Pasado, Presente y Futuro de los Anticoagulantes - PowerPoint PPT Presentation

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Pasado, Presente y Futuro de los Anticoagulantes

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Pasado, Presente y Futuro de los Anticoagulantes HNF inhibe Xa=IIa HNF IIa (4:1) HBPM – PowerPoint PPT presentation

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Title: Pasado, Presente y Futuro de los Anticoagulantes

1
Pasado, Presente y Futuro de los Anticoagulantes
2
ANTICOAGULANTE

Sustancia endógena o exógena que interfiere o
inhibe la coagulación de la sangre.
Sustancias endógenas
Antitrombina
Inhibidores de factores de coagulación
sustancias exógenas
Heparinas no fraccionadas
Heparinas de bajo peso molecular
Anticoagulantes orales

3
Clasificación de los Anticoagulantes
Anticoagulantes
Inyectables
Orales
Inhibidores Directos del FXa Rivaroxabán Apixab
an
Heparinas de Bajo Peso Molecular
(HBPMs) Enoxaparina Nadroparina Dalteparina Bemip
arina Tinzaparina
Inhibidores Indirectos del FXa
Antagonistas Vitamina K warfarina Acenocumarol (s
introm)
Inhibidores Directos de la Trombina
(IDTs) Ximelagatrán Dabigatran
Fondaparinux Idrabiotaparinux
4
La evolución de las drogas anticoagulantes
2008
2004
2002
1990s
Inhibidor directoXa oral
Inhibidores directos de trombina orales
1980s
Inhibidor indirecto Xa
1940s
Inhibidores directos de la trombina
1930s
Heparina de bajo peso molecular
Antagonistas vitamina K
Heparina
Xa
IIa
ATIII Xa
IIa
ATIII Xa IIa
II, VII, IX, X
ATIII Xa IIa
5
un anticoagulante ideal debe ser aquel que.
Eficacia y seguridad en la coagulación desde la
primera dosis hasta la suspensión
Predecible
Margen de seguridad amplio
Amplia ventana terapéutica
Dosis fija para todos los pacientes, sin
necesidad de ajustar dosis
Dosis fija
No necesidad de monitoreo de la coagulación ,
disminuye costos al hospital, no laboratorio, no
visitas médicas, no desplazamiento del paciente y
su familia
No monitoreo
Generalmente sin dieta y sin interacción con
medicamentos
Bajo riesgo de interacción con meicamentos, no
ajuste de la dieta
6
Anticoagulante Ideal versus terapia actual
Oral Respuesta predecible Dosis Fija No Monitoreo Coagula-ción No interacciones significativas con alimento/ drogas rápido inico de acción No HIT
IDEAL ? ? ? ? ? ? ?
HBPM ? ? ? ? ?
Heparina ? ?
Fondaparinux ? ? ? ? ?
Warfarina ? ?
7
McLean Descubridor de la Heparina

1916
Extracción del hígado
Experimentos en perros
Inhibición de la coagulación sanguínea
1928 primer uso clínico en humanos

8
Indicaciones principales de la heparina

Prevención primaria de TEV en pacientes
quirúrgicos y no quirúrgicos
Tratamiento inicial de TEV
Prevención secundaria prolongada de TEV en
pacientes con cáncer
Síndromes isquémicos coronarios agudos

Hirsh et al. Chest 2004
9
Fraccionamiento de las heparinas hasta la
síntesis química
1960
1980
HNF 15 kDa
HBPM4-6 kDa
2002
Ultra HBPM2-4 kDa
Pentasacáridos1-7 kDa
10
pero las heparinas tienen sus limitaciones
Limitación consecuencias clínicas
Administración parenteral
Dolor en el sitio de la aplicación, inconveniente
para tratamiento prolongado
Puede producir osteoporosis en Tx prolongado
Influencia negativa en el metabolismo óseo
Es necesario el monitoreo de la cuenta de
plaquetas
Hirsh et al. Chest 2004
11
Ventajas del Fondaparinux en comparación con las
heparinas

Ventajas
Inhibición indirecta del FXa

Desventajas
Inyección subcutánea

12
Antagonistas de la Vitamina Kmecanismo de acción
Antagonistas de la vitamina K dependientes de la
?-carboxilación
Factores dependientes de la Vitamina K II, VII,
IX y X
13
pero los AVK tienen limitaciones
Limitación consecuencias clínicas
Inicio de acción lento
Requiere la administración inicial con heparinas
o fondaparinux
Requiere monitoreo de rutina de la coagulación
(INR) y ajuste de la dosis individual
Ventana terapéutica estrecha
Interacción con fármacos y alimentos
Fluctuaciones no predecibles del INR
Ansell et al. Chest 2004
14
Nuevos Anticoagulantes
, J Thromb Haemost 2005
15
Anticoagulantes
Heparina No Fraccionada
AT
Xa
AT
AT
IIa
Heparina de Bajo Peso Molecular
AT
AT
AT
Xa
IIa
Fondaparinux, Idraparinux
Xa
AT
AT
AT
Rivaroxabán
Xa
IIa
Dabigatrán
16
Iniciación de la Hemostasia
Heparinas Fondaparinux
AT
Inhibición Indirecta
Xa
HNF gt HBPM

Inhibición Directa Fxa
Rivaroxabán
Apixabán

AT
IIa
Fibrina
Inhibición Directa FIIa

Dabigatrán

17
Inhibidores Directos de la TrombinaFunciones de
la Trombina
Fibrinógeno Fibrina
PC
PCa
TM
FvW
IIa
VIII
TM
VIIIa
TAFI
TAFIa
V
Va
XIII
XIIIa
XI
XIa
plaquetas
18
IDT

Características de los IDT VO
Tienen ventaja con los inhibidores indirectos de
la trombina (heparina)
Los IDT pueden interaccionar con la trombina en
su forma libre como en la unida a la fibrina
Los IDT no se unen a las proteínas del plasma
Son independientes de la antitrombina
Tienen una respuesta predecible

Gross PL y Weitz JI. Thromb Vasc Biol 2008
28380-386
19
Inhibidores del Factor Xa
Fármaco Vía Administración Inhibición Del F.Xa Frecuencia Administración
Fondaparinux SC Indirecta 18 24 hrs
Idrabiotaparinux SC Indirecta 7 días
Rivaroxabán Oral Directa Diaria
Apixabán Oral Directa Diaria 2 x día
LY 517717 Oral Directa Diaria
20
Comparación de los inhibidores del FXa

Indirectos
Mecanismo Inhibitorio
a través de la AT
Mecanismo de Acción
Fxa libre
Unión
Reversible

Directos
Mecanismo Inhibitorio
Independiente de la AT, es directo
Mecanismo de Acción
Fxa libre y el unido a la fibrina
Unión
Reversible

Sem Thromb Haemost 2008 2039
21
Importancia de inhibir al Factor Xa

Una molécula de factor Xa que se inhibe evita la
generación de 1,000 moléculas de trombina

IIa
IIa
IIa
IIa
X
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
Xa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
X
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
IIa
22
Importancia de inhibir al Factor Xa

Una molécula de factor Xa que se inhibe evita la
generación de 1,000 moléculas de trombina

Una vez al día
Vía Oral
Farmacocinética y farmacodinamia predecible
Rápido inicio de acción
Bajo potencial interacción con drogas
No requiere monitoreo
Inhibe la actividad del Factor Xa libre y unido a
fibrina y la actividad de la protrombinasa
Inhibe la generación de trombina
No efecto directo sobre la agregación plaquetaria

Rivaroxabán unión directa al sitio activo del
Factor Xa
Roehrig et al. 2005 Perzborn et al., 2005
Kubitza et al., 2005 2006 2007
24
RECORD, estudios fase III diseño de los estudios
Doble ciego
Venografia bilateral obligatoria
Rivaroxabán 10 mg/día
68 horas post-cirugía
R
O 1224 horas post-cirugía
Enoxaparina
Tarde antes de la cirugía
Día 1
Ultima dosis, un día antes de la venografía
Estudio Rivaroxabán duración Tx (semanas) Enoxaparina duración Tx (mg) (semanas)
RTC 5 40 /día
RTC 5 40 /día
RTR 2 40 /día
RTR 2 30 c/12 hrs
RECORD1, 2 and 3, RECORD4 12-24 horas
post-cirugía seguido de placebo oral por 3 sem
25
Estudios RECORD 1-4Resultados de Eficacia TEV
Total
Estudio Pacientes Rivaroxabán Enoxaparina RRR Valor p
RECORD 1 4,541 1.1 3.7 70 lt0.001
RECORD 2 2,509 2.0 9.3 79 lt0.001
RECORD 3 2,531 9.6 18.9 49 lt0.001
RECORD 4 3,148 6.9 10.1 31 0.012
26
Características Farmacológicas de los
Anticoagulantes
Fármaco Dosis Monitoreo VM (hrs) Dep Renal ()
AVK Ajuste INR VO 1xdía INR 2-3 40 0
HBPM 1xdía o 2xd No 4-7 40-70
Idrabiotaparinux 1xsem No 7 d 40-70
Inhib D FXa 1xd o 2xd VO No 9-14 25-40
Inhib D FIIa 2xd No 7-14 80
27
Nuevos anticoagulantes Eventos adversos

Hemorragia
Hepatotoxicidad
Eventos cardiovasculares

28
Hemorragia mayor con los nuevos anticoagulantes
Resumen

No hubo diferencias estadísticamente
significativas en la frecuencia de eventos
hemorrágicos asociado con el uso de nuevos
anticoagulantes, incluso en diferentes
indicaciones en investigación
Excepto para la prevención de TEV posterior en
pacientes que reciben fondaparinux.

29
Rivaroxabán, Eventos CardiovascularesRECORD 1-4
1.25
1.0
Enoxaparina 39 eventos
0.75
Frecuencia de eventos acumulativos ()
Day 1 day of surgery
0.5
Rivaroxaban 30 eventos
0.25
0
0
10
20
30
40
50
60
70
Tiempo cirugía (días)
Número de sujetos en riesgo Número de sujetos en riesgo Número de sujetos en riesgo Número de sujetos en riesgo Número de sujetos en riesgo Número de sujetos en riesgo Número de sujetos en riesgo Número de sujetos en riesgo Número de sujetos en riesgo
Rivaroxaban 6,183 5,986 5,850 5,828 5,582 3,321 3,118 712
Enoxaparin 6,200 5,960 5,825 5,790 5,567 3,307 3,116 771
Safety population, n12,383
30
Compuesto de muerte, IM, EVC, TEV sintomático y
Hemorragia mayor
Duración total del estudio RECORD 1-4
(tratamiento y seguimiento)
3.0
Enoxaparina 139 eventos
HR0.69(95 CI 0.530.89) p0.004
2.5
2.0
Frecuencia de eventos acumulativo ()
Day 1 day of surgery
1.5
Rivaroxaban 96 eventos
1.0
0.5
0
0
10
20
30
40
50
60
70
tiempo posterior cirugía (días)
Número de sujetos en riesgo Número de sujetos en riesgo Número de sujetos en riesgo Número de sujetos en riesgo Número de sujetos en riesgo Número de sujetos en riesgo Número de sujetos en riesgo Número de sujetos en riesgo Número de sujetos en riesgo
Rivaroxaban 6,183 5,959 5,813 5,788 5,545 3,304 3,103 704
Enoxaparin 6,200 5,915 5,774 5,735 5,512 3,277 3,089 764
31
Medicina Basada en Evidencias

Inhibir Xa versus inhibir IIa
Qué es mejor?

32
Porqué inhibir al Factor Xa es un blanco
atractivo como anticoagulante?

Estrategia anticoagulante
Factor Xa punto clave en la iniciación y
sobretodo en la fase de amplificación
Cada molécula de Factor Xa genera
aproximadamente 1000 moléculas de trombina
Previene la Bomba de Trombina
Estudios in vitro demuestran que la inhibición de
Xa tiene una ventana terapéutica más amplia que
IIa (Esmon y cols)
Reduce la generación de trombina
La inhibición del factor Xa tiene más potencial
antitrombótico
No hay estudios que comparan inhibidores directos
de Xa vs IIa
Porqué es más efectivo Xa versus IIa?

33
Nuevos anticoagulantes

El FXa puede ser el mejor blanco para bloquear la
coagulación más que la trombina
? El FXa tiene menos funciones que la trombina
? Tiene una mayor ventana terapéutica que la
trombina (separación de eficacia y hemorragia),
in vitro
? Los inhibidores de la trombina se han asociado
con rebote en la generación de trombina- no hay
evidencia con los inhibidores del FXa
La eficacia de los anticoagulantes basados en la
heparina mejora cuando la selectividad del factor
Xa incrementa HNF lt HBPM lt fondaparinux