Quelle place pour les macrolides en 2011 - PowerPoint PPT Presentation

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Quelle place pour les macrolides en 2011

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Olivier Lesens Maladies Infectieuses et Tropicales Quelle place pour les macrolides en 2011 ? DU Bien utiliser les antibiotiques en pratique clinique – PowerPoint PPT presentation

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Title: Quelle place pour les macrolides en 2011


1
Quelle place pour les macrolides en 2011 ?
Olivier Lesens Maladies Infectieuses et Tropicales
  • DU
  •  Bien utiliser les antibiotiques en pratique
    clinique 
  •   2010-11
  • CHU de Clermont-Ferrand

2
Généralités
  • inhibent la synthèse des protéines
    ARN-dépendantes
  • se lient de façon réversible à la sous-unité 50S
    des ribosomes, au niveau du site P.
  • Empêchent le transfert du complexe peptidyl-ARNtr
    depuis le site P vers le site A ?inhibition de
    l'élongation de la chaîne peptidique

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Généralités
  • Le plus svt bactériostatiques sauf si
    concentrations très élevées
  • Absorption orale des macrolides très variable
  • L'érythromycine biodisponibilité médiocre très
    variable en fonction du niveau de l'acidité
    gastrique (dégradation du macrocycle dans le
    milieu acide de l'estomac)
  • Les autres macrolides sont intrinsèquement plus
    stables
  • Demi-vie
  • Brève pour lérythro
  • Longue pour roxithromycine, azythromycine

4

Les molécules
5
Les molécules
Erythromycine Erythrocine Po, IV
Erythromycinesulfafurazole Pédiazole po
Spiramycine Rovamycine Po, IV
Spiramycinemétronidazol Pédiazole Po
Josamycine Josacine Po
Midécamycine Mosil Po
Roxithromycine Rulid, Claramid Po
Clarithromycine Naxi, Zéclar po
Dirithromycine Dynabac po
Azithromycine Zithromax, Azadose po
6
Spectre utile
  • Bactéries Gram
  • Streptocoques
  • Bactéries intracellulaires
  • Mycoplasma pneumoniae
  • Chlamydiae
  • Legionella
  • Treponema
  • Pas dactivité sur Coxiella burnetii
  • Espèces modérément et inconstamment sensibles
  • Haemophilus influenzae
  • Haemophilus ducreyi

7
Spectre utile
  • Espèces résistantes
  • SARM,
  • entérobactéries,
  • Pseudomonas,
  • Bacteroides fragilis
  • Activité sur Toxoplama gondii
  • pour spiramycine, clarithromycine, azythromycine
  • Activité sur mycobactéries atypiques
  • Mycobacterium avium, marinum, xenopi
  • pour clarithromycine, azythromycine

8
Particularités
  • Erythromycine
  • Mauvaise tolérance (digestive),
  • Mauvaise biodisponibilité,
  • Interaction médicamenteuse
  • Eviter son utilisation!
  • Roxithromycine
  • 1986
  • Meilleure activité sur L pneumophila
  • Meilleure biodisponibilité, accumulation
    cellulaire, demi-vie sérique
  • Moins dinteraction médicamenteuse
  • A préférer!!!

9
Coqueluche
  • Coqueluche
  • Traitement recommandé Erythromycine
  • En pratique
  • Roxithromycine 14 jours
  • Clarithromycine 7 jours
  • Azithromycine 3-5 jours
  • Préventif 7 jours de clarythromycine (jusquà 21
    j après le 1er contact)

10
Particularités Clarithromycine
  • 1990
  • CMI plus basses notamment pour L pneumophila, H
    pylori, M avium intracellulare
  • ½ vie modérément augmentée /érythro, meilleure
    tolérance, moins dinteraction médicamenteuse
  • Ladministration biquotidienne peut ne pas
    permettre dêtre au dessus des CMI
  • Préférer administration en 3 prises 250mgx3/j si
    CMI élevées

11
Traitement des infections à mycobactéries
atypiques
Mycobactérie
M kansasii poumon INH, Rifamp, Ethamb
M avium Disséminé (SIDA) Poumon ClarithroRifabutine ou rifampicineEthambutol/- amikacine
M xenopi poumon Clarithro ou moxiflo Rifampicine ou rifabutineethambutol
M marinum Cutanée Rifampicine minocycline
M ulcerans Cutanée Rifampicine amikacine ou streptomycine
M scrofulaceum gg Clarithro rifampicine
Clarithro 500 mg x 2 à 3
12
Infection à H pylori
  • Résistance de HP à la clarithro 15-20
  • IP
  • 1ère intention
  • Clarithro 500 mgx2 amoxicilline 1g x2, 7 jours
  • Si échec
  • amoxicilline Métronidazol, 2 semaines
  • Amoxicilline FQ, 10 j (attention R FQ)
  • Culture de HP si nouvel échec

13
Particularités Azithromycine
  • 1986
  • Stabilité, effet postantibiotique important
  • Stt
  • accumulation cellulaire très élevée ? tx
    tissulaires 100x gtconcentration sérique
  • Forte rétention tissulaire, t 1/2 50-90 h
  • Effet post AB
  • Cures courtes (3-5 j), 1x/j voire monodose
  • Meilleure activité sur H influenzae, Moraxella
    catarrhalis, Shigella, Salmonella, Campylobacter,
    Chlamydiae
  • Peu dinteraction sauf avec anti-acides

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Indications
  • Ttt court des angines
  • Tx R strepto bêtahémolytique du groupe A 15-30
  • Si allergie azithromycine 500 mg/j (A), 20mg/kg
    (E) en une prise pdt 3 j
  • Exacerbation de BC
  • 0,5g J1 puis 250mg/j pdt 4j
  • Ttt minute des infections à C trachomatis
  • Azithromycine Zithromax monodose 1g dose unique
  • Ttt préventif des infection à MAC (SIDA)
  • Azadose 1g/semaine

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Diarrhée infectieuse
  • En 1ère intention pour
  • Campylobacter jejuni 0,5g J1 puis 250mg/j pdt 4j
  • Traitement empirique des diarrhées fébriles
    (Tc385) synd dysentérique (ou FQ) pdt 5j
  • Formes sévères de diarrhées cholériformes non
    fébriles (ou FQ) pdt 1-3 j
  • Alternative aux FQ pour diarrhées à Salmonella,
    Shigella 3j

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Maladie des griffes du chat
  • 0,5 g J1 puis 250 mg/j pdt 4j (A)
  • 10 mg/kg J1 puis 5 mg/kg pdt 4j (A)
  • Alternative doxycycline

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Particularités spiramycine
  • Primo-infestation toxoplasmose chez la femme
    enceinte 1g, 3x/j
  • Si atteinte fœtale (amniocentèse) malocide 50
    mg/j Adiazine 3cp à 500 mg x2/j lederfoldine
    50 mg/semaine
  • Si non spiramycine jusquà la fin de la grossesse

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Ttt préventif de la méningite à méningocoque
  • La rovamycine na plus sa place dans le
    traitement préventif
  • 1ère intention rifampicine 48h 600 mgx2/j (A) ou
    10mg/kg 2x/j (E de 1 mois à 15 ans) ou 5 mg/kg
    2x/j (NN lt 1 mois)
  • 2ème intention
  • ceftriaxone 250 mg (A), 125 mg (E, NR)
  • Ciprofloxacine 500 mg dose unique (A)
  • Femme enceinte rifampicine ou Ciprofloxacine

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Mécanismes de résistance
  • Le svt plasmidique ? dissémination rapide
  • Modification de la cible méthylation du site
    de fixation de lAB au ribosome codée par le gène
    erm
  • ? R croisée aux autres macrolides, aux
    lincosamides, streptogramine de type B
    (Résistance MSLB)
  • Efflux

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Evolution des résistances
  • R à lérythromycine
  • gt50 de pneumo
  • 5 des strepto A (mais en augmentation)
  • 30-50 des HI (R de faible niveau)

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Effets indésirables
  • Le svt bien tolérés
  • Tbles digestifs stt pour lérythromycine
  • hépatites cholestatiques (érythromycine)
  • Troubles de l'audition (érythromycine) peu
    fréquents
  • Augmentation du QT érythromycine,
    clarithromycine ? attention aux associations

22
Interactions médicamenteuses
  • Métabolisation par le cytochrome P450 qui se
    trouve indisponible pour la métabolisation
    dautres médic ? risque de surdosage
  • Risque très faible pour lazithromycine et la
    spiramycine
  • Risque élevé pour lérythromycine, la
    clarithromycine
  • Risque plus modéré pour la roxithromycine et la
    josamycine

23
KETOLIDES
  • Telithromycine, Ketec 400mg, 2 en une prise
  • Dérivé de lérythromycine avec une molécule sans
    clanidose
  • Pas de R de type MLSB, pas de mécanisme defflux
  • Efficacité conservée sur le pneumo (y compris
    ceux R à la péni et aux macrolides)

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KETOLIDES indication
  • Exacerbation bronchite chronique (5j)
  • Pneumonie peu sévère 7-10j
  • Sinusites maxillaire si allergie bétalactamines

25
KETOLIDES ESI
  • Tbles digestifs
  • Augmentation du QT
  • Interactions médicamenteuses
  • Médicaments allongeant le QT
  • CI simvastatine (Lodales, Zocor),
    latorvastatine (Tahor)

26
Lincosamides
  • Clindamycine, Dalacine po, IM, IV
  • 10-30 mg/kg/j
  • Strepto, SAMS, anaérobies (Bacteroides attention
    aux résistances, Clostridium sauf difficile,
    peptostreptococcus, propionibacterium acnes),
    toxoplasmose
  • Bonne absorption digestive, bonne diffusion
    tissulaire (os, abcès cérébral, peau)
  • Concentration cellulaire élevée

27
Lincosamides indications
  • Infections cutanées
  • En association avec la péniG pour les formes
    sévères
  • Seule si allergie aux bétalactamines dans les
    érysipèles
  • Infections osseuses
  • Tjrs en association, notamment avec la
    rifampicine
  • Toxoplasmose cérébrale (alternative)
  • Fortes doses

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Synergistines
  • Pristinamycine, Pyostacine
  • Infections cutanées
  • Exacerbation de bronchite chronique (ttt court de
    4 jours)
  • Pneumonie communautaire
  • Sinusite maxillaire aigue
  • Quinupristine/dalfopristine, Synercid
  • IV (KTC indispensable car veinotoxicité)
  • Indications restreintes SARM vancoR, VRE

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Nouveaux antibiotiques dans le traitements des
infections à staphylocoques et entérocoques
  • Linézolide, Zyvoxid
  • Daptomycine, Cubicin
  • Tigécycline, Tygacil
  • Quinupristine-dalfopristine, Synercid

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Pourquoi?
  • Emergence de résistance
  • MRSA, VISA, VRSA
  • VRE
  • Emergence de souches plus agressives
  • MRSA-PVL communautaires
  • Les glycopeptides apparaissent peu performants
  • bactéricidie lente, mauvaise diffusion
  • Résistances

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Points communs
  • Dossier technique pour lobtention dAMM faible
  • Un  cheval de Troie  le traitement de
    linfection cutanée
  •  expériences sauvages 
  • Cependant, ces médicaments ont un intérêt
    potentiel

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Linézolide
  • Seul antibiotique de la classe des
    oxazolidinones
  • oxazolidinone substituée obtenue par synthèse
    chimique en 1987
  • Fixation sur le ribosome, action sur
    linitiation de la synthèse protéique (formation
    du complexe dinitiation70S)

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Linézolide
  • Mécanisme daction théoriquement acquisition de
    résistance indépendante des autres AB
  • Spectre SAMR, SAGR, VRE
  • Mais aussi nocardia, mycobactéries,
    actinomycose, streptocoques dont Streptococcus
    pneumoniae, certains anaérobies Gram-positifs
    comme Clostridium perfringens
  • Diffusion poumon, LCR (0,7/1), os (0,5/1)
  • Pas dajustement sur la fonction rénale
    Whitehouse et al. JAC 2005
  • Effet anti PVL
  • Forme orale

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Linézolide
  • Pneumonies nosocomiales
  • Pneumonies communautaires
  • Infections compliquées de la peau et des tissus
    mous
  • débuté uniquement en milieu hospitalier et
  • après avis dun spécialiste.
  • durée maximale du traitement est de 28 jours

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Linézolide/ESI
  • ESI
  • Hématologiques
  • Neuropathie irréversible

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Linézolide/résistances
  • Rares
  • Mutation de lARN23S
  • 0.9 de staph I, 0.05 de staph R
  • Possibilité de résistance acquise en cours de ttt
    (transplanté, matériel prothétique, ttt long)

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Linézolide au total
  • Indication dans les infections pulmonaires
    nosocomiales documentées à SAMR
  • Autres indications au cas par cas après avis
    spécialisé

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Spectre
  • Gram-positifs streptocoques dont Streptococcus
    pneumoniae, les staphylocoques, les entérocoques
  • certains anaérobies Gram-positifs comme
    Clostridium perfringens.
  • pas actif contre les germes Gram- négatifs dans
    lesquels il pénètre mal.

39
Spectre (suite)
  • Activité bactériostatique du linézolide vis-à-vis
    des staphylocoques
  • Staphylocoques
  • Pas de synergie bactéricide in vitro avec
    gentamicine, vancomycine , ac fusidique,
  • rifampicine
  • Prévention de lémergence de mutants résistants à
    lacide fusidique ou la rifampicine (AAC, 2003)

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Posologie, durée du traitement
  • Pneumonie nosocomiale et communautaire
  • 600 mg i.v. ou po 2 fois par jour
  • Infections compliquées de la peau et des tissus
    mous
  • 600 mg IV ou po. 2 fois par jour 10-14 jours
  • Pas dadaptation à la fonction rénale ni à lâge
  • A administrer après la dialyse (élimination de
    30 après 3 heures d'hémodialyse)
  • Pas dadaptation de dose chez linsuffisant
    hépatique
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