Modlisation du cycle des strongles digestifs parasites des petits ruminants

1
Modélisation du cycle des strongles digestifs
parasites des petits ruminants

• Utilisation pour létude de lévolution de la
  résistance aux antiparasitaires
• S. Gaba, A. Silvestre, J. Cabaret

23 Juin 2006-Modélisation Tours
2
Cycle des strongles digestifs
3
Les strongles  digestifs 

• Présents chez tous les ruminants à lherbe
• Nombreuses espèces dont trois principales
• Provoque des pertes de poids, des diminutions de
  production lactée, parfois
• de la mortalité
• Contrôle de ce parasitisme par des traitements
  antiparasitaires/
• Apparition de résistances
• Nombreuses études par des biologistes, des
  modélisateurs
• Certaines des étapes du cycle sont très mal
  appréciée par les biologistes
• (installation en général, ponte, durée de vie)

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Les questions du biologiste

• Nécessité dun modèle plus réaliste que ceux
  proposés un cycle nourri de données
  vraisemblables/ Une complexité qui ne peut se
  résumer à quelques équations différentielles
• Un grand besoin de modélisation sur les
  phénomènes naissants, que le biologiste ne peut
  atteindre avec ses expérimentations

5

• Peu de données MAIS de nombreuses questions
• Quel impact sur la dynamique HP?
• Pourquoi certains parasites ne rentrent pas en
  hypobiose?

Installation
Beaucoup de données MAIS trait de vie très
variable - Quels sont les facteurs qui modifient
linstallation?
6
Distribution des parasites dans les moutons
Installation
7
Lutter contre le parasitisme Résistance aux
traitements
RESISTANCE
Distribution des parasites dans les moutons
Installation
Comment ralentir la propagation de la résistance
des parasites au traitement?
8
Une collaboration entre deux départements de
lINRA Santé animale et Mathématiques
intelligence artificielle

• Dans un cadre plus général fournir des
  chercheurs pour lépidémiologie
• Sept doctorants, dans diverses disciplines autres
  que santé 3 ans post-doc
• Une thèse (S. Gaba -2005) en post-doc en Suisse
  (2006/2007)
• Les forces Une doctorante, une CR, 1 DR, et un
  IR- en temps partiel sauf
• doctorante
• 5) Perennisation de la modélisation ?

9
Une QUESTION -gt Une APPROCHE
RESISTANCE
Distribution des parasites dans les moutons
Installation
10
Les approches

• Les types dépidémiologie et le trait de vie
• Epidémio explicative installation
• Epidémio descriptive distribution
• Epidemio écologique hypobiose
• Epidemio évolutive la résistance aux
  traitements

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Epidémiologie explicative Evaluation des
facteurs susceptibles dinfluencer linstallation
du parasite dans lhôte
GABA S., GRUNER L. and CABARET J. The
establishment rate of a sheep nematode
revisiting classics using a meta-analysis of 86
experiments. Vet par 2006 in press
12
Méta-analyse
153 articles
portant sur des infestations dovins avec
Teladorsagia circumcincta

• Facteurs
• - age au début de lexpérience
• - sexe des animaux
• - race des animaux
• temps entre la dernière dose et labattage
• mode dinfestation
• - nombre de doses infestantes administrées aux
  animaux
• - nombre de larves infestantes dans la dose

39 articles
Données individuelles
13 articles
87 expériences et 540 animaux
13
Analyse statistique Modèle linéaire
?i, coefficients et ?i les résidus.
14
Analyse statistique Modèle linéaire
taux dinstallation
Transformation BOXCOX
?0.5455
 normalise
Seuls les facteurs significatifs sont conservés
Procédure  drop1 
15
Résultats
Le protocole expérimental et lage sont les
principaux facteurs modifiant le taux
dinstallation des parasites
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Epidémiologie descriptive  Estimation des
charges parasitaires 1 Quelle distribution
décrit le mieux la distribution agrégée des
parasites ?2
1 en collaboration avec CHADOEUF Joël (Biométrie
INRA Avignon) et SAUVE Christine et CORTET
Jacques (BASE INRA Tours)
2 GABA S., GINOT V. and CABARET J. Modelling
parasite aggregation in a sheep nematode system
Weibull distribution as an alternative to
Negative Binomial Distribution? Parasitology 2005
17
Est-ce que lestimation actuelle des charges
parasitaires reflète les charges parasitaires
réelles des ovins? - dilution des parasites
installés - estimation à partir déchantillons
de volume différent
- la répartition des parasites dans les
échantillons est-elle homogène? -gt suit-elle une
distribution de poisson?
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Pourquoi est-il nécessaire davoir un  bon 
modèle?

• Faible proportion dhôtes
• fortement infestés
• transmission du parasite
• rôle important dans la persistance
• du parasite
• Sélection danimaux résistants
• Traitement e.g. Un traitement sélectif pour
  réduire la propagation rapide de la résistance
  des parasites au traitement
• Analyse statistique des données parasitaires
• Les tests statistiques généralement utilisés
  supposent que la distribution des parasites suit
  une loi Normal

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La loi Binomiale Négative est-elle un bon modèle
pour modéliser la distribution des parasites dans
un troupeau?

• 2) Analyse statistique
• Choix de 5 lois Normale, Lognormale,
  Exponentielle,Weibull et NBD
• 11 jeux de données
• Inférence par Maximum de Vraisemblance
• Sélection du meilleur modèle à partir de Critère
  dInformation dAkaike (AIC)
• Comparaison des représentations des individus
  fortement infestés
• Comparaison des sensibilités des paramètres à la
  taille de léchantillon

20
1
Distributions théoriques
Binomiale Négative moyenne m exposant
k Normal moyenne µ variance ?² Exponential b1
/ µ LogNormal moyenne µ variance
?² Weibull aw, forme et bw, échelle
Maximum de vraisemblance
2
3
1 Gruner et al. 1994, International Journal for
Parasitology 2 Leignel et al. in prep 3 Gruner et
al. 2004, Genetics, Selection, Evolution
21
Sélection du meilleur modèle AIC

• Akaikes Information Criterion AIC
• 2 log(vraisemblance) 2 p

Meilleur modèle AIC le plus faible
AIC  weights  modèle le plus probable
22
La loi Binomiale Négative est-elle un bon modèle
pour modéliser la distribution des parasites dans
un troupeau?
? Sélection de Meilleur modèle ?Modèles rejetés
Normal, Lognormal et Exponentiel ? Distribution
de Weibull meilleur ajustement aux données pour
9 des 11 jeux de données

• Représentation des individus fortement infestés
• Weibull gt NBD

• Sensibilité de lestimation des paramètres à la
  taille de léchantillon
• aw (inversement proportionnel à lagrégation)
  moins sensible
• 30 individus contre 100 pour la NBD

? Alternative à la NBD
23
Conclusions

• Weibull
• bon ajustement aux données pour 9 des 11 jeux de
  données
• meilleur représentation des individus fortement
  infestés
• aw (inversement proportionnel à lagrégation)
  moins sensible à la taille de léchantillon
• ? Alternative à la NBD

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Epidémiologie écologique Rôle de lhypobiose
sur la dynamique des populations Hôte/Parasite ?
En collaboration avec Sébastien GOURBIERE, MC
Université de Perpignan
Article en préparation
25
Rôle de lhypobiose sur la dynamique HP
1
2
1. Hudson et Dobson 1992 2. May et Anderson 1978
26
Modélisation analytique
- sans délai de développement des stades libres
B00
Hôtes
Larves en Hypobiose
Adultes
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• Rôle de lhypobiose sur la dynamique hôte-
  parasite
• Approche théorique générique
• 1) Modèles généraux de Anderson et May base des
  modèles HP
• Facteurs déstabilisants
• délai de développement des stades libres
• réduction de la fécondité de lhôte
• reproduction dans lhôte (microparasite)

2) Introduction de lhypobiose dans ces
modèles Etude chez Lagopède-Trichostrongylus
tenuis gt Hypobiose facteur stabilisant
28
Le modèle
- sans délai de développement des stades libres
B00
- avec de développement des stades libres A00
29
1) Modélisation avec des Équations
Différentielles Ordinaires
2) Analyse analytique des systèmes d équations
(équilibres, stabilité)
3) Étude de sensibilité (simulations)
30
Équilibre et stabilité des équilibres
ex sans délai de développement des stades libres
B00
Les équilibres
La matrice Jacobienne
avec d00 (µP b?)(k1)/k (a-b)/? et
d00 (µA b ?) (a-b)
31
Conditions de Ruth-Hurvitz
Les coefficients associés aux valeurs propres de
léquations caractéristique
Les conditions de stabilité
a2gt 0 a1gt 0 a2 a1 gt a0
32
Conditions de stabilité pour 6 modèles

• sans délai de développement des stades libres B00
• réduction de la fécondité des hôtes B?0
• reproduction dans lhôte B0r
• -avec de développement des stades libres A00
• réduction de la fécondité des hôtes A?0
• reproduction dans lhôte A0r

• État actuel du travail
• Partie analytique terminée
• Il reste à faire les études de sensibilité
  (simulations)

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Épidémiologie évolutive Évolution de la
résistance des parasites au traitement  exemple
de la résistance au bendimidazole
En collaboration avec Anne Silvestre (BASE Tours)
Article accepté dans Parasitology 2006
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Comment ralentir la propagation de la résistance
aux traitements?
Quels sont les facteurs qui favorisent la
propagation de la résistance?

• Choix dune molécule BENZIMIDAZOLE
• Modélisation informatique
• individu-centré sur le mouton (méta-populations)
• modèle à compartiments cycle du parasite
• Choix dun scénario délevage
• Formulation dhypothèses testées avec le modèle
• échappement des individus sensibles(5 est admis)
• nombre/date des traitements
• traitement sélectif
• Warning le but nest pas de voir lévolution de
  la résistance quand cest déjà installé-des
  manips permettent de lévaluer, mais par contre
  au tout début 1o de résistant par exemple, seul
  la modélisation permet de formuler des
   trajets  de résistance

35
Traitements anthelmintiques et Résistance
Daprès Kaplan R.M. 2004 TRENDS in Parasitology
Vol 20
36
Quelles sont les conséquences de la distribution
agrégée des nématodes dans les ovins sur la
sélection de la résistance?
37
Etudier linfluence des zones refuges sur la
sélection de la résistance et sur linfestation
parasitaire
Caractériser linfestation parasitaire
Tester des scenarii pour limiter linfestation
parasitaire et la sélection de la résistance
Partie II Refuge et résistance/infestation
38
Description du modèle individu centré
Modélisation explicite des ovins et des
nématodes -gt modélisation explicite du niveau
dinfestation de chaque ovin -gt densité
dépendance à léchelle de linfrapopulation
Gaba et al.,, en révision
Partie II Refuge et résistance/infestation
39
Description du modèle individu centré
Modélisation par simulations 30 hôtes /
acquisition de la réponse immune Modèle à
compartiments pour la dynamique de la population
des parasites Temps discret (semaine)
Partie II Refuge et résistance/infestation
40
Immunité
STADES PARASITES
survie
Installation
Stade L3
Stade L4
Adultes sexués
Reproduction
Transmission
Stade L3
Stade L2
ufs/L1
survie
Probabilité daccouplement Fécondité densité
dépendante
climat
STADES LIBRES
Partie II Refuge et résistance/infestation
41
Scénario
résistant
30 ovins
sensible
t0
Bergerie
Partie II Refuge et résistance/infestation
42
Transmission de linfestation et Agrégation des
stades libres
Paquets de larves infestantes de taille et
composition génétique différentes
Partie II Refuge et résistance/infestation
43
Transmission de linfestation et Agrégation des
stades libres
?
Paquets de larves infestantes de taille et
composition génétique différentes
Ingestion stochastique de paquets
Partie II Refuge et résistance/infestation
44
Ingestion stochastique de paquets de larves
infestantes
--- Intervalle de confiance à 95
Ingestion stochastique de paquets de larves
infestantes
Ingestion déterministe
Fréquence initiale p0.005 2 traitements annuels
Partie II Refuge et résistance/infestation
45
Les zones de refuge
Refuge Zone non soumise à la pression de
sélection
REFUGE constitué par les PARASITES ADULTES
III
I
hypobiose
traitement sélectif
II
Partie II.1 Refuge dans lhôte
46
Les traitements sélectifs refuge des stades
parasites
Traitement dune partie des animaux
Dans le modèle, abondance parasitaire seuil
Choix des animaux à traiter
Partie II.1 Refuge dans lhôte
47
Effet des traitements sélectifs
Après 5 années de pâturage
Sur la sélection de la résistance
Nombre moyens danimaux traités
Abondance seuil
30 29,8 28,7 20,7 4,6 0,5 0
500 700 1000 2000 3000 4000 5000
Intervalle de confiance pour les 1000 simulations
Un traitement par an, semaine 10
48
Effet des traitements sélectifs
Peu dinfluence sur la sélection de la résistance
Résultat à confirmer en explorant dautres dates
de traitements
Partie II.1 Refuge dans lhôte
49
Les zones de REFUGE
III
hypobiose
I
traitement sélectif
II
Partie II.2 Refuge sur la parcelle
50
Refuge constitué par les larves infestantes
Mortalité des larves infestantes plus importantes
pendant la période estivale
Partie II.2 Refuge sur la parcelle
51
Effet de la date du traitement
Après 5 années de pâturage
Sur la sélection de la résistance
Classe de fréquences pour lallèle de résistance
Partie II.2 Refuge sur la parcelle
52
Contribution plus importante des résistants lors
des traitements estivaux
Même nombre de nématodes résistants
Larves résistantes
Larves sensibles
Période défavorable
Période favorable
pour le développement des stades libres
Partie II.2 Refuge sur la parcelle
53
Effet de la date du traitement
Après 5 années de pâturage
Sur le niveau de contamination de la parcelle
Densité de larves infestantes par hectare
moyenne
IC 95
Semaine du traitement
Partie II.2 Refuge sur la parcelle
54
Effet de la date du traitement
Après 5 années de pâturage
Sur linfestation parasitaire moyenne des ovins
Nombre moyen de parasites par hôte
IC 95
Semaine du traitement
Partie II.2 Refuge sur la parcelle
55
mortalité des larves infestantes pendant la
période estivale
Diminution de la taille du REFUGE
Contribution plus importante des parasites
résistants
SELECTION de la résistance
Partie II.2 Refuge sur la parcelle
56
Conclusions
Difficulté de maintenir la fréquence de la
résistance à un niveau faible tout en contrôlant
efficacement le parasitisme
Rôle important de la distribution agrégée des
nématodes dans les ovins

• Transmission dune infestation hétérogène
• -gt nettoyage des parcelles

2) Traitement sélectif Labondance est-elle
toujours corrélée à une forte morbidité? Si non,
traitement sur des critères physiologiques (perte
de poids, diarrhées).
3) Hétérogénéité de la réponse des ovins, une
autre source dagrégation -gt constitution de
troupeau avec des ovins résistants et des ovins
sensibles gt Concept Herd immunity
57
Conclusions
Rôle important de la taille du refuge constitué
par les stades libres
Treat and move stratégie précédemment
préconisée
ROTATION DE PARCELLES Utilisation du modèle
individu-centré pour suggérer des hypothèses -
Quel est le délai optimal entre un traitement
et un changement de parcelle? MAIS très corrélé
avec la gestion de lherbe - Quelle est
linfluence du niveau dinfestation de la
parcelle sur la sélection de la résistance? Sur
linfestation?
Conclusions et Perspectives