilik 17.4 ay
31
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC)
prognostikrisk belirleme

• Serum LDH seviyesinin üst limitin 1.5 katindan
  fazla olmasi
• Hemoglobin seviyesinin alt limitin altinda olmasi
• Düzeltilmis serum kalsiyum seviyesinin 10 mg/dl
  den fazla olmasi
• Tanidan INF-alfa alana kadar olan sürenin 1
  yildan az olmasi
• Karnofsky performans skorunun lt80

32
EBU
Tedavi Risk veya önceki tedavi Önerilen ajan
Birinci basamak Düsük veya orta riskli mRHK Sunitinib BevasizumabINF-alfa Pazopanib
Yüksek riskli mRHK Temsirolimus
Ikinci basamak Daha önce sitokin tedavisi Sorafenib Pazopanib
Daha önce VEGFR tedavisi Daha önce mTOR tedavisi Everolimus Klinik çalismalar

33
Sonuç

• Bu ajanlarin mRHK yi uzun süre stabilize etme
  yönünde umut verici olduklari görülmektedir.
• Klinik kullanimi için toksisite profilleri ve
  hastanin yasam kalitesi arasindaki denge dikkate
  alinmalidir.
• Hedefe yönelik ajanlara bagli toksisiteyi
  önlemek, monitorize etmek ve tedavi etmek
  multidisipliner bir yaklasim gerektirmektedir.

34

• TESEKKÜRLER