OBJECTIFS DU COURS

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(No Transcript)
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OBJECTIFS DU COURS

1. Comprendre la validation des systèmes deau dans
   lindustrie biopharmaceutique
2. Commissioning et Validation
3. Types d'eau et critères d'acceptation
4. Validation des méthodes de purification

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SECTION 1

• Comprendre la validation des systèmes deau dans
  lindustrie biopharmaceutique

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VALIDATION UNE DÉFINITION

• La génération dune évidence documentée, assurant
  avec un grand degré de confiance, quun procédé
  de fabrication, une méthode dessai ou un
  équipement de production fonctionne avec
  reproductibilité selon des spécifications
  prédéterminées.
• Le procédé de validation permet de démontrer,
  lors daudits, quun système fonctionne en
  conformité avec les exigences des Bonnes
  pratiques de fabrication (Good Manufacturing
  Practices GMP) des agences réglementaires.

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VALIDATION TERMES ET DÉFINITIONS

• PROTOCOLE DE VALIDATION / QUALIFICATION
• Plan décrivant la façon dont une validation /
  qualification sera effectuée, incluant les
  objectifs, les responsabilités, les paramètres
  dessais, les spécifications de produit (PQ) et
  les critères dacceptation.
• Ces protocoles sont séparés en 3 types
• IQ (qualification de linstallation)
• OQ (qualification opérationnelle)
• PQ (qualification de la performance)

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VALIDATION TERMES ET DÉFINITIONS

• QUALIFICATION DE LINSTALLATION (IQ)
• Démontre avec un niveau élevé de confiance que
  léquipement, tel quil est installé, répond en
  tous points aux exigences et aux spécifications
  du fabricant et du propriétaire.
• Ceci inclut la correspondance entre lordre
  dachat et la livraison, la documentation, les
  exigences dinstallation telles que
  lélectricité, les alimentations (eau, air,
  etc.), lespacement, le drainage, la tuyauterie,
  etc.

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VALIDATION TERMES ET DÉFINITIONS

• QUALIFICATION OPÉRATIONNELLE (OQ)
• Démontre avec un niveau élevé de confiance que
  léquipement, tel quil est installé, est apte à
  fonctionner avec reproductibilité à lintérieur
  des limites et tolérances établies.
• Vérification et documentation des séquences
  dopération, des contrôles, des entrées / sorties
  de lautomate, des fonctions dalarmes, de
  mesures de conductivité ou de résistivité, des
  débits, des températures, etc.

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VALIDATION TERMES ET DÉFINITIONS

• QUALIFICATION DE OPÉRATIONNELLE (suite)
• La qualification opérationnelle consiste à tester
  chaque composante du système deau aux limites de
  sa plage dopération recommandée et à en
  documenter les résultats.

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VALIDATION TERMES ET DÉFINITIONS

• QUALIFICATION DE LA PERFORMANCE (PQ)
• Démontre avec un niveau élevé de confiance, à
  laide dessais appropriés, que léquipement dans
  des conditions normales dopération, produira
  avec constance un produit de qualité répondant
  aux spécifications pré-établies.
• Ceci inclut entre autres les mesures de
  conductivité ou de résistivité, les comptes
  microbiens, les taux dendotoxines et les mesures
  de carbone organique total (COT) dans leau
  (aspects qualitatifs et quantitatifs).

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VALIDATION TROIS PHASES

• MISE EN SERVICE
• Qualification de linstallation (IQ)
• Qualification opérationnelle (OQ)
• Qualification de la performance (PQ)
• VALIDÉ

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LA RÉGLEMENTATION

• BPF Bonnes pratiques de fabrication
• BPL Bonnes pratiques de laboratoire
• BPC Bonnes pratiques cliniques
• Sapplique aux études cliniques impliquant les
  humains en tant que sujets dessais (étape
  finale dans lexpérimentation de nouveaux
  médicaments)

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APPROCHE DU CYCLE DE VIE (SYSTEM LIFE CYCLE)

1. Plan Directeur de Validation (Validation Master
   Plan, VMP)
2. Spécifications des besoins de lusager (URS)
3. Spécifications des besoins fonctionnels (FS)
4. Spécification du design (DS)
5. Test dacceptation en usine (Factory Acceptance
   Test, FAT)
6. Test dacceptation en place (Site Acceptance
   Test, SAT) / Commissioning
7. Qualification de linstallation (IQ)
8. Qualification opérationnelle (OQ)
9. Qualification de la performance (PQ)

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APPROCHE DU CYCLE DE VIE (suite)
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PLAN DIRECTEUR DE VALIDATION (VMP)

• Identifie les activités, les rôles et les
  responsabilités ainsi que les biens et services
  livrables requis afin de développer, configurer,
  installer, tester et valider le système. Présente
  aussi les échéanciers de réalisation.

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SPÉCIFICATIONS

• SPÉCIFICATIONS DES BESOINS DE LUSAGER (URS)
• Un URS doit clairement définir les volumes, la
  qualité, les pressions, la température, etc.
  requis pour rencontrer les besoins des usagers et
  des équipements qui seront alimentés par le
  système deau.
• SPÉCIFICATIONS DES BESOINS FONCTIONNELS (FS)
• Le FS doit décrire la façon dont les équipements
  atteindront les exigences de lURS (contrôles).
• SPÉCIFICATIONS DU DESIGN (DS)
• Le DS doit décrire le détail des composantes du
  système (types, modèles, échelles, etc.).

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DOCUMENTS ET TESTS DINGÉNIERIE

• TEST DACCEPTATION EN LUSINE (FAT)
• Lessai de FAT est réalisé chez le fabricant. Les
  essais sont réalisés afin de sassurer que le
  système fonctionne bien et selon les
  spécifications avant dêtre livré. Dans le cas
  dun système deau, chaque composante devra être
  testée chez son propre fournisseur, selon le cas.
• TEST DACCEPTATION AU SITE (SAT)
• Réalisé chez le client afin de sassurer que le
  système livré fonctionne bien et selon les
  spécifications.
• MISE EN SERVICE (Commissioning)
• Le système sera mise en service selon les
  procédures des fournisseurs ou selon la pratique
  établie dans lindustrie. Le commissioning permet
  aussi de vérifier que les branchements sont
  adéquat et dajuster les paramètre dopération
  selon les besoins du système (URS).

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SECTION 2

• Commissioning et Validation

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MISE EN SERVICE

• Commissioning (ISPE)
• Une approche bien planifiée, gérée et documentée
  des activités de démarrage et de transfert à
  lusager dun système ou équipement, résultant en
  une opération sécuritaire et fonctionnelle,
  rencontrant les exigences établies de design et
  les attentes de lusager.
• En clair, la mise en service du système consiste
  à vérifier et documenter que linstallation et le
  fonctionnement du système rencontrent les
  spécifications établies et les besoins de
  lusager, dun point de vue de lingénierie.

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MISE EN SERVICE

• Ce qui est testé et documenté durant le
  commissioning
• Séquences de contrôle
• Alarmes et inter-verrouillages
• Fonctionnement adéquat des composantes du système
• Balancement des pressions, débits et températures
• Passivation et désinfection du réseau de
  distribution
• Tests de fuite (maintien de pression)
• Vérification des pentes (dessins isométriques)
• Tests de qualité physico-chimique

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MISE EN SERVICE

• Documentation qui est vérifiée et assemblée
  durant le commissioning
• Certificats détalonnage des instruments de
  contrôle
• Rapport de mise en marche
• Plans tels que construit (As-built)
• Rapports de soudage
• Certificat des matériaux

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PROTOCOLES DE VALIDATION

• QUALIFICATION DE LINSTALLATION (IQ)
• Le IQ définit la documentation critique et les
  vérifications dinstallation à réaliser.
• En clair, le IQ constitue une  photographie  du
  système tel quil a été validé.

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PROTOCOLE IQ SECTIONS PRINCIPALES

• DESCRIPTION DU SYSTÈME
• Emplacement, usage, configuration, séquences
  d'opération, niveaux d'automatisation, etc.
• VÉRIFICATION DE LA DOCUMENTATION
• Spécifications, plans, manuels, Procédures
  Opératoires Normalisées, etc.
• Documentation de commissioning (pentes,
  balancement, etc.)
• VÉRIFICATION DES COMPOSANTES MAJEURES
• Manufacturier, modèle, numéro de série,
  identification, fonction, capacité, etc.

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PROTOCOLE IQ SECTIONS PRINCIPALES (suite)

• VÉRIFICATION DE LINSTRUMENTATION
• Fonction, sensibilité, plage dopération, état de
  calibrage, etc.
• VÉRIFICATION DES ALIMENTATIONS
• Électricité, eau potable, air comprimé
  dinstrumentation et de contrôle, eau refroidie,
  etc.
• VÉRIFICATION DES DOCUMENTS SPÉCIFIQUES AU SYSTÈME
• Certificats danalyse des alliages ( Mill
  Tests ), vérification des pentes, rapport de
  balancement, rapports de passivation, rapports de
  soudage, rapports de nettoyage et désinfection,
  tests de pression, etc.
• LISTE DES MATÉRIAUX
• Surfaces de contacts, lubrifiants, scellants.

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PROCÉDURES OPÉRATOIRES NORMALISÉES (PON) RELIÉES
AU SYSTÈME DEAU

• PON dopération et dentretien du système deau
  purifiée et deau pour injection.
• PON de nettoyage et désinfection du réseau de
  distribution du système deau purifiée et/ou
  deau pour injection.
• PON de désinfection du filtre au charbon activé
  (et/ ou autres composantes du pré-traitement
  susceptibles de soutenir une prolifération
  microbienne).
• PON déchantillonnage.
• PON détalonnage des instruments (ou instruction
  de travail).

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REVUE DE LA DOCUMENTATION CRITIQUE

• Toute la documentation critique est insérée dans
  le dossier de léquipement, incluant
• Document de conception de lingénierie des
  fournisseurs (shop drawings, specs, etc.)
• Manuels dopération et dentretien
• Documents de mise en service (commissioning)
• FAT (test dacceptation en usine)
• SAT (test dacceptation au site)

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PLANS Tels que Construit (As-built)

• Schémas du système de génération EP/EPI
  pré-traitement, unité dosmose inverse,
  adoucisseurs à lits mélangés, distillateur,
  filtres, etc.
• Dessins des réseaux hydriques boucles de
  distribution de leau purifiée ou de leau pour
  injection.
• Dessins dinstrumentation et de tuyauterie
  (Piping Instrumentation Diagram, PID).

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COMPOSANTES CRITIQUES

• Pré-traitement adoucisseur, charbon activé, etc.
• Système de génération Unité  RO ,
  distillateur, EDI, etc.
• Filtres deau (hydrophiles)
• Pompe sanitaire
• Échangeurs de chaleur
• Réservoir deau
• Filtre évent (hydrophobes)
• Réseau de distribution

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INSTRUMENTS CRITIQUES

• Contrôleurs
• Enregistreurs
• Indicateur de pression
• Indicateur de température
• Indicateur de niveau
• Indicateur de débit
• Indicateur de conductivité (ou résistivité)
• Analyseur de carbone organique total (COT)
• Autres analyseurs (dureté, chlore, pH, etc.)

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MATÉRIAUX DE CONSTRUCTION

• Matériaux acceptables pour les systèmes deau
  purifiée et deau pour injection
• Acier inoxydable (316L SS)
• Polyvinylidene fluoride (PVDF)
• Polypropylène
• Notes Le matériel recommandé et préféré selon
  les autorités réglementaires (USP, FDA, etc.)
  demeure lacier inoxydable. Les tolérances de
  température et de pression pour les plastiques
  amènent des contraintes de sélection.

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PROTOCOLES DE VALIDATION

• QUALIFICATION OPÉRATIONNELLE (OQ)
• Le OQ définit les essais de fonctionnement à
  réaliser. Ces essais comprennent une liste des
  contrôles ainsi que les méthodes conçues pour
  vérifier que le système fonctionne correctement
  selon les spécifications du fournisseur.

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PROTOCOLE OQ SECTIONS PRINCIPALES

• LISTE DES PROCÉDURES OPÉRATOIRES NORMALISÉES
  (PON)
• Vérifier les PON dopération, d'entretien, de
  nettoyage et de désinfection, etc.
• FORMATION
• Vérifier les rapports de formation des employés
  (entretien et opération du système)
• VÉRIFICATION DE LÉTALONNAGE DES INSTRUMENTS
• Instrumentation de contrôle et de surveillance
• LISTE DES COMPOSANTES MAJEURES DU SYSTÈME
• Fonctions, liste des services requis.

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TESTS OPÉRATIONNELS

• VÉRIFICATION DE LOPÉRATION ADÉQUATE DES
  COMPOSANTES MAJEURES DU SYSTÈME
• La plupart des tests opérationnels sont
  normalement exécutés au commissioning.
• Les plus critiques peuvent ou non être
  entièrement ou partiellement, refait durant le OQ.

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TESTS OPÉRATIONNELS

• Tests de qualité physico-chimique effectués à
  différents emplacements stratégiques du système
• Cl2, CaCO3, ?S/cm, etc.
• Conformité de leau domestique (analyse de la
  municipalité)
• Boucle de distribution de leau purifiée ou de
  leau pour injection

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TESTS OPÉRATIONNELS

• Vérification de lopération adéquate du système
  de contrôle (PLC / HMI)
• Séquences dopération
• Inter-verrouillages (interlocks)
• Vérification des entrées / sorties de lautomate
  programmable (digitales et analogiques)
• Vérifier que chacune des composantes majeures
  fonctionne en conformité avec les spécifications
• Test dinterruption de courant

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TESTS OPÉRATIONNELS

• Vérification du contrôle de la température
• Température au système de génération (selon les
  besoins de lunité  RO )
• Température du réseau dEPI 80 C
• Température maximale du réseau dEP (env. 25 C)

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TESTS OPÉRATIONNELS

• Vérification du contrôle de la pression
• La pression doit répondre aux besoins des
  équipements (génération) et des usagers
  (distribution)
• Tests de capacité (consommation maximale)

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TESTS OPÉRATIONNELS

• Vérification du contrôle de vélocité
• sans consommation e.g. 5 pi/sec
• avec consommation e.g. 3 pi/sec
• Test de turbulence (nombre de Reynolds)

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TESTS OPÉRATIONNELS

• Vérification du fonctionnement des alarmes
• Niveau bas dans le réservoir
• Résistivité basse (haute conductivité)
• Haut COT
• Haute / basse température
• Basse pression
• Disque de rupture du réservoir
• Inter-verrouillage avec autres composantes
• Activations consécutives aux alarmes (e.g.
  valves de dérivation)

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PROTOCOLES DE VALIDATION

• QUALIFICATION DE LA PERFORMANCE (PQ)
• Le PQ définit les critères de performance à
  tester (analyses) et les critères d'acceptation.
• Le PQ constitue en fait un suivi de la pureté de
  leau, effectué sur une longue période.
• Le PQ permet de démontrer et documenter que le
  système deau produit de leau selon les normes
  applicables.

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QUALIFICATION DE LA PERFORMANCE

• Lobjet des études de PQ est
• Dassurer que leau répond aux exigences
  qualitatives et quantitatives à chaque point
  dutilisation et pour toute la durée de la phase
  dexécution du PQ.
• Définir les niveaux dalertes et dactions pour
  les paramètres de qualité (microorganismes, COT,
  conductivité, etc.).
• La qualification de la performance est effectuée
  en 3 phases déchantillonnages étalées sur une
  période dun an.

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QUALIFICATION DE LA PERFORMANCE

• Le PQ comprend 3 phases (selon FDA et USP)
• Phase 1 après la fin du OQ, le système deau est
  suivi pendant 14 28 jours consécutifs, à chaque
  point dutilisation. Échantillonnage à tous les
  points dusage.
• Phase 2 le système deau est suivi pendant 14 -
  28 jours (rotation de point dusage). Si la phase
  1 démontre la conformité aux critères
  dacceptation, certaines activités de production
  peuvent être permises durant cette phase.
• Phase 3 le système deau est suivi en routine
  pendant 6 à 9 mois (de façon moins intensive)
  pour sassurer du maintient de la conformité aux
  spécifications. La production est permise durant
  cette phase.

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QUALIFICATION DE LA PERFORMANCE

• EMPLACEMENTS DÉCHANTILLONNAGE
• Aux emplacements stratégiques du pré-traitement
  et du système de génération
• À tous les points dutilisation de la boucle de
  distribution
• MÉTHODES DE TESTS
• Les méthodes déchantillonnage et danalyse sont
  décrites dans les PON appropriées.

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QUALIFICATION DE LA PERFORMANCE

• PARAMÈTRES À TESTER ET À SUIVRE
• Microorganismes (eau purifiée, eau pour
  injection)
• Conductivité (eau purifiée, eau pour injection)
• Endotoxines (eau pour injection)
• COT (eau purifiée, eau pour injection)
• Anciennes normes(obsolètes, sauf pour la
  pharmacopée européenne - EP)
• Chlorures, nitrates, sulfates, ammoniaque, métaux
  lourds, calcium et magnésium (eau purifiée et eau
  pour injection)

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QUALIFICATION DE LA PERFORMANCE

• CRITÈRES DACCEPTATION
• Micro lt100 CFU/mL (eau purifiée), lt10 CFU/100 mL
  (eau pour injection)
• Conductivité lt1,3 µS/cm à 25C (eau purifiée et
  eau pour injection)
• COT 500 ppb (eau purifiée et eau pour
  injection)
• Endotoxines non spécifié (eau purifiée), lt0,25
  EU/mL (eau pour injection)
• Absence de certaines espèces microbiennes selon
  plusieurs produits finaux (ex. applications de
  dosage solide oral).

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SECTION 3

• Types d'eau et critères dacceptation

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LES TYPES DEAU

• Trois principaux types deau utilisés dans
  lindustrie biopharmaceutique
• Leau de ville (domestique/potable)
• Leau purifiée (EP)
• Leau pour injection (EPI)

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EAU DE VILLE

• UTILISATIONS
• Eau dalimentation pour la production dEP
• Pré-lavage des pièces et équipement de
  fabrication de produits non-stériles
• Autres usages non-BPF (non-validé)
• PARAMÈTRES QUALITATIFS
• Répond aux spécifications de léquipement
  alimenté en eau potable
• Normes bactériologiques et physico-chimiques
  telles quétablies par le Règlement sur la
  qualité de leau potable du gouvernement du
  Québec

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EAU PURIFIÉE (USP)

• UTILISATIONS    
• Fabrication de produits non-stériles (médicaments
  à dosage oral, lotions et crèmes topiques, etc.)
• Lavage des pièces et équipements de fabrication
  de produits non-stériles
• Système de lavage en place (CIP)
• PARAMÈTRES QUALITATIFS
• Conductivité lt1,3 ?S/cm _at_ 25?C
• Résistivité 0,77 Mohms cm
• COT  lt500 ppb
• Endotoxines Sans objet
• Comptes microbiens lt100 cfu/mL

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EAU POUR INJECTION (USP)

• UTILISATIONS    
• Fabrication de produits stériles (solutions
  injectables, solutions oto-ophtalmiques, produits
  stériles pour inhalation, etc.)
• Rinçage final des pièces et équipements de
  fabrication de produits stériles (avant
  stérilisation)
• Système de lavage en place (CIP)
• PARAMÈTRES QUALITATIFS
• Rencontre tous les critères de leau purifiée
• Endotoxines lt0,25 EU/mL
• Comptes microbiens lt10 cfu/100 mL

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COMPARAISON DES EXIGENCES DEAU PURIFIÉE (EP)
?  _at_ 20 ?C ?  Comme alternative au test COT
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EAU POUR INJECTION USP

• UTILISATIONS    
• Fabrication de produits non-stériles (médicaments
  à dosage oral, lotions et crèmes topiques, etc.)
• Fabrication de produits stériles (injectables,
  otto-ophtalmiques, produits dinhalation, etc.)
• Rinçage finale des pièces à stériliser
• Traitement des API pour fabrication des produits
  stériles
• PARAMÈTRES QUALITATIFS
• Conductivité lt1,3 ?S/cm _at_ 25?C
• Résistivité 0,77 MOhms cm
• COT  lt500 ppb
• Endotoxines lt0,25 EU/mL
• Comptes microbiens lt10 cfu/100 mL

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COMPARAISON DES EXIGENCES DEAU POUR INJECTION
(EPI)
?  _at_ 20 ?C
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SECTION 4

• Validation des méthodes de purification.

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PRÉ-TRAITEMENT

• Le pré-traitement vise à ajuster les paramètres
  physico-chimiques de leau afin den faciliter la
  purification.
• Par exemple
• Température
• Dureté
• réduction des matières en suspension
• Enlèvement du chlore
• Etc.

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PRÉ-TRAITEMENT (suite)

• Filtres au sable Validé par comparaison de la
  concentration de solides en suspension avant et
  après le filtre (SDI, turbidité, compte de
  particules)
• Adoucissement La validation confirme labsence
  dions de dureté (Ca Mg)
• Déchloration Mesure du taux de chlore libre
  (Cl2) entre lamont et laval
• Réduction de COT Mesure du taux de COT entre
  lamont et laval
• Ozonation Mesures de la concentration dozone et
  mesures defficacité par essais microbiologiques

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PRÉ-TRAITEMENT (suite)

• Stérilisateur UV Validé par comparaison des taux
  de micro-organismes entre lamont et laval, et
  mesure de lintensité de lémission à 254 nm.
• Filtres à cartouches Mesures des taux de
  micro-organismes et des solides totaux entre
  lamont et laval.

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PURIFICATION

• Osmose inversée
• Mesure des particules en suspension
• Mesure des organiques dissous (TOC)
• Mesure des inorganiques dissous (conductivité)
• Micro-organismes totaux
• Analyse dendotoxines (LAL)

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PURIFICATION (suite)

• Validation de la déionisation finale (polissage)
• Mesures de la conductivité entre lamont et
  laval
• Validation de la filtration finale (0,22 µm)
• Mesures des microorganismes viables après la
  filtration

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PURIFICATION (suite)

• Validation de la distillation
• Mesures de la conductivité du distillat
• Mesure des taux de COT
• Essais microbiologiques
• Analyse dendotoxines du distillat (LAL)

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DISTRIBUTION ET ENTREPOSAGE

• Échantillonnage et analyse sur une longue
  période des critères dacceptation établis par
  les agences réglementaires applicables
• Micro-organismes totaux
• Endotoxines
• Conductivité
• COT
• Autres, si applicables (e.g. EP)

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MÉTHODES DANALYSE

• Conductivité et résistivité
• La conductivité est une mesure de la capacité de
  leau de laisser passer un courant électrique
• Unité ?S/cm (microSiemens/cm)
• Varie avec la température
• Varie selon la source (eau de surface, puits,
  océans)
• La résistivité est linverse de la conductivité
• Résistivité 1 / Conductivité
• 18,2 mégohms/cm 0,055 ? S/cm
• Pour les applications de haute pureté, la
  résistivité est la mesure la plus souvent
  utilisée, parce que la plus sensible.

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MÉTHODES DANALYSE (suite)

• Carbone Organique Total (COT)
• Le COT est la quantité de carbone dorigine
  organique présente dans leau.
• Une façon de normaliser la quantité de matières
  contenant du carbone.

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MÉTHODES DANALYSE (suite)

• Micro-organismes totaux
• Mesuré par échantillonnage, filtration,
  incubation et énumération (méthode USP)
• Biofilm Un des problèmes majeurs de
  contamination microbienne est la formation dun
  biofilm sur les surfaces solides ou les membranes
  filtrantes. Un biofilm est un agrégat de
  microorganismes qui adhèrent fortement aux
  surfaces, et sont protégés par une matrice de
  composés organiques (polymères) résultants de la
  croissance et de la mort des bactéries.

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MÉTHODES DANALYSE (suite)

• Mesure du taux dendotoxines
• Mesuré par échantillonnage et analyse en
  laboratoire de microbiologie par essai LAL
  (Limulus Amebocyte Lysate Test)

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CONCLUSION

• Un design adéquat de même que lutilisation
  appropriées de composantes soigneusement
  sélectionnées et agencées permettra la conception
  et linstallation dun système de purification
  deau pouvant produire une eau de haute pureté
  rencontrant les normes rigoureuse de lindustrie
  biopharmaceutique.
• La validation permettra ensuite de démontrer,
  avec documentation à lappui que le système
  installé fonctionne tel que spécifié, et produit
  avec reproductibilité une eau rencontrant les
  critères dacceptation spécifiés.

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RÉFÉRENCES

• Pharmacopées USP, EP, JP
• FDA 21CFR, guidelines, etc.
• HPFBI BPF, guidelines, etc.
• PDA articles, Technical Reports, cours de
  formation, etc.
• ISPE articles, guides de conception,
  présentations, etc.
• OMS (WHO) normes et lignes directrices
• Autres présentations par les fournisseurs, par
  les associations pharmaceutiques locales, etc.